Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 2/2006 НЕВРОЛОГИЯ / КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

Влияния мемантина на когнитивные функции у больных деменцией различной этиологии


И.С.Преображенская, Э.А.Мхитарян, И.В.Дамулин

Кафедра нервных болезней Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Глутамат является одним из ключевых возбуждающих нейротрансмиттеров в центральной нервной системе (ЦНС). Активация глутаматергических рецепторов происходит при многих процессах в головном мозге, включая двигательные, перцептивные и когнитивные функции [1-4]. Взаимодействие глутамата со специфическими постсинаптическими рецепторами открывает расположенные на постсинаптической мембране кальциевые каналы, что сопровождается поступлением ионов кальция и натрия в клетки, запуская целый каскад внутриклеточных процессов [2, 3]. Выделяют два основных типа глутаматных рецепторов - ионотропные и метаботропные. В свою очередь ионотропные рецепторы подразделяются на 3 подтипа: AMPA (a-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионат), каинатные и NMDA (N-метил-D-аспартат). Название подтипов ионотропных рецепторов соответствуют тем селективным агонистам, которые, подобно глутамату, возбуждают те или иные подтипы рецепторов [3, 5]. AMPA и каинатные глутаматергические рецепторы характеризуются быстрым ответом на стимуляцию, в то время как NMDA-рецепторы активируются и деактивируются относительно медленно.
   В нормальных условиях активация NMDA-рецепторов связана с пластичностью структур ЦНС и играет определенную роль в таких процессах, как обучение и память [2]. Однако при патологических состояниях избыточная длительная активация этих рецепторов может приводить к гибели нейронов.
   Изменения со стороны глутаматергической системы отмечаются как при нормальном старении, так и при целом ряде этиологически различных неврологических заболеваний, включая деменции первично-дегенеративного и сосудистого генеза [2, 4, 6-12]. При деменциях избыточная активация глутаматных рецепторов приводит к активации кальциевых каналов, массивному поступлению в нейроны ионов кальция и натрия и деполяризации мембраны, что в свою очередь сопровождается еще большим увеличением поступления ионов кальция в клетки. Конечным результатом этих процессов является гибель клеток.
   За последние 30 лет был показан характерный для болезни Альцгеймера (БА) нейротрансмиттерный дефект [13, 14]. Среди наиболее подверженных изменениям систем особо подчеркивается значимость поражения ацетилхолинергической системы. Однако современные данные свидетельствуют о том, что помимо ацетилхолинергической системы определенные изменения имеются и со стороны глутаматергической системы [2, 4, 7, 11]. При БА вследствие избирательной чувствительности даже при физиологически обычном уровне глутамата могут возникать патологические изменения парагиппокампальной области и энторинальной коры - структур, критически важных в патогенезе этого заболевания. b-Амилоид, которому придается особое значение в патогенезе БА, способен активировать глутаматергические NMDA-рецепторы или увеличивать их чувствительность. В свою очередь активация NMDA-рецепторов может увеличивать образование b-амилоида и тау-протеина [2]. Нейродегенеративный процесс при болезни Альцгеймера сопровождается развитием коркового ацетилхолинергического дефицита на фоне изменения состояния глутаматергической системы. Следует подчеркнуть, что ацетилхолинергическая и глутаматергическая концепции патогенеза БА никоим образом не противоречат, а дополняют друг друга.
   К препаратам, действующим на глутаматергическую систему, относится антагонист NMDA-рецепторов мемантин (1-амино-3,5-диметил-адамантан). В ряде работ была показана эффективность данного лекарственного вещества при БА, деменции с тельцами Леви, а также при деменции сосудистого генеза. Улучшение у пациентов с сосудистой деменцией отмечается уже через 2 нед после начала терапии мемантином [15]. Проведенные исследования свидетельствуют, что мемантин может быть эффективен даже у пациентов с тяжелой деменцией. На фоне приема препарата уменьшается выраженность как когнитивных, так и поведенческих нарушений [16-20].   

Цель исследования
   
Целью настоящего исследования явилась сравнительная оценка влияния препарата "Акатинол мемантин" (мемантин) на когнитивные функции при БА, смешанной деменции (сочетание первично-дегенеративных и сосудистых изменений) и деменции с тельцами Леви.   

Материал и методы
   
Обследованы 20 больных БА (7 мужчин и 13 женщин), 10 - со смешанной деменцией (4 мужчин и 6 женщин) и 15 пациентов с деменцией с тельцами Леви (6 мужчин и 9 женщин). Средний возраст больных составлял 71,8±7,2 года для пациентов с БА, 73,3±3,4 года для пациентов со смешанной деменцией, 73,5±3,8 года для пациентов с деменцией с тельцами Леви. Средняя длительность заболевания составила 3,4±1,8 года в группе больных БА, 3,1±1,4 года - смешанной деменции, 3,6±1,4 года - деменции с тельцами Леви.
   Диагностику деменции проводили в соответствии с критериями деменции МКБ-10 [21] и DSM-IV [22]. Диагноз БА устанавливали в соответствии с критериями NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association) [23], смешанной деменции - в соответствии с критериями NINCDS-ADRDA [23] и NINDS-AIREN [24], деменции с тельцами Леви - в соответствии с критериями I.McKeith и соавт. [25]. Тяжесть деменции оценивали по клинической шкале оценки тяжести деменции (Clinical Dementia Rating Scale - CDR) [26], она составила 1,35±0,52 в группе больных БА, 1,29±0,45 - смешанной деменции, 1,49±0,56 - деменции с тельцами Леви. По тяжести деменции пациенты исследуемых групп достоверно не различались.
   Пациентам проводили комплексное неврологическое исследование, а также детальное нейропсихологическое обследование с использованием краткой шкалы оценки психического статуса - КШОПС (Mini-Mental State Examination) [27], батареи тестов на лобную дисфункцию - БТЛД (Frontal Assessment Battery) [28], теста на зрительную и слухоречевую память шкалы деменции Маттиса - ШДМ (Mattis Dementia Rating Scale) [29], теста рисования часов - ТРЧ (Clock Drawing Test) [30], а также теста на внимание - проба Шульте. Нейропсихологическое тестирование выполняли всем пациентам при включении в исследование и далее через каждые 1,5 мес в течение 6 мес.
   Мемантин назначали по схеме с постепенным повышением дозы до 20 мг в сутки (в первую неделю приема - 5 мг утром с едой, во вторую неделю - 10 мг утром, в третью неделю - 10 мг утром и 5 мг в обед, а с четвертой недели - по 10 мг утром и в обед). Во время проведения данного исследования пациенты не принимали других лекарственных препаратов, которые потенциально могли влиять на когнитивные функции.
   Обработку полученных результатов проводили с использованием пакета статистических программ SPSS, версия 10,0.   

Результаты нейропсихологического тестирования на фоне приема мемантина в исследуемых подгруппах (M±m)

Тест

БА

Деменция с тельцами Леви

Смешанная деменция

до лечения

через 6 мес после лечения

до лечения

через 6 мес после лечения

до лечения

Через 6 мес после лечения

КШОПС, общий балл

22,3±3,8

23,7±6,7*

19,9+5,9

22,3+4,9*

20,1±5,2

22,4±4,5*

КШОПС, ориентация, балл

6,7±2,3

7,6±3,6*

6,6+2,4

6,9+2,2

6,7±1,4

7,8±1,3*

КШОПС, память, балл

0,3±0,6

0,7±0,6*

1,2±1,2

1,5±1,1*

0,5±0,7

1,3±1,3*

КШОПС, счет, балл

3,2±1,0

3,3±2,1

2,6±1,7

3,2±1,8*

3,1±1,0

3,5±1,2*

БТЛД, общий балл

14,7±1,5

15,7±2,1*

9,6±2,7

11,7±2,7*

9,2±1,7

14,1±2,1*

БТЛД, праксис, балл

2,0±1,0

2,3±1,2*

1,0±0,9

1,2±0,9

1,0±0,7

1,2±0,7

БТЛД, реакция выбора, балл

2,3±0,6

3,0±0,0*

2,4±1,9

3,6±1,3*

1,4±0,5

1,7±0,6*

ШДМ, зрительная память, балл

1,5±1,0

1,7±1,5

1,3±0,9

2,1±0,7*

1,8±1,3

2,3±1,2*

Тест рисования часов, балл

8,7±0,6

8,8±1,2

7,5±1,7

8,1±2,1

7,2±0,6

8,7±0,6*

Проба Шульте, с

116,0±38,3

89,0±36,3*

136,6±45,4

111,2±53,9*

99,3±13,5

69,0±36,7*

* - p<0,05 при сравнении до лечения и после лечения в соответствующих группах.

Рис. 1. Динамика данных шкалы БТЛД у пациентов исследуемых групп на фоне лечения мемантином (p<0,05).

Рис. 2. Динамика нарушений памяти у пациентов исследуемых групп на фоне лечения мемантином (p<0,05).

Рис. 3. Динамика нарушений беглости речи у пациентов исследуемых групп на фоне лечения мемантином (p<0,05).

 

Результаты
   
Когнитивные нарушения в исследуемых группах были представлены модально-неспецифическими нарушениями памяти, речи (преимущественно амнестическая и сенсорная афазия), нейродинамическими и интеллектуальными расстройствами.
   Средние показатели данных нейропсихологического тестирования в подгруппах приведены в таблице.
   Через 1,5 мес после начала приема препарата у пациентов с БА было отмечено достоверное уменьшение выраженности когнитивных нарушений (рис. 1). На фоне терапии мемантином достоверно улучшилась память (рис. 2). При анализе отдельных составляющих шкалы БТЛД было выявлено, что на фоне лечения улучшилось выполнение реакции выбора, проб на динамический праксис (p<0,05).
   У пациентов со смешанной деменцией через 1,5 мес лечения мемантином отмечено достоверное уменьшение выраженности когнитивных нарушений (см. рис. 1, 2). При анализе отдельных составляющих шкалы КШОПС выявлено, что у пациентов этой группы достоверно улучшились такие показатели, как ориентация, способность к счету, запоминание слов и выполнение команд. Анализ показателей БТЛД у пациентов со смешанной деменцией показал, что положительный эффект при приеме мемантина был достигнут в отношении выполнения простой и сложной реакции выбора, а также беглости речи, p<0,05 (рис. 3). Анализ данных ШДМ у пациентов со смешанной деменцией показал, что на фоне лечения мемантином достоверно улучшилась зрительная и слухоречевая память (p<0,05). У пациентов этой группы также отмечено достоверное нарастание скорости нейродинамических процессов (уменьшение времени выполнения пробы Шульте, p<0,05).
   Через 1,5 мес лечения мемантином у пациентов с деменцией с тельцами Леви выявлено достоверное уменьшение выраженности когнитивных нарушений (см. рис. 1). При анализе отдельных составляющих шкалы КШОПС у пациентов этой группы определено достоверное улучшение способности к устному счету, запоминанию слов, а также уменьшение выраженности зрительно-пространственных нарушений (p<0,05). Ориентация в месте и времени, называние предметов, выполнение команд, а также выполнение графических проб достоверно не изменялись. Анализ данных шкалы БТЛД у пациентов с деменцией с тельцами Леви показал, что на фоне лечения улучшились способность к обобщению, беглость речи, а также выполнение простой и сложной реакции выбора (p<0,05). По результатам ШДМ у пациентов этой группы достоверно улучшились внимание, инициация, способность к обобщению (p<0,05). В меньшей степени улучшалась память, при этом зрительная память нарастала в большей степени, чем слухоречевая. На фоне лечения мемантином у пациентов с деменцией с тельцами Леви отмечено достоверное нарастание темпа нейродинамических процессов (скорость выполнения пробы Шульте, p<0,05).
   Через 6 мес приема мемантина у пациентов с БА показатели стабилизировались и достоверных отличий в зависимости от дальнейшей длительности приема не отмечено. У пациентов со смешанной деменцией и деменцией с тельцами Леви наблюдали дальнейшее уменьшение выраженности когнитивных нарушений. В большей степени это касалось снижения выраженности лобной дисфункции (см. рис. 2) и нарушений динамического праксиса, нарастания беглости речи (см. рис. 3) и скорости нейродинамических процессов.
   Положительный эффект терапии был отмечен у 6 (30%) пациентов с БА, 9 (90%) пациентов со смешанной деменцией, 13 (86%) пациентов с деменцией с тельцами Леви. У всех оставшихся пациентов наблюдали стабилизацию процесса. Ухудшения состояния и нарастания выраженности когнитивных нарушений на фоне приема мемантина не отмечено.
   Побочные явления в виде головокружения, пошатывания при ходьбе в первую неделю приема наблюдали у 3 пациентов с БА и 2 пациентов с деменцией с тельцами Леви. Указанные побочные эффекты не требовали уменьшения дозы препарата или назначения других лекарственных средств, прошли самостоятельно через 10 дней после начала приема и не повторялись с увеличением дозы препарата. Эти данные согласуются с данными литературы. Возникновение побочных реакций обычно обусловлено слишком быстрым увеличением суточной дозы препарата. В связи с этим и рекомендуется постепенно, в течение 3-4 нед, увеличивать дозу мемантина.   

Обсуждение
   
Результаты проведенного исследования показали, что на фоне приема мемантина в течение 1,5 мес у пациентов с БА, смешанной деменцией и деменцией с тельцами Леви достоверно уменьшается выраженность когнитивных нарушений. Положительный эффект становился клинически явным через 1,5 мес от начала приема препарата. У пациентов с БА при более длительном приеме отмечена стабилизация когнитивного дефекта, в то время как у пациентов со смешанной деменцией и деменцией с тельцами Леви - дальнейшая положительная динамика, проявляющаяся в основном уменьшением выраженности нарушений исполнительных функций. Таким образом, мемантин оказывает положительный эффект на нарушения когнитивных функций при БА, смешанной деменции и деменции с тельцами Леви с некоторыми особенностями при каждой из них. В то время как улучшение при БА проявлялось в таких сферах, как ориентация, и модально-неспецифические нарушения памяти, при смешанной деменции и деменции с тельцами Леви отмечена положительная динамика в основном в способности к обобщению полученного материала, выстраиванию программы действия и контролю за выполняемыми операциями.
   Полученные нами данные позволяют предположить, что мемантин влияет на разные медиаторные системы. Так, положительная динамика в отношении функции памяти и способности к ориентации наиболее вероятно связана с опосредованным действием на ацетилхолинергические системы головного мозга, которые в первую очередь поражаются при БА. В связи с этим представляется интересным тот факт, что при длительном приеме мемантин в большей степени оказывает действие на регуляторные функции, связанные с функционированием передних отделов головного мозга, а также на связи передних отделов головного мозга с нижележащими структурами. На основании полученных данных можно предположить, что применение мемантина будет оправданным как на ранних стадиях БА, так и на выраженных стадиях заболевания, когда снижение функции передних отделов мозга становится клинически очевидным.
   Интересным представляется тот факт, что при деменции с тельцами Леви мемантин в большей степени влиял на функции обобщения, внимания, программирования и контроля. У пациентов этой группы также отмечено увеличение темпа психических процессов. В связи с этим можно выдвинуть предположение, что при деменции с тельцами Леви имеется более грубое страдание блока организации психической деятельности, следствием чего является более выраженный эффект в отношении указанных функций при приеме данного лекарственного препарата.
   Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют об эффективности мемантина при БА, смешанной деменции и деменции с тельцами Леви. Учитывая терапевтический эффект и предположительные нейропротективные свойства мемантина, использование этого препарата в клинической нейрогериатрической практике представляется весьма перспективным.   

Литература
1. Медведев И.О. Исследование эффектов антагонистов NMDA-рецепторов на экспериментальных моделях хронической боли и опиатной зависимости. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2001.
2. Danysz W, Parsons CG, Mobius H-J et al. Neuroprotective and synptomatological action of memantine relevant for Alzheimer's disease - A unified glutamatergic hypothesis on the mechanism of action. Neurotox Res 2000; 2: 85-97.
3. Mark LP, Prost RW, Ulmer JL et al. Pictorial review of glutamate excitotoxicity: Fundamental concepts for neuroimaging. Amer J Neuroradiol 2001; 22: 1813-24.
4. Parsons CG, Danysz W, Quack G. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist - a review of preclinical data. Neuropharmacol 1999; 38: 735-67.
5. Mao J. NMDA and opioid receptors: their interactions in antinociception, tolerance and neuroplasticity. Brain Res Rev 1999; 30: 289-304.
6. Андросова Л.В., Селезнева Н.Д. Акатинол мемантин при болезни Альцгеймера: клинико-иммунологические корреляции. Журн. неврол. и психиатр. 2000; 100 (9): 36-8.
7. Дамулин И.В. Новая нейропротективная и терапевтическая стратегия при деменциях: антагонист NMDA-рецепторов Акатинол Мемантин. Рус. мед. журн. 2001; 9 (25): 1178-82.
8. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. Под ред. Н.Н.Яхно. М., 2002.
9. Erkinjuntti T, Hachinski VC. Rethinking vascular dementia. Cerebrovasc Dis 1993; 3: 3-23.
10. Gibson GE, Haroutunian V, Zhang H et al. The importance of mitochondrial damage in Alzheimer's disease varies according to ApoE genotype. Neurobiol Aging 2000; 21 (1S): S90.
11. Kornhuber J, Wiltfang J. The role glutamate in dementia. J Neural Transm 1998; 53 (suppl.): 277-87.
12. Law A, Gauthier S, Quirion R. Say NO to Alzheimer's disease: the putative links between nitric oxide and dementia of the Alzheimer's type. Brain Res Rev 2001; 35: 73-96.
13. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии. В сб.: Достижения в нейрогериатрии. Под ред. Н.Н.Яхно, И.В.Дамулина. М.: ММА, 1995; ч. 1: с. 9-29.
14. Francis PT, Palmer AM, Snape M, Wilcock GK. The cholinergic hypothesis of Alzheimer's disease: a review of progress. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 137-47.
15. Ditzler K. Efficacy and tolerability of memantine in patients with dementia syndrome. A double-blind, placebo controlled trial. Arzneimittel-Forschung. 1991; 41: 773-80.
16. Pantev M, Ritter R, Gortelmeyer R. Clinical and behavioral evaluation in long-term care patients with mild to moderate dementia under Memantine treatment. Zeitsch Gerontopsychol Psychiatr 1993; 6: 103-17.
17. Sahin K, Stoeffler A, Furtuna P et al. Dementia severity and the magnitude of cognitive benefit by memantine treatment. A subgroup analysis of two placebo-controlled clinical trials in vascular dementia. Neurobiol Aging 2000; 21: S27.
18. Reisberg B, Windscheif U, Ferris S et al. Memantine in moderately severe to severe Alzheimer's disease: Results of placebo-controlled 6-month trial. Neurobiol Aging 2000; 21: S275.
19. Wilcock G, Stoeffler A, Sahin K, Moebius H-J. Neuroradiological findings and the magnitude of cognitive benefit by memantine treatment. A subgroup analysis of two placebo-controlled clinical trials in vascular dementia. Eur Neuropsychopharm 2000; 10 (Suppl. 3): S360.
20. Winblad B, Wimo A, Mobius H-J et al. Severe dementia: a common condition entailing high costs at individual and societal levels. Int J Geriatr Psychiatr 1999; 14: 911-4.
21. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр (МКБ-10). Т. 1 (часть 1). Женева: ВОЗ, 1995; с. 315, 510-1.
22. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV). Washington, American Psychiatric Association. 1994; p. 143-7.
23. McKhann G, Drachman D, Folstein M et al. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. Neurology 1984; 34: 939-44.
24. Roman GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies: report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology 1993; 43: 250-60.
25. McKeith IG, Galasko D, Kosaka K et al. Consensus guidelines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB): report of the consortium on DLB international workshop. Neurology 1996; 47: 1113-24.
26. Hughes CP, Berg L, Danziger WL et al. A new clinical scale for the staging of dementia. Brit J Psychiatry 1982; 140: 566-72.
27. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini-Mental State. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975; 12: 189-98.
28. Dubois B, Slachevsky A, Litvan I, Pillon B. A frontal assessment battery at bedside. Neurology - 2000; 55: 1621-6.
29. Mattis S. Dementia Rating Scale. Odessa, Psychological Assessment Resources, Inc., 1988.
30. Wolf-Klein GR, Silverstone FA, Levy AP et al. Screening for Alzheimer's disease by clock drawing. J Amer Geriatr Soc 1989; 37: 730-4.



В начало
/media/consilium/06_02/113.shtml :: Monday, 26-Jun-2006 23:20:01 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster