Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 2/2006 РЕВМАТОЛОГИЯ / ОСТЕОАРТРОЗ

Нестероидные противовоспалительные препараты в лечении остеоартроза


Н.В.Чичасова

Кафедра ревматологии (зав. - член-корр. РАМН, проф. Е.Л.Насонов) ММА им. И.М.Сеченова

Остеоартроз (ОА) является самой частой причиной суставной боли, так как его распространенность очень высока. До 70% населения США в возрасте старше 65 лет имеют определенные рентгенологические признаки заболевания [1]. У мужчин старше 50 лет эта болезнь, по частоте обусловленной ею потери работоспособности, уступает лишь ишемической болезни сердца. Каждый год в Соединенных Штатах ОА становится поводом для большего числа госпитализаций, чем ревматоидный артрит (РА). Частота развития ОА повышается по мере старения населения, что создает дополнительные трудности в лечении.
   Лечение ОА до сих пор остается трудной задачей. Патогенез ОА многофакторен, что определяет разнообразный генез основных клинических проявлений заболевания. Наиболее важные с патогенетической точки зрения процессы происходят в суставном хряще (рис.1). Но развитие дегенерации хряща не является единственным патологическим проявлением ОА. В синовиальной оболочке развивается воспаление - синовит. И хотя развитие синовита при ОА вторично по отношению к процессам в хряще, выраженность его при ОА может достигать высокой степени активности, сопоставимой с таковой при РА. Важное место в развитии патологических и клинических проявлений ОА играют и изменения в субхондральной кости. Поэтому лечение ОА всегда является комплексным. Все лекарственные средства, применяемы при ОА, разделяются на 2 большие группы: симптоммодифицирующие препараты быстрого и медленного действия. Быстродействующие препараты применяются для купирования боли и синовита (анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты - НПВП). Действие медленнодействующих препаратов направлено на замедление процессов дегенерации хряща, их нередко во врачебной практике называют хондропротекторы. В последние годы в клиническую практику внедрены хондропротективные препараты, для которых в многолетних (2-3 года) контролируемых исследованиях доказана возможность модифицировать структурные изменения в хряще [2, 3] при ОА. Однако роль быстродействующих противовоспалительных препаратов (НПВП) в терапии ОА не снижается. Во-первых, все хондропротекторы являются медленнодействующими препаратами, их эффект в большинстве случаев начинает проявляться через 2-4 мес от начала терапии. Во-вторых, хондропротективные средства обладают анаболическими свойствами и, соответственно, имеют ограничения в применении: в первую очередь у лиц, имеющих предраковые заболевания. В-третьих, улучшение состояния хряща и замедление рентгенологического прогрессирования на фоне хондропротекторов не коррелирует с клиническим улучшением [4]. Болевой синдром при ОА не зависит от рентгенологической стадии [5], т.е. при лечении ОА медленно действующими препаратами мы можем добиться отсутствия рентгенологического прогрессирования, оцениваемого по изменению величины суставной щели, а болевой синдром у больного уменьшаться не будет. И наоборот, при отсутствии модифицирующего эффекта мы можем получить клиническое улучшение - уменьшение боли в пораженном суставе, улучшение функции сустава. Ухудшение качества жизни больного ОА в первую очередь определяется наличием боли при движении и в покое, что и определяет уменьшение функциональной способности пациента. Поэтому НПВП при ОА остаются наиболее часто используемыми средствами, способными уменьшить боль, проявления синовита и тем самым улучшить качество жизни больного.
   Известно, что все НПВП разделяются по механизму действия на препараты, подавляющие синтез обеих изоформ циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), и на средства, селективно подавляющие синтез ЦОГ-2 [6]. Различия в переносимости неселективных и селективных НПВП хорошо известны практикующим врачам. Подавление ЦОГ-1, определяющей синтез физиологически значимых простагландинов, приводит к развитию повреждения тех органов, функция тканей которых регулируется простагландинами: развиваются повреждения желудочно-кишечного тракта - ЖКТ (гастропатия, энтеропатия, колонопатия - эрозии, язвы, перфорации, кровотечения), печени, почек (повреждение интерстиция почек), сосудистой стенки, ухудшается микроциркуляция сосудистого русла, подавляется агрегация тромбоцитов.   

Рис. 1. Проявления ОА в структурах сустава.

Рис. 2. Факторы риска побочных эффектов НПВП.

 

Рис. 3. НПВП-энтеропатия, по данным капсульной эндоскопии.

Рис. 4. Концентрация мелоксикама в синовиальной жидкости после приема 15 мг однократно.

Обзор нежелательных явлений при применении мелоксикама у 13 307 больных с ревматическими заболеваниями [14]

Показатель

7,5 мг, n (%)

15 мг, n (%)

Другие дозыа, n (%)

Всего, n (%)

Всего получавших лечение

8652 (65,0)

4448 (33,4)

190 (1,4)

13307 (100)

Все нежелательные реакции на прием препарата

86 (1,0)

36 (0,8)

7 (3,7)

129 (1,0)

ГИ нежелательные явления

72 (0,8)

24 (0,5)

5 (2,6)

101 (0,8)

Диспепсия

28 (0,3)

9 (0,2)

-

37 (0,3)

Тошнота

13 (0,2)

7 (0,2)

-

20 (0,2)

Боли в животе

13 (0,2)

2

4 (2,1)

19 (0,1)

Гастрит

10 (0,1)

6 (0,1)

-

16 (0,1)

Диарея

10 (0,1)

2

-

12 (0,1)

Головокружения

7 (0,1)

1

-

8 (0,1)

Головные боли

4

1

1 (0,5)

6

ПЯК

2

2

1

5

Почечные нежелательные явления

2

1

1

4

Зуд

2

1

-

3

Эритематозная сыпь

1

2

-

3

Периферические отеки

-

2

-

2

Припухлость лица

2

-

-

2

Экзема

-

1

-

1

Аллергические реакции

1

-

-

1

Рис. 5. Динамика клинических симптомов у больных на фоне лечения мелоксикамом внутримышечно (M±SD).

 

Рис. 6. Тромбоэмболические осложнения на фоне лечения мелоксикамом, "стандартными" НПВП и плацебоо.

 

НПВП-гастропатия
   
Наиболее часто у больных с патологией суставов развивается НПВП-гастропатия. Важно отметить, что основной причиной прерывания лечения НПВП (до 50% случаев) является диспепсия, т.е. субъективные неприятные ощущения в животе (гастралгии, тошнота, вздутия живота и пр.), хотя развитие субъективной симптоматики не коррелирует с повреждением слизистой оболочки ЖКТ и развитием тяжелых осложнений - желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК), перфорация. Язвенные дефекты на фоне приема НПВП в большинстве случаев развиваются без клинических симптомов [7, 8]. А развитие потенциально жизнеопасных осложнений (ЖКК и перфораций) достоверно коррелирует с факторами риска развития побочных проявлений НПВП (рис. 2). По современным представлениям, наличие хотя бы одного фактора риска развития побочных проявлений НПВП является показанием для использования селективных ингибиторов ЦОГ-2 или неселективных НПВП в комбинации с ингибиторами протонной помпы (ИПП). При наличии нескольких факторов риска непереносимости НПВП выбор врача должен быть в пользу назначения селективных препаратов. Надо помнить, что НПВП-гастропатия, как правило, развивается в первые месяцы лечения и имеет тенденцию к рецидивированию [9]. Назначение Н2-блокаторов или антацидов не предупреждает рецидивов НПВП-гастропатии, профилактическое значение имеет в этой ситуации использование ИПП. При развитии НПВП-энтеропатии, наличие которой удалось зарегистрировать после внедрения метода капсульной эндоскопии (рис. 3), ИПП не эффективны ни в отношении диспепсии, сопровождающей повреждение тонкой кишки, ни в отношении профилактики рецидивов язв или кровотечения этого отдела кишечника. Единственное, что уменьшает частоту развития НПВП-энтеропатии, - это использование ЦОГ-2-селективных НПВП. Напомним, что клиническими проявлениями НПВП-энтеропатии являются диспепсия, не отвечающая на прием ИПП, железодефицитная анемия, не поддающаяся лечению препаратами железа, и гипоальбуминемия.
   НПВП-гепатопатия - относительно редкое осложнение для большинства НПВП, преимущественно развивается на фоне приема диклофенака, особенно у пожилых женщин с патологией печени в анамнезе. Отрицательное действие неселективных НПВП на почки проявляется повреждением интерстиция, снижением клубочковой фильтрации, повышением уровня артериального давления (АД) и уменьшением действия большинства антигипертензивных препаратов (b-блокаторы, диуретики, антагонисты АПФ) [10]. Все эти отрицательные свойства неселективных в отношении ЦОГ НПВП явно лимитируют их использование в лечении ОА, когда большинство больных являются пожилыми людьми, часто имеющими сопутствующую патологию и нуждающимися в лечении коморбидных состояний. Кроме того, все неселективные НПВП отрицательно влияют на процессы ремоделирования хряща, подавляя синтез гликозаминогликанов, необходимых для построения матрикса хряща [11].   

Мелоксикам
   
Для лечения ОА широко используется селективный ингибитор ЦОГ-2 мелоксикам. Мелоксикам является производным оксикамовой кислоты и имеет большой период полувыведения (рис. 4): максимальная концентрация (Cmax.) в плазме крови после приема 15 мг мелоксикама достигается через 7 ч, время полувыведения составляет 20-24 ч, поэтому его назначают 1 раз в день в дозе 7,5 или 15 мг, что удобно для пациента. Мовалис, структурно отличаясь от других ЦОГ-2 ингибиторов, например "коксибов", связывается с верхней частью ЦОГ-2 , а не с боковой частью этого фермента, как целекоксиб. Эффективность мелоксикама при лечении больных ОА равна эффективности неселективных НПВП (диклофенак, пироксикам) [12], а переносимость намного лучше [13]. Мелоксикам хорошо связывается с белками плазмы (99,5%) и легко проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация составляет 45-57% от концентрации в плазме крови [14]. Эффективность и хорошая переносимость мелоксикама была доказана в многочисленных многоцентровых исследованиях, о которых уже сообщалось в медицинской печати. Интересными представляются данные о результатах лечения мелоксикамом больных с патологией суставов в обычной врачебной практике.
   В таблице приведены данные о нежелательных реакциях при использовании мелоксикама в повседневной врачебной практике 2155 врачами в Германии у 13 307 больных, среди которых 61% составляли больные ОА [15]. Около 60% больных до начала приема мелоксикама лечились другими НПВП: в 43,2% случаев их назначение не было эффективным, а у каждого 5-го больного - не было переносимым. Естественно, что больным с высоким риском осложнений на НПВП или при возникновении осложнений на прием неселективных НПВП врачи стремятся назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2. Даже в этой группе больных частота нежелательных реакций, приведших к отмене препарата, при приеме 7,5 мг/сут мелоксикама составила 0,7% и 15 мг/сут - 0,6%. Следует отметить, что 190 пациентам мелоксикам был назначен в дозах, превышающих зарегистрированные (22,5 мг/сут). При этом частота отмены мелоксикама из-за нежелательных реакций увеличилась до 2,1%, что тем не менее намного реже, чем при приеме неселективных НПВП в терапевтических дозах. Развитие осложненных язв ЖКТ отмечено у 2 из 8652 больных, получавших 7,5 мг/сут мелоксикама, и еще у 2 из 4448 больных при суточной дозе мелоксикама 15 мг (0,02 и 0,04% больных соответственно), язв двенадцатиперстной кишки - у 4 (0,03%) больных. Напомним, что применение неселективных НПВП приводит к развитию язв верхних отделов ЖКТ в 12-19% случаев, а осложненных язв - примерно в 0,4% случаев [16]. Кроме того, при анализе авторами статьи индивидуальных амбулаторных карт больных выяснилось, что осложненная кровотечением язва привела к хирургическому вмешательству у 1 больного, который принимал одновременно с 15 мг мелоксикама в сутки 100 мг аспирина и 150 мг диклофенака. Эти данные не являются результатом клинического научного исследования, а представляют собой клинический опыт наших зарубежных коллег, что особенно интересно для практикующего врача.
   В последнее время во врачебную практику внедрена новая парентеральная форма мелоксикама для внутримышечного введения. Необходимость создания этой формы связана со значительным временем полувыведения мелоксикама, его концентрация при приеме таблетированной формы стабилизируется в крови пациента только на 3-4-й день. Для быстрого купирования выраженной или острой боли и была разработана парентеральная форма. Фармакокинетические исследования показали, что внутримышечное применение мелоксикама приводит к более быстрой абсорбции препарата, чем при его пероральном применении; максимальная плазменная концентрация достигается уже через 1,5 ч после внутримышечного введения по сравнению с 5-7 ч после перорального применения [17]. При этом 90% Cmax достигается уже через 30-50 мин после инъекции. Такое увеличение абсорбции определяет более быстрое начало действия мелоксикама, вводимого внутримышечно, по сравнению с пероральным применением
   Чтобы внутримышечное введение могло рассматриваться как альтернатива пероральному способу введения, необходима очень хорошая локальная переносимость. Однако многие НПВП плохо переносятся при внутримышечном введении, вызывая локальное раздражение тканей и некроз, часто в сочетании с системными неблагоприятными явлениями [18]. При работе на кроликах было показано, что локальная переносимость мелоксикама лучше, чем у других НПВП. После его внутримышечного введения не было обнаружено гистопатологических изменений, в то время как при использовании пироксикама или диклофенака развивалась обширная зона некроза.
   Преимущество использования внутримышечной формы мелоксикама по сравнению с таблетированной было продемонстрировано при РА [18, 19], ОА [19], люмбоишиалгическом синдроме [20]. Российское многоцентровое исследование по изучению эффективности внутримышечной формы мелоксикама (препарат "Мовалис") в лечении 670 больных с патологией суставов (ОА - 384 больных и РА - 286 больных) показало (рис. 5), что эффект при введении мелоксикама в мышцу развивается у большинства больных уже в течение первого часа после 1-й инъекции, нарастает в течение первых 3 дней и далее продолжает нарастать при переходе на пероральную форму.
   Такой ступенчатый способ назначения мелоксикама - внутримышечные инъекции препарата в течение 3 дней и последующий переход на таблетированную форму - особенно может быть полезен при лечении артроза межпозвонковых суставов и при других причинах болей в спине (остеохондроз), при которых выраженность и острота боли могут быть гораздо большими, чем при ОА периферических суставов. При сравнении эффективности и переносимости парентеральных форм мелоксикама и пироксикама при лечении острых болей в области плечевого сустава у 599 больных через 7 дней степень уменьшения боли была равной в обеих группах больных. Однако мелоксикам обладал более быстрым началом действия: в первые 3 дня терапии боль уменьшалась при инъекциях 7,5-15 мг мелоксикама у большего числа больных, чем у получавших инъекции 20 мг пироксикама [21]. Это объясняется различиями в фармакокинетике этих двух препаратов (мелоксикам достигает стабильной концентрации в плазме крови через 3-4 дня, а пироксикам - через 7-10 дней). Следует учитывать, что пироксикам является одним из наиболее плохо переносимых НПВП, применение которого в пожилом возрасте у больных ОА крайне нежелательно, поэтому пироксикам обычно используют при лечении молодых людей, не имеющих сопутствующей патологии. Быстрое уменьшение спонтанной боли и боли при движении происходит при использовании парентеральной формы мелоксикама в лечении обострения люмбоишиалгического синдрома (радикулопатия, миофасциальные и мышечно-тонические расстройства) [20], когда быстрота развития эффекта необходима не только из-за выраженности боли, но и для предупреждения развития эффекта "вторичной гипералгезии" и хронизации патологического процесса. Назначение мелоксикама внутримышечно позволило добиться уменьшения спонтанной боли через 1 ч после 1-й инъекции примерно в 2 раза, а боли при движении - более чем в 2 раза, а после 3-й инъекции - на 77 и 78% соответственно.
   Таким образом, мелоксикам обладает достаточно высокой эффективностью при ОА любой локализации, хорошей переносимостью и в группах риска развития нежелательных явлений, может применяться в парентеральной форме, что позволяет ускорить развитие анальгетического и противовоспалительного эффекта.
   В последний год особое внимание и врачей, и регламентирующих органов привлекла проблема кардиобезопасности НПВП, особенно ингибиторов ЦОГ-2. Связано это с изучением результатов клинических испытаний ингибиторов ЦОГ-2 класса коксибов, в которых их использовали в течение многих месяцев непрерывно в высоких дозах у больных с несуставной патологией. В 2001 г. были доложены результаты метаанализа результатов лечения мелоксикамом 27 000 больных [22]. По этим данным, частота сердечно-сосудистых нежелательных реакций при лечении мелоксикамом не была выше, чем при использовании неселективных НПВП. Ранее было продемонстрировано, что мелоксикам не увеличивает риск развития тромботических осложнений (рис. 6). Имеется сообщение о пробном исследовании применения мелоксикама в дозе 15 мг внутривенно при остром коронарном синдроме у 60 пациентов, получавших стандартное лечение аспирином и гепарином, в сравнении с 60 больными, получавшими такие же дозы аспирина и гепарина без назначения мелоксикама. Оказалось, что добавление мелоксикама к стандартной терапии при оценке исходов острого коронарного синдрома (рецидив стенокардии, инфаркт миокарда или смертельный исход) привело к уменьшению частоты отрицательных исходов с 38,3 до 15% во время пребывания в стационаре и с 48,3 до 26,7% через 90 дней после лечения [23].
   Несмотря на то что на сегодняшний момент отсутствуют сведения о неблагоприятном влиянии ингибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему у больных с суставной патологией, регламентирующие органы Европы и США приняли решения, в соответствии с которыми соотношение риск/польза ингибиторов ЦОГ-2 оценено в пользу использования этих препаратов при подавлении боли и воспаления; возможность неблагоприятного влияния на сердечно-сосудистую систему признана для всего класса НПВП, включая безрецептурные формы, предписано внести соответствующие предупреждения в инструкции для пациентов, предложено использовать НПВП в минимально эффективных дозах и минимально необходимый срок. Больные с сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями должны сочетать прием ингибиторов ЦОГ-2 с приемом низких доз аспирина, хотя это и отрицательно влияет на слизистую оболочку ЖКТ. Хотя, как было указано выше, применение мовалиса не приводило к увеличению частоты или риска развития кардиоваскулярных осложнений, такие решения приняты в пользу безопасности пациента и для более внимательного отношения врачей к лечению сложных больных. Во врачебной практике следует тщательно мониторировать проведение лекарственной терапии, индуцировать больных, активно сообщать лечащему врачу о всех неблагоприятных явлениях во время лечения. У больных с риском повреждения ЖКТ следует проводить контрольные ЭГДС, при наличии риска развития кардиоваскулярной патологии - контрольные ЭКГ, следить за уровнем АД, появлением отечного синдрома и своевременно проводить коррекцию терапии.

Литература
1. Lawrence RC, Brummer JM, Bier F. Osteoarthritis prevalence in the population and relationship between symptoms and x-ray changes. Ann Rheum Dis 1966; 25: 1-24.
2. Pavelka K, Gatterova J, Olejarova M et al. Glucosamine Sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis. Arch Int Med 2002; 162: 2113-22.
3. Алексеева Л.И. Современные подходы к лечению остеоартроза. РМЖ. 2003; 11 (4): 201-5.
4. Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Lancet 2001; 357: 251-6.
5. Haskisson EC. Clinical aspects of chondroprotection. Sem Arthr Rheum 1990; 19: 30-2.
6. Jouzeau JY, Terlain B, Abid A et al. Cyclo-oxigenase isoenzymes: how recent findings affect thinking about nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Drugs 1997; 53: 563-82.
7. Armstrong CP, Blower AL. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and life threatening complication of peptic ulceration. Gut 1987; 28: 527-32.
8. Singh G, Ramey DR, Morfield D et al. Gastrointestinal tract complications on nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. Arch Intern Med 1996; 156: 1530-6.
9. Каратеев А.Е., Коновалова Н.Н., Литовченко А.А. и др. НПВП-ассоциированное заболевание желудочно-кишечного тракта при ревматизме в России. Клин. мед. 2005.
10. Савенков М.П., Бродская С.А., Иванов С.Н., Судакова Н.И. Влияние нестероидных противовоспалительных средств на антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. РМЖ. 2003; 19: 1056-9.
11. Rashad S, Revell P, Hemingway A et al. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the course of osteoarthritis. Lancet 1989; i: 519-22.
12. Yocum D, Fleishmann R, Dalgin P et al. Safety and efficacy of meloxicam in the treatment of osteoarthritis: a 12-week, double-blind, multiple dose, placebo-controlled trial. The Meloxicam Osteoarthritis Investigators. Arch Int Med 2000; 160: 2947-54.
13. Martin RM, Biswas P, Mann RD. The incidence of adverse events and risk factors for upper gastrointestinal disorders associated with meloxicam use amongst 19087 patients in general practice in England: cohort study. Br J Clin Pharmacol 2000; 50: 35-42.
14. Lapisque F, Vergne P, Jouzeau J-I et al. Articular diffusion of meloxicam after a single oral dose: relationship to cyclo-oxygenase inhibition in synovial cells. Clin Pharmokinet 2000; 39: 369-82.
15. Zeidler H, Kaltwasser JP, Leonard JP et al. Prescription and tolerability of meloxicam in day-to-day practice: postmarceting observational cohort study of 13307 patients. J Clin Rheum 2002; 8: 305-15.
16. Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAIDs indused gastrointestinal complications. J Rheum 1999; 26 (Suppl. 56): 18-24.
17. Davies NM, Skjodt NM. Clinical pharmacokinetics of meloxicam: a cyclo-oxygenase-2 preferential nonsteroidal anti-inflammatory drug. Clin Pharmacokinet 1999; 36: 115-26.
18. Combe B, Velicitat P, Garson N, Bluhmki E. Comparison of intramuscular and oral meloxicam in rheumatoid arthritis patients. Inflamm Res 2001; 50 (Suppl. 1): S10-16.
19. Цветкова Е.С. Эффективность и переносимость ступенчатой терапии мелоксикамом (мелоксикамом) при ревматических заболеваниях. Тер. архив. 2004; 12: 78-80.
20. Алексеев В.В. Применение мелоксикама в лечении люмбоишиалгического синдрома. РМЖ. 2003; 7 (11): 416-8.
21. Vidal L, Kneer W, Baturone M et al. Meloxicam in acute episodes of soft-tissue rheumatism of the shoulder. Inflam Res 2001; 50 (Suppl. 1): S24-29.
22. Singh G. Meloxicam does not increase the risk of acute myocardial infarction, congestive heart failure, edema or hypertension compared to NSAIDs: results from a pooled analysis of 27039 patients [abstract]. Eur Congress of Rheumatology, Prague, 2001, June 13-16.
23. Altman R, Luciardi HL, Muntaner J et al. Efficacy assessment of meloxicam, a preferential cyclooxigenase-2 inhibitor, in acute coronary syndromes without ST-segment elevation: The Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs in Instable Angina Treatment -2 (NUT-2) Pilot Study. Circulation 2002; 196: 191-5.



В начало
/media/consilium/06_02/42.shtml :: Monday, 26-Jun-2006 23:20:44 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster