Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 2/2006 РЕВМАТОЛОГИЯ / БОЛЕЗНИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ

ПОРАЖЕНИЕ ПЕРИАРТИКУЛЯРНЫХ МЯГКИХ ТКАНЕЙ Особенности применения различных форм диклофенака натрия при болезнях мягких тканей плечевого пояса и боли в нижней части спины


В.А.Насонова

ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Болезни мягких тканей плечевого пояса
   
При болезнях мягких тканей (М70–М79 МКБ-10) патология плечевого пояса занимает достаточно большое место, поскольку в эту группу включаются поражения плеча (М75) в виде адгезивного капсулита плеча ("замерзшее" плечо, периартрит), синдром сдавления ротатора плеча, а также тендиниты (двуглавой мышцы, кальцифицирующий тендинит плеча) и бурситы. Перечисленные патологические синдромы нередко развиваются внезапно, сопровождаясь не только значительными болями в этой области при движении, но и в покое, а также нарушениями движений собственно в плечевом суставе, а порой и их невозможностью – не только активных, но и пассивных.
   Особенностью поражения мягких тканей плечевого пояса является возникновение болей (нередко внезапное, острое) в плечелопаточной зоне в связи с профессиональными физическими перегрузками или нагрузками положением, что в литературе обозначается как нарушения, связанные с повторными сухожильно-мышечными растяжениями или накапливающимися (кумулятивными) микротравматическими воздействиями. Небезынтересно, что в последней группе среди причин болевого синдрома обращается внимание на значение психоэмоциональных проблем, таких как неудовлетворенность работой или необходимость работы в неудовлетворительной эргономической позе (например, с длительно поднятыми руками или при неудобных поворотах туловища). В то же время следует помнить, что описанные локальные перегрузки и микротравмы чаще возникают на фоне врожденных или приобретенных аномалий скелета, гипермобильном синдроме, а также при возрастном изменением мягких тканей [1].   

Системное применение диклофенака натрия
   
При перечисленной патологии анальгетики применяются издавна, а диклофенак, в первую очередь как высокообезболивающий препарат, стал применяться при болезнях мягких тканей, в том числе при локализации в области плечевого пояса, уже в середине 70-х годов, когда были проведены первые рандомизированные исследования по сравнению диклофенака с индометацином. В одном из первых многоцентровых исследованиях в Германии вольтарен в дозе 75 мг (25 мг 3 раза в день) сравнивался с индометацином в той же дозе, также при троекратном приеме у 345 больных с различными болезнями мягких тканей. При двухнедельном лечении в группах диклофенака и индометацина улучшение наступило у 90% больных при явно лучшей переносимости диклофенака, но и среди получавших плацебо – у 78%. Однако позже в группах леченых 38% полностью освободились от болей и связанных с ними нарушений против 23% в группе плацебо [2].
   Аналогичные результаты по эффективности перорально применяемого диклофенака были получены в группе из 3976 больных, среди которых 993 страдали плечелопаточным периартритом и 262 – шейно-брахиальным синдромом. Отличные и хорошие результаты в отношении снижения болей в плечелопаточной области и улучшения функции в плечевом суставе, в том числе и в случаях плечелопаточного периартрита, отмечены у 810 и 210 больных соответственно [3].
   Последующие сравнительные исследования диклофенака с ибупрофеном, напроксеном, пироксикамом и другими НПВП при болезнях мягких тканей, в том числе в области плечевого пояса, показали, что диклофенаку свойственно более быстрое начало уменьшения боли и улучшения функции.
   Не случайно в конце ХХ – начале XXI века. пероральный диклофенак натрия стал считаться “золотым стандартом” среди неселективных НПВП, с которыми, кстати, в настоящее время сравниваются все вводимые в клиническую практику селективные препараты.   

Местное применение диклофенака натрия
   
Доступная локализация патологии плечевого пояса всегда была привлекательной для местных процедур, включая повязки, мази и др., поэтому одно из первых исследований эффективности геля диклофенака натрия (“Вольтарен эмульгель”) было проведено именно при болезнях мягких тканей [4].
   Вольтарен эмульгель представляет собой масляную эмульсию диклофенака диэтиламина в 1,16% водосодержащем геле, что соответствует концентрации 1% диклофенака натрия в препарате. Аппликация эмульгеля наносится на пораженную область 3–4 раза в день в количестве, соответствующем размеру вишни или грецкого ореха, которого достаточно для лечения зоны в 400–800 см2.
   Еще в начале введения в практику вольтарена эмульгеля было показано, что при повторных аппликациях диклофенак хорошо всасывается через кожу и подлежащие ткани и обнаруживается в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости сустава. Так, при нанесении вольтарена эмульгеля на палец кисти в синовиальной оболочке было обнаружено в среднем 1065 нг/г диклофенака с колебаниями от 121 до 2552 нг/г, несколько меньше в синовиальной жидкости – в среднем 770 нг/мл (с колебанием от 110 до 2960 нг/мл), но и в плазме уровень диклофенака достигал 27,6 нг/мл. Меньшие концентрации отмечены в около- и внутрисуставных тканях при нанесении вольтарена эмульгеля на коленный сустав – 20,4 и 15,4 нг/мл соответственно в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости, но в околосуставной мышце концентрация была наиболее высокой – 63,5 нг/г. Представленные данные показывают возможность оказания локального лечебного эффекта геля, в этом случае и в плазме обнаружено 14,4 нг/мг [5].
   Проводилось многоцентровое сравнительное исследование вольтарена эмульгеля и геля индометацина, которые наносились на пораженные ткани 3–4 раза в день в течение 2 нед 86 больным. В группе вольтарена эмульгеля были выявлены более высокая анальгетическая активность и более расширенный объем пассивных движений, а в целом 86% больных в группе вольтарена эмульгеля и 74% больных в группе индометацина отметили хорошие или отличные результаты. Однако в группе индометацина у 8 больных лечение было прекращено из-за отсутствия эффекта [6].
   Привлекает к себе внимание большое исследование, включившее более 6000 больных, из них 3636 страдали различными болезнями мягких тканей, которое было направлено на тщательное исследование быстроты снижения боли вплоть до ее полного исчезновения. Если в 1-й день тяжелыми болями страдало 2500 человек, а болями средней выраженности – остальные, то к 3-му дню сильную боль отметили в 5 раз меньше больных (500 человек), но умеренная боль беспокоила все еще 3000 больных, у остальных боли были слабыми и у 50 больных полностью исчезли. На 8-й день лечения сильные боли отмечены у 50 человек, а почти 1000 больных полностью освободились от болей. При этом 81% больных, страдавших болезнями мягких тканей, отметили отличные и хорошие результаты лечения [7]. Аналогичные данные получены и в другом исследовании, включившем более 13 000 человек, из которых 5186 страдали болезнями мягких тканей [8].   

Комбинированное применение таблетированной формы и геля
   
Практически для всех болезней мягких тканей характерна так называемая периферическая боль, которая связана с повышением чувствительности специализированных, локальных нейронов, обозначаемых как ноцицепторы, создающие сигнал, распознаваемый как боль. Однако повышение чувствительности первичного ноцицептора в пораженной периферической ткани приводит к повышению активности нейронов, посылающих сигнал в задние рога спинного мозга и центральную нервную систему (ЦНС). Роль простагландинов в периферическом очаге воспаления состоит в том, что они как бы включают нормальные (“молчаливые”) ноцицепторы, делая их легко возбудимыми под влиянием индукторов болевой чувствительности, каковыми являются различные биологически активные компоненты, как правило, обнаруживаемые в очаге воспаления (брадикинин, нейрокины, гистамин и др.).
   Особенность периферической боли в том, что активируется ЦОГ-2 не только локально в очаге воспаления, но ее активность распространяется и на задние рога спинного мозга и ЦНС, где и в норме присутствует ЦОГ-2. Однако при сигнале с ноцицептора происходят повышение активности и индукция всех участков прохождения болевого стимула – локального, спинального и центрального, т.е. происходит трансмиссия болевого импульса в ЦНС, что объясняет столь значительный анальгетический эффект общих и локальных НПВП, вольтарена эмульгеля, в частности, подавляющих активность ЦОГ-2 на всех участках прохождения болевого импульса.
   Понимание механизмов снижения болевого импульса при локально и системно вводимых НПВП раскрывают недавние исследования антигиперальгического эффекта диклофенака на примере экспериментально вызванной боли у человека. В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование были включены 10 добровольцев (6 женщин и 4 мужчины) в среднем возрасте 25 лет. В качестве модели использовали кожную гипералгезию, полученную при прикладывании на предплечье пластинки 15 ґ 15 мм, охлажденной до минус 300°C модели (модель freese-lesion). В качестве лечебных препаратов использовали диклофенак 100 мг и эмульгель с содержанием в топической дозе 65 мг диклофенака. В течение опыта измеряли механический порог боли и производили микродиализ локальных концентраций диклофенака в тканях и крови. Вольтарен эмульгель через 1 ч после нанесения был более эффективен в отношении снижения боли, чем плацебо и перорально принятый диклофенак, при этом тканевая концентрация диклофенака после эмульгеля составляла 46,1 нг/мл против 11,4 нг/мл при приеме диклофенака внутрь. Но через 2–2,5 ч после приема диклофенака внутрь анальгетический эффект был более высоким, однако локальные концентрации диклофенака остались прежними. Наиболее выраженный анальгетический эффект наблюдали через 3 ч после пероральной дозы, и он был в 1,7 раза выше, чем после локальной дозы. В целом концентрация диклофенака в микродиализной пробе при обоих способах поступления препарата внутрь почти не менялась, что свидетельствует о главенствующей роли центральных механизмов развития гипералгезии и соответственно аналгезии [9].
   Безусловный интерес этого исследования для клиницистов в том, что сочетанное местное и системное применение диклофенака позволит получить уменьшение болей намного раньше и выраженнее, а возможно, и позволит снизить дозировку перорального приема диклофенака.
   Понятным образом, при разнообразии болезней мягких тканей и нередко затяжном характере течения, как при плечелопаточном периартрите, “замороженном” плече, бурситах и т.д., локальное лечение не всегда может быть достаточно эффективным, особенно в случаях, когда большой удельный вес занимают воспалительные изменения в пораженных тканях. В этом случае системное применение наряду с нередко необходимыми локальными инъекциями глюкокортикоидов (ГК) в сущности становится обязательным.   

Диклофенак натрия в форме ректальных суппозиториев
   
Еще в 1972 г. Koshiish и соавт. показали, что диклофенак (тогда еще номерной препарат) был достаточно эффективен при цервикобрахиальном синдроме. С тех пор опубликованы многочисленные данные об эффективности и переносимости диклофенака. Так, при сравнительной перекрестной оценке диклофенака и индометацина в свечах по 100 мг и плацебо в течение 7 дней у 39 больных в обеих группах отмечены хорошие и отличные результаты. Но переносимость у больных, принимавших диклофенак, была лучше [10].
   Также было показано преимущество диклофенака в свечах по 100 мг против индометацина в той же форме и дозе в однонедельном сравнительном исследовании у 39 больных с различными болезнями мягких тканей. Как и в первом упоминаемом исследовании, эффективность была чуть выше в группе диклофенака и переносимость явно лучше [11].
   В большом исследовании диклофенака в свечах по 100 мг в Японии приняли участие 3469 больных, страдающих болезнями мягких тканей, из них 1160 – в области плечевого пояса. В последней группе отмечено снижение спонтанных болей и болей при движении у 85,9 и 84,1% больных, при этом отличные и хорошие результаты установлены у 60 и 34% больных. Аналогичные данные касались и болей при давлении, а также отмечено уменьшение ограничения подвижности у 81% больных, из них у 57% – значительное [10].   

Ретардные формы диклофенака натрия
   
Накоплен опыт по оценке ретардных форм диклофенака (по 100 мг в день однократно) при болезнях мягких тканей. Из 135 больных в течение 2 нед у 80% отмечено улучшение уже к концу 1-й недели, а к концу 2-й недели у 55% полностью исчезли боли и восстановилась функциональная активность. В последующем улучшение отмечено еще у 35% больных. Побочные реакции, преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта, были отмечены у 10% больных, но они не потребовали отмены лечения [12].   

Раствор диклофенака натрия для внутримышечного введения
   
Более чем у 10 000 больных, среди которых 1105 страдали болезнями мягких тканей, проводили лечение внутримышечным введением диклофенака (по 75 мг 2 раза в день). Отмечено быстрое начало клинического эффекта у 86% больных, а к концу лечения, которое продолжалось в выраженных случаях до 10 дней, отличные и хорошие результаты достигнуты у 83%. Подчеркивается отличная локальная переносимость (в месте инъекции) у 90% больных, но у 21% развилась НПВП-гастропатия, не требовавшая отмены препарата [13].   

Комбинированное применение диклофенака и миорелаксанта тизанидина
   
Целесообразно также остановиться на сочетанном приеме диклофенака и тизанидина. Эта комбинация уже более 10 лет применяется достаточно широко преимущественно при болях в нижней части спины. Недавно опубликованы результаты рандомизированного исследования двух групп больных, из них в группе А получали тизанидин (2 мг 2 раза в сутки) и диклофенак (50 мг 2 раза в сутки), а в группе В – плацебо и диклофенак (также 2 раза в сутки по 50 мг), в которое были включены 185 и 176 больных соответственно, среди них 47 и 50% соответственно страдали болями в области шеи и плеча. Длительность лечения составила 7 дней. Оказалось, что в целом у всех больных, включенных в обе группы, отмечено отчетливое снижение балльных показателей боли в покое, при движении и ночью, но оно было более выраженным в группе А (p<0,05), а по болезненности пальпации – еще более значительным (p<0,001). К концу лечения у 79% больных группы А и только у 58% группы В эффективность лечения была высокой. Но особенно интересно, что побочные реакции были менее частыми в группе А – гастропатия отмечена у 12% против 32% в группе В. В то же время у больных, принимавших комбинацию диклофенака и тизанидина, чаще была сонливость (12%), чем в группе В (3%). Учитывая изложенное, трудно не согласиться с авторами, что эффективность комбинированной терапии тизанидином и диклофенаком значительно выше, а переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта лучше. При этом эффективность комбинации агониста a2-адренорецептора (тизанидин), который обладает центральным антимиоспастическим действием, и диклофенака авторы связывают с синергическим или аддитивным действием обоих препаратов, а гастропротективная активность тизанидина обусловлена его антисекреторным действием, так как он является селективным агонистом a2-адренорецепторов [14].
   Таким образом, применение диклофенака в его различных фармакологических формах (пероральных – коротких и ретардных, внутримышечных, свечевых и локальных) для лечения болезней мягких тканей, включая больных, страдающих плечелопаточным периартритом, бурситами, теносиновитами, как и другими болевыми синдромами в области плечевого пояса, придает диклофенаку характер “ежедневной практики” благодаря быстрому эффекту и сравнительно хорошей переносимости. Но поскольку нежалательные реакции системно принимаемых форм имеют место, следует обратить внимание на возрастающий интерес к его локальной форме в виде вольтарена эмульгеля, комбинации локальной и системной форм диклофенака и комбинации с миорелаксантами при болезнях мягких тканей, при которых вторичный миоспастический эффект всегда имеет место, но отмечается и лучшая переносимость.    

Диклофенак натрия при острых болях в нижней части спины
   
Боли в нижней части спины (БНС) – большая социально-экономическая проблема, но это еще и личная проблема, поскольку почти 2/3 взрослого населения планеты хотя бы однажды в течение жизни страдали болями в пояснично-крестцовой области и знают, что это действительно страдание (R.Deyo, J.Weinstein, 2001).
   Что такое БНС? Во-первых, это боли, локализующиеся между XII парой ребер и ягодичными складками, а во-вторых, БНС – симптом, а не диагноз (WHO, 1999), что означает обязательную необходимость уточнения причины болей в этой области. Однако "... только у небольшой части страдающих больных может быть установлено органическое заболевание – грыжа диска, спондилолистез, нестабильность, устанавливаемая при сгибании – разгибании позвоночника при рентгенологическом исследовании, остеопороз, переломы, опухоли, инфекции или ревматические болезни, например анкилозирующий спондилоартрит" (WHO, 1999), поэтому не удивительно, что симптому БНС придан статус регистрационной категории (М54.5) в соответствии с МКБ-10 из-за высокой распространенности и практической невозможности у подавляющей части страдающих установить конкретную анатомическую причину болей, даже при обследовании современными инструментальными методами, например МРТ.
   Среди факторов, вызывающих БНС, обсуждаются механические (чрезмерное натяжение или растяжение структур позвоночника), миофасциальные и неврологические нарушения, связанные с дегенеративными изменениями. В то же время необходимо помнить, что и другие причины могут симулировать симптом БНС – опухоли и туберкулез позвоночника, другие хронические инфекции, заболевания кишечника, органов малого таза, сосудистая патология. В отличие от "идиопатических" БНС при опухолевых и инфекционных заболеваниях боли не исчезают в покое, лежа, поэтому такие больные должны, не откладывая на долгие сроки, подвергаться специальному обследованию.
   БНС одинаково часто встречаются у мужчин и женщин в возрасте 30–50 лет и в большинстве связаны с неблагоприятными условиями труда – тяжелыми подъемами, перемещением тяжестей, вибрацией тела и др. В то же время постоянно подчеркивается роль избыточной массы тела, как и при остеоартрозе, неблагоприятных условий жизни.
   БНС не только неприятны местными, разной степени выраженности болями и ограничениями в движении, но сопровождаются также обременительными соматическими и эмоциональными изменениями, нередко переносимыми не менее тяжело, чем собственно боль в спине.
   Вот почему помощь больному в полном снятии или значительном снижении болей имеет огромное практическое значение.
   Общеизвестно, что продолжительность БНС, особенно острых, обычно не превышает 7–8 дней – 2 нед, однако перечисленные ранее общие изменения в организме, сопровождающие этот симптом, ставят перед врачом задачу уменьшения их интенсивности как можно более быстрее.
   Лечение острых БНС обычно начинают с обеспечения постельного режима и назначения анальгетических препаратов.    

Анальгетики
   
При острых БНС безусловное значение имеет раннее назначение анальгетической терапии. Однако идеальный анальгетик для каждого больного нелегко подобрать, и можно думать, что одна из ближайших задач медицинской практики – проведение широких сравнительных исследований.
   В предыдущие годы в качестве терапии первого выбора при болях любой локализации, включая БНС, назначались простые анальгетики, например, за рубежом ацетаминофен (парацетамол) как эффективный и, главное, безопасный препарат в дозе 1–2 г (не более 4 г) в день, а в нашей стране – метамизол натрия. Но к концу ХХ века стали накапливаться материалы о развитии разнообразных нежелательных эффектов при приеме парацетамола. Например, появились наблюдения парацетамоловой нефропатии (Perneger и соавт., 1994), особенно при длительном приеме. Оказалось, что гепатотоксичность развивается не только при приеме сверхвысоких доз парацетамола, но и при приеме обычных анальгетических доз у людей, часто употребляющих алкоголь, особенно после приема парацетамола, о чем больные должны быть предупреждены (Whitcome, Bloca, 1994). Особенно важно подчеркнуть, что прием анальгетиков, действующих через ЦНС, нередко сопровождается нежелательными поведенческими реакциями.
   Хорошо известны такие тяжелые побочные эффекты метамизола, как аплазия костного мозга, агранулодестоз, явившиеся причиной запрещения этого препарата в большинстве стран Европы и в США.   

Диклофенак натрия
   
Расширившийся спектр нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с тщательно изученными положительными и отрицательными реакциями в последние годы позволил обратить внимание на целесообразность назначения таким больным НПВП – лекарственных средств, обладающих не только противоболевым, но и противовоспалительным действием.
   В литературе в последние годы стали накапливаться данные о преимуществе НПВП (диклофенак, ибупрофен, мелоксикам и др.), по сравнению с парацетамолом при БНС (J.von Feldt, G.Ehrlich, 1998).
   Положительные результаты на большом клиническом материале отмечены при лечении диклофенаком натрия, вначале парентерально – до 150 мг в сутки, а затем перорально – в дозе 100–150 мг (50 мг 2–3 раза в день) или однократно 100 мг диклофенака-ретард при БНС.   

Комбинированное применение диклофенака натрия и тизанидина
   
В нашей клинике также были проведены исследования с использованием вопросника ВОЗ по БНС. Диклофенак натрия в дозе 125 мг в день, тизанидин в дозе 4 мг в день назначали 9 больным с БНС в течение 12 дней. Достоверно уменьшились индекс нетрудоспособности (p< 0,0003) по вопроснику Освестри и выраженность отклонений по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Но не менее важно, что практически уменьшились или исчезли признаки депрессии по модифицированному индексу Цунга, так же как и соматические нарушения, такие как сердцебиение, внутренняя напряженность, ощущение жара, тошнота, разнообразные соматические боли и др.
   Все изложенное выше касается неспецифических “идиопатических” БНС, когда конкретная причина не установлена. Напротив, при развитии грыжи межпозвонковых дисков, спинальном стенозе, спондилолистезе часто необходима более активная терапия, вплоть до оперативного вмешательства.   

Заключение
   
В заключение считаю целесообразным подчеркнуть, что оригинальный препарат диклофенака натрия “Вольтарен” остается одним из наиболее активных анальгетических и противовоспалительных препаратов группы НПВП с хорошей переносимостью при соблюдении рекомендуемых правил. Однако распространение в Российской Федерации огромного количества генериков, не всегда обладающих основными качествами оригинальных лекарственных препаратов, стали заметно влиять на авторитет вольтарена. Параметры соотношения польза/риск для генерических диклофенаков уступают вольтарену, а негативный опыт их применения в сознании врачей может переноситься на препарат "Вольтарен".    

Литература
1. Бунчук Н.В. В кн.: Ревматические болезни. Под ред. В.А.Насоновой и Н.В.Бунчука, глава 16, с. 412–30.
2. Bethlen L, Dannhorn R et al. Therapie-woche 1976; 26: 2966–72.
3. Rivet J-P, Richard A. Gaz Med Fr 1977; 84: 3547–54.
4. Ammer K. Diclofenac diaethylamine Emulgei versus etofenamat (Rheumon-Gel) in treatment of soft tissue rheumatism. EULAR. Symp. Rheum. Wien 1985; p. 178.
5. Jondolph-Zink B, Gronwold U. Rheummatol 1996; 21: 298–304.
6. Ammer K. Therapie-woche Osterreich 1991; 6: 412–9.
7. Mucha C. Welt 1987; 38: 1206–9.
8. Saal JG. Patienten Rheuma 1990; 10: 166–9.
9. Burian M, Tegede J et al. Clin Pharmacol Ther 2003; 74: 113–20.
10. Maeda T, Yoshida A, Ued T et al. Jap J Inflammation 1990; 10: 213–26.
11. Schubinger BJ, Ciccolunghi SN, Tanner K. Pharmatherapeutica 1978; 2: 114–9.
12. Jaffer NA. J Pakist Med Ass 1983; 32: 35–49.
13. Serratrice J. Trib Med 1982; 46: 43–8.
14. Efficacy and gastroprotective effects of tizanidine plus diclofenac versus placebo plus diclofenac in patients with painful muscle spasms. Sirdalud Ternelin Asia-Pacific Study Group." Current Treapeutic Research January 1998; Vol. 59, No 1: 13–22.



В начало
/media/consilium/06_02/46.shtml :: Monday, 26-Jun-2006 23:20:50 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster