Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/№ 3/2006 ИНФЕКЦИИ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

Антимикробная терапия вентилятор-ассоциированной пневмонии: проблемы роста и распространения резистентных возбудителей


А.П.Зузова, С.Н.Козлов

Кафедра клинической фармакологии Смоленской медицинской государственной академии, НИИ антимикробной химиотерапии

Актуальность
  
Нозокомиальная пневмония (НП) развивается через 48 ч и более после госпитализации и занимает ведущее место среди других госпитальных инфекций с частотой 53,4% у пациентов, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1]. В США число случаев НП составляет 300 тыс. в год и около 60% случаев смерти от всех госпитальных инфекций [2]. Тяжесть состояния пациентов и высокая инвазивность методов лечения в ОРИТ, прежде всего искусственная вентиляция легких (ИВЛ), являются основными факторами риска летальности. У интубированных пациентов и находящихся на ИВЛ НП представляет вентилятор-ассоциированную пневмонию (ВАП). Особенности ее течения, а главное исходы определяют сроки развития инфекции, поэтому выделяют раннюю (<5 дней) и позднюю (>5 дней) ВАП. У пациентов после интубации или на длительной ИВЛ риск НП возрастает многократно, при этом частота развития ВАП зависит от длительности механической вентиляции [3]. Таким образом, ВАП имеет наиболее частое распространение в ОРИТ, но при количественной оценке бронхиального аспирата подтверждается у 10–30% интубированных пациентов [4].
  Летальность при ВАП колеблется от 14 до 43%, находясь в зависимости от адекватности эмпирической антимикробной терапии (АМТ) и особенностей возбудителя [4, 5]. У 40% пациентов эмпирическая терапия является неадекватной, при этом летальность возрастает в 2–3 раза [6]. Адекватная эмпирическая АМТ позволяет как минимум в 2–2,5 раза снизить число летальных исходов от НП и в целом летальность в ОРИТ [7].
  Пациентам с НП в ОРИТ требуется более длительная госпитализация (более 2 нед) по сравнению с пациентами без пневмонии и более дорогостоящее лечение. В ОРИТ 50% всех антибиотиков (АБ) используется по поводу респираторных инфекций. В США затраты на лечение этой группы пациентов составляют 1,2–2 млрд дол. в год [8].
  Наиболее частыми возбудителями ВАП являются так называемые проблемные микроорганизмы: P. aeruginosa, Acinetobacter spp. и Klebsiella spp.., Escherichia соli – грамотрицательные продуценты b-лактамаз расширенного спектра (БЛРС). Присутствие P. aeruginosa и Acinetobacter spp. характеризуется повышением летальности с 25 до 43% [9].
  НП и ВАП необходимо рассматривать как ургентные состояния, требующие экстренной АМТ. Идентификация возбудителя возможна не ранее чем через 72 ч, поэтому начальная эмпирическая терапия должна строиться с учетом наиболее вероятных возбудителей: P. aeruginosa, представителей семейства Enterobacteriaceae или S. aureus. Для эмпирической терапии НП/ВАП в монотерапии используются прежде всего b-лактамы широкого спектра действия: цефалоспорины (ЦС) III поколения, карбапенемы либо их комбинации с аминогликозидами и фторхинолонами. Высокая резистентность оппортунистической микрофлоры в ОРИТ, обусловленная интенсивным и достаточно длительным (до 10–14 дней пребывания) применением этих АБ в течение нескольких лет использования, характеризуется нарастающей селекцией резистентных штаммов, продуцирующих как b-лактамазы расширеннго спектра – ESBL (K. pneumoniae, E. coli), так и продуцентов I класса b-лактамаз P. aeruginosa, Acinetobacter spp. или S. aureus [10]. В связи с этим в ОРИТ необходима выработка стратегии контроля локальной экологии микроорганизмов и уровня резистентности. Многочисленные клинические исследования фармакодинамических особенностей цефепима подтверждают его приоритетное положение по сравнению с ЦС III поколения и сравнимую с карбапенемами эффективность в эмпирической терапии НП/ВАП. В условиях ОРИТ важна активно работающая стратегия профилактики ВАП, наибольшее значение в ней имеет тактика АМТ [11–13].  

Таблица 1. Сравнение данных БАЛ и трахеобронхиального аспирата [17]

Результат

БАЛ, положительный микробиологический ответ

ИВЛЈ5 дней (n=11)

ИВЛі5 дней (n=29)

Соответствие

9(82%)

25(86%)

Различие

2(18%)

4(14%)

Таблица 2. Летальность (в %) в зависимости от адекватности эмпирической АМТ

Исследование

Вид инфекции

Адекватная

Неадекватная

p

Luna и соавт.

ВАП

38

91

<0,01

Alvarez-Lerma и соавт.

ВАП/НП

16

25

0,04

Kollef и соавт.

ВАП

27

61

<0,01

Kollef и соавт.

ВП/НП24

52

<0,01

 

Примечание. ВП – внебольничная пневмония.

Таблица 3. Антибиотики, роль в развитии резистентности и ее распространении [20]

Антибиотик

Антибиотикорезистентность

ЦС III поколения

Enterobacter, Serratia ssp., MRSA, VRE, грамотрицательные продуценты БЛРС

Макролиды/линезолиды

БЛРС

Карбапенемы

P. aeruginosa, S. maltrophilia

Ванкомицин

VRE, умеренная чувствительность MRSA

Ципрофлоксацин

Acinetobacter spp., грамотрицательные продуценты БЛРС

Таблица 4. Фармакодинамика цефепима при длительной инфузии [48]

Возможные (%) концентрации К/MПК

Enterobacteriaceae

P.aeruginosa

A.baumannii

>1

>2

>4

>1

>2

>4

>1

>2

>4

95

93

90

82

65

43

46

35

25

Патогенез, факторы риска развития и этиология ВАП
  
Интубация, ИВЛ и сроки ее проведения являются факторами высокого риска развития ВАП. При нахождении интубационной трубки в дыхательной системе нарушается пассаж бронхиального секрета, повреждается эпителий трахеи, создаются условия для колонизации ротоглотки нозокомиальной флорой и ингаляции микробных аэрозолей. На поверхности трубки образуется биопленка, аккумулирующая флору окружающей среды. Прогноз ВАП, развившейся в более ранние сроки с момента интубации и проведения ИВЛ (<5 дней), обычно благоприятный в связи с обсеменением S. pneumoniae, H. influenza с достаточной чувствительностью. Ранний переход к самостоятельному дыханию позволят вообще избежать ВАП. Наибольшую опасность представляют полирезистентные штаммы грамотрицательной флоры, встречающейся наиболее часто (K. pneumoniae, E. coli, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.), реже – S. aureus (MRSA). Значительно реже можно встретить полирезистентные штаммы Stenotrophomonas maltophilia и Burkholderia cepacia. Анаэробная флора играет ограниченную роль в развитии ВАП [13]. Однако в ряде работ было выявлено, что у пациентов, находящихся на ИВЛ менее 3 дней, при развитии ВАП анаэробы (Prevotella spp., PeptoStreptococcus spp.) выделяются из нижних отделов дыхательных путей в 40–100% случаев. Включение в терапию ВАП АМП с антианаэробной активностью повышает число благоприятных исходов [14]. Полимикробная этиология ВАП выявляется в 40% случаев.
  Диагностирование ВАП более проблематично по сравнению с НП у неинтубированных пациентов и часто требует дифференциации с гиповентиляцией, отеком легких. Унифицированный подход к диагностике ВАП, рекомендуемый экспертами Американской коллегии пульмонологов и Всероссийским обществом пульмонологов, способствует повышению точности диагноза. Появление свежей инфильтрации легочной ткани или ее прогрессирование, характеризующиеся рентгенологическими признаками со склонностью к абсцедированию; гнойная трахеобронхиальная секреция, лихорадка выше 38 оС; лейкоцитоз более 10 ґ109/л могут быть основанием для диагноза ВАП.
  В связи с высокой частотой встречаемости проблемных микроорганизмов при ВАП диагностическая значимость квалифицированного бактериологического исследования не вызывает сомнений. Для выявления патогенного микроорганизма использование мазка из эндотрахеальной трубки является недостаточным и малоинформативным методом в связи с контаминацией материала и недоступностью очага инфекции. Исследования эндотрахеального аспирата у интубированных пациентов связано только с исключением определенных микроорганизмов-патогенов при отрицательных результатах исследования. При чувствительности метода 82–88% его специфичность низкая – 27–33%. Диагностически значимыми при количественной оценке микробной обсемененности аспирата являются титры микробных тел 105 КОЕ и более. Современные инвазивные методы забора материала, такие как биопсия защищенными щетками, двойной защищенный катетер сравнимы по чувствительности (100%) и специфичности (85%), однако ни один из них не может быть "золотым стандартом". Более того, необходимость одноразового использования ограничивает эти методы в условиях российского здравоохранения в связи с экономическими затратами. Тяжесть состояния пациентов, находящихся на ИВЛ с подозрением на наличие ВАП, требует сопоставления риска метода и его клинической целесообразности. Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ), характеризующийся чувствительностью 87–100% и специфичностью 70–100%, является альтернативным методом, выполнимым в клинической практике [15, 16].
  Попыткой снизить затраты, связанные с диагностикой ВАП в условиях ОРИТ, являются исследования, направленные на оценку адекватности микробиологического анализа трахеобронхиального аспирата. В настоящее время проведена экспертиза результатов исследования 299 пациентов, находящихся на ИВЛ, на предмет сравнения информативности этих методов. На основании полученных данных был сделан вывод о возможности оценки аспирата при подозрении на ВАП для решения вопроса об адекватности эмпирической терапии (табл. 1). Однако для внедрения этой стратегии необходимы проспективные сравнительные исследования. В случае адекватности результатов метод упростит исследование, улучшит исходы, снизит стоимость госпитализации и в конечном итоге будет способствовать мониторингу бактериальной экологии [8, 17].
  При сравнительном исследовании степени достоверности микробиологических методов определения чувствительности к цефепиму по результатам Е-тестов и посевов на агаре было выявлено большое число расхождений результатов (аспират от 187 пациентов с ВАП). По результатам Е-тестов выявлено большее число резистентных штаммов [18].
  Исследование гемокультуры у пациентов с ВАП также может иметь прогностическое и диагностическое значение, так как тяжесть течения обусловлена наличием бактериемии. Однако чувствительность этого исследования невысокая (10–25%), а специфичность ограничена при наличии нескольких бактериальных очагов. При идентичности микробиологических результатов крови и бронхиального секрета микроорганизмы, выделенные из крови, можно рассматривать как возбудители ВАП. При этом в случае неадекватной терапии риск летальности бактериемии Р. аeruginosa выше по сравнению S. aureus (MRSA) [19].
  Отягощающими факторами развития и течения ВАП также являются пожилой возраст; тяжесть основного заболевания; перенесенные объемные оперативные вмешательства (особенно полостные); такие инвазивные методы терапии, как зондирование и катетеризация; предшествующая антибиотикотерапия.
  Результаты проведенных в последние годы контролируемых исследований неопровержимо доказывают важность своевременной (неотложной) адекватной эмпирической АМТ как шанса выживаемости пациентов с ВАП (табл. 2). Коррекция АМТ после получения результатов микробиологического исследования значительно меньше влияет на конечный результат.
  Ретроспективное сравнительное исследование по выявлению значения неадекватной эмпирической АМТ на уровень летальности среди пациентов с выделенными БЛРС-штаммами E. coli и Klebsiella spp. выполнялось в течение 5 лет. Из 187 пациентов 32 (17,1%) умерли в стационаре, несмотря на адаптацию терапии через 48 ч после выделения возбудителя [20].
  Основой оптимального эмпирического выбора АМТ является оценка сроков развития ВАП с учетом времени после интубации и длительности ИВЛ; наличия предшествующей АМТ; тяжести состояния пациента и отягощающих факторов; данных мониторинга оппортунистической микрофлоры и ее резистентности в ОРИТ; наличия доказательств эффективности предлагаемых схем АМТ, основанных на результатах контролируемых исследований.
  В зависимости от стратегии применения АМП в ОРИТ микробиологическая экология, развитие и распространение резистентности может меняться, контролироваться и регулироваться (табл. 3).
  При проведении контролируемого исследования факторов риска бактериемий у 140 детей продуценты БЛРС были выделены в 35 случаях. БЛРС-штаммы чаще выделялись у пациентов, которые за 30 дней до развития инфекции получали ЦС. В этой связи сокращение использования ЦС рассматривается как мера снижения риска инфекций, вызванных продуцентами БЛРС [21].
  В 2-фазовом исследовании (1-я – до продажи цефепима, 2-я – после начала продаж в Индии) выявлено 19,44% случаев резистентности к ЦС III поколения в I фазу и 9,1% во II. При этом отмечался рост числа штаммов БЛРС – 65, 72 и 87% соответственно [22].  

Проблемы резистентности и цефепим
  
Появление в клинической практике представителя ЦС IV поколения было обусловлено необходимостью решения ряда задач: 1) сбалансировать соотношение активного действия как на грамположительных, так и грамотрицательных возбудителей в одном препарате, т.е. свойства ЦС I–II и III поколений; 2) сохранив устойчивость к гидролизу b-лактамазами, свойственную ЦС III поколения, противостоять дополнительным механизмам резистентности микробов – продуцентов БЛРС (Klebsiella spp., E. coli); 3) сочетать выше перечисленные свойства с клинически значимой активностью против неферментирующих грамотрицательных бактерий (прежде всего P. aeruginosa), т.е. пополнить арсенал сравнимых по эффективности и безопасности АМП для лечения нозокомиальных инфекций, обеспечив возможность монотерапии.
  Фармакодинамическая особенность цефепима по сравнению с другими ЦС заключается в более быстром проникновении через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и активному связыванию с пенициллинсвязывающими белками. Этот феномен обусловлен молекулярным строением цефепима – присутствием положительного (четвертичный азот циклопентапиридиновой группы) и отрицательного (цефемовое ядро) зарядов. Более высокая активность в отношении грамотрицательных микробов и устойчивость к гидролизу b-лактамаз также обусловлена особенностями молекулярного строения – наличием аминотиазолин-метокси-аминогруппы, связанной с цефемовым кольцом в 7-м положении. Активность цефепима распространяется на H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae (включая пенициллинорезистентные штаммы); метициллиночувствительные штаммы S. aureus; ряд анаэробов (PeptoStreptococcus spp.), которые при развитии ВАП выделяются из нижних отделов дыхательных путей в 40–100% случаев; Enterobacteriaceae. Он превосходит ЦС III поколения в отношении Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., P. aeruginosa, Acinetobacter spp. [22–24].
  Широкое применение ЦС для эмпирической терапии ВАП, этиологическая значимость проблемных микроорганизмов, рост и распространенность их резистентности выдвинули цефепим в авангард АМП в ОРИТ.
  Наиболее важным для клинической практики механизмом устойчивости грамотрицательных энтеробактерий к ЦС является продукция b-лактамаз, особенно БЛРС – штаммы Klebsiella spp., E. соli. Их плазмидная локализация способствует распространению, приводящему к госпитальным эпидемиям [25, 27]. Продуценты БЛРС часто устойчивы к другим классам АМП (аминогликозиды, фторхинолоны). Летальность в группах пациентов с выделенными БЛРС достоверно выше. Распространенность БЛРС-продуцентов при НП/ВАП в различных регионах неоднозначна (от 5,4% Klebsiella spp. в центрах Северной Америки – мониторинг антибиотикорезистентности SENTRY до 25% в Европе) [24]. Российские данные многоцентрового исследования (группы РОСНЕТ) в 28 ОРИТ отличаются более высоким уровнем распространенности этих штаммов и соответственно резистентностью (40%) к ЦС III поколения [27]. Цефепим сохранял активность в отношении 86% штаммов К. pneumoniae. Частота выделения штаммов Е. coli, устойчивых к цефепиму, составляла 5%.
  Фармакодинамические исследования in vivo свидетельствуют о том, что продукция ESBL при минимальной подавляющей концентрации (МПК) цефепима 8 мкг/мл не сказывается на эффективности лечения инфекций в эксперименте [25, 26, 29]. Возможно, это проявление резистентности, обусловленной определенным энзимом CTX-M. Цефепим в дозе менее 1 мг/л может использоваться только при отсутствии энзима CTX-M. При МПК, превышающей 8 мг/л, появление резистентности обусловлено энзимом CTX-M [29].
  Однако значение этого феномена и соответственно возможность использования цефепима при лечении инфекций с документированной продукцией ESBL остается не до конца ясным. Так, в ряде клинических исследований было показано, что цефепим сохранял хорошую клиническую и бактериологическую эффективность при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных продуцентами БЛРС [30]. Подобные наблюдения значительно более высокой клинической эффективности цефепима по сравнению с ЦС III поколения в отношении штаммов с подтвержденной продукцией БЛРС есть и в РФ [31]. В то же время эти данные не подтверждаются другими исследователями [32]. Так, было выявлено, что цефепим малоэффективен в отношении вырабатывающих БЛРС E. coli и Klebsiella spp., полученных из локусов, не влючающих мочевыделительную систему [33].
  Многоцентровое (281 центр) сравнительное исследование эффективности и переносимости имипенема у 209 пациентов с НП в ОРИТ выявило сопоставимую переносимость и более высокую активность цефепима в отношении P. aeruginosa. В отношении продуцентов БЛРС активность цефепима была более высокой по сравнению с ЦС III поколения. Вторичная резистентность была выявлена у цефепима в 10% и имипенема – в 16% случаев [34]. Восемь БЛРС-продуцирующих штаммов были оценены как резистентные к цефепиму (зона подавления роста менее 14 мм); 5 – как умерено чувствительные (15–17 мм); 10 были чувствительны (>18 мм). Степень чувствительности штаммов, не продуцирующих БЛРС, была 2:1:67 соответственно. Таким образом, карбапенемы остаются препаратами выбора против штаммов продуцирующих БЛРС [35].
  Проведено ретроспективное исследование с целью оценки исходов заболевания за 2-летний период у пациентов с БЛРС-продуцирующими штаммами E. coli, K. pneumonia и K. oxytoca. Выявлена чувствительность микроорганизмов к пиперацилину/тазобактаму, цефепиму, карбапенемам, аминогликозидам, фторхинолонам и др. Наблюдалось увеличение числа БЛРС-продуцентов среди E. coli, K. pneumonia и K. oxytoca с 9 (0,6%) в 2000 г. до 22 (1,8%) в 2001 г. Отмечена высокая чувствительность к карбапенемам, более 80% штаммов были чувствительны к амикацину и цефепиму. Все БЛРС-продуценты были чувствительны к карбапенемам, более 55% были чувствительны к пиперациллину/тазобактаму в комбинации с другим АБ. Все случаи неудачной терапии инфекций, вызванных продуцентами БЛРС, приходились на пиперациллин/тазобактам или цефепим как в монотерапии, так и в комбинации с фторохинолонами [36].
  Ретроспективное исследование эффективности цефепима и карбапенемов в комбинации с амикацином или ципрофлоксацином при выделении у пациентов БЛРС-продуцентов в ОРИТ выявило сравнимую клиническую эффективность (62% против 70%), эрадикация возбудителя отмечена в 14 и 22% соответственно, частота летальных исходов – 33 и 26% соответственно [37].
  Для энтеробактерий клинически значимым являются также ферменты с хромосомной локализацией – b-лактамазы класса С (AmpC), которые в отличие от плазмидных БЛРС обычно не передаются другим энтеробактериям, но характеризуются индуцибельностью и гиперпродукцией, возникающей на фоне лечения, и гидролизуют все ЦС III поколения. Эта особенность и является причиной недостаточной эффективности ЦС III поколения или рецидива инфекции после их применения [37]. Хромосомные b-лактамазы AmpC не гидролизуют цефепим и карбапенемы, которые являются препаратами выбора при инфекциях, вызванных такими штаммами энтеробактерий.
  Наиболее часто гиперпродукция b-лактамаз AmpC выявляется у Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp., Morganella spp. [23, 25]. В российском многоцентровом исследовании группы РОСНЕТ цефепим являлся одним из самых активных препаратов в отношении Enterobacter spp. и Serratia spp., уступая только имипенему и амикацину [38]. Чувствительность к нему сохраняли 95 и 91% штаммов соответственно.
  Особенностью P. aeruginosa является непредсказуемый фенотип устойчивости и редкая продукция БЛРС [36, 37]. Для адекватной эмпирической терапии необходима ориентация на данные о чувствительности P. aeruginosa in vitro. Изучение механизмов резистентности in vitro показало ее более медленное развитие к цефепиму по сравнению с другими ЦС [47].
  По результатам многоцентрового международного исследования SENTRY среди 11 968 клинических штаммов P. aeruginosa резистентность к цефепиму составила 10% [41]. Несколько реже (8%) выявлялась устойчивость к амикацину, для остальных антисинегнойных препаратов частота приобретенной резистентности была либо одинаковой с цефепимом (меропенем – 10%), либо более высокой (пиперациллин/тазобактам – 15%, цефтазидим – 18%, фторхинолоны – 22–24%).
  В РФ уровень устойчивости P. aeruginosa к цефепиму составил 13,5%, несколько более высокая резистентность характерна для имипенема, частота выявления устойчивых штаммов к ципрофлоксацину существенно выше [27].
  В ретроспективном (1997–2002 гг.) исследовании чувствительности P. aeruginosa при бактериемии у 305 пациентов активность цефепима была сопоставима с таковой цефтазидима и имипенема (92–95%) [40].
  Основным механизмом устойчивости Staphylococcus spp. и S. pneumoniae к ЦС является модификация мишени действия – ПСБ. Это может быть связано с мутациями или являться следствием генетического сообщения от других видов микроорганизмов.
  Мониторинг резистентности клинических штаммов Staphylococus spp. из 30 центров США и 8 центров Канады показал, что ЦС сохраняют хороший уровень активности в отношении как S. aureus, так и коагулазонегативных стафилококков (98,9–99,2% и 97,3–99,3% соответственно были чувствительными к цефазолину, цефепиму и цефтриаксону) [41]. При изучении чувствительности клинических штаммов S. aureus, выделенных у пациентов с тяжелыми нозокомиальными инфекциями в рамках одного из российских исследований, по уровню активности цефепим превосходил ЦС III поколения, но несколько уступал имипенему и ципрофлоксацину [42]. По данным этого же исследования, в отношении S. pneumoniae цефепим проявлял высокую активность, сопоставимую с цефтриаксоном, имипенемом, и превосходил цефтазидим и ципрофлоксацин. У госпитализированных пациентов с пневмонией в различных центрах Северной Америки (исследование SENTRY) цефепим сохранял активность в отношении практически всех штаммов S. pneumoniae (98,8%) [44]. Частота выявления нечувствительных штаммов S. pneumoniae к цефепиму в РФ, по данным многоцентрового исследования ПеГАС-I, составила всего лишь 2% [44].  

Цефепим – адекватная терапия ВАП
  
Цефепим характеризуется хорошим распределением и созданием высоких концентраций в легочной ткани, бронхиальном секрете. Выполнено исследование по определению концентраций цефепима в плазме крови и бронхиальном смыве (при БАЛ) у 28 пациентов с ВАП через 48 ч после продолжительной внутривенной инфузии (доза – 4 г/сут). Плазменная концентрация составила 17,9 мг/л, а в бронхиальном смыве – 15,7 мг/л, процент диффузии в легочную ткань – 87,7%, что подтверждает высокую способность диффузии цефепима и создания высоких концентраций в легочной ткани, необходимых для лечения ВАП [49].
  Длительная внутривенная инфузия характеризуется более оптимальными фармакодинамическими условиями при снижении общей курсовой дозы, лучшим распределением и переносимостью, снижением риска формирования антибиотикорезистентности [24, 48, 49].
  Стабильность и активность цефепима оценивалась при использовании портативной инфузионной системы в период от 24 до 36 ч. Чувствительность к цефепиму оценивалась по уменьшению антибактериальной активности. Стабильность цефепима при продолжительной инфузии в течение 24 ч составила 94,3% [50].
  В терапии ВАП как альтернативные могут быть использованы короткие курсы АМТ. Было установлено, что АМТ продолжительностью 8 дней также эффективна, как и 15-дневная [46].
  Высокая клиническая эффективность цефепима в лечении инфекций дыхательной системы у пациентов с факторами риска (пожилой возраст, ВИЧ-инфекция) также подтверждена в рандомизированных исследованиях [26, 52]. Однако в других исследованиях было установлено, что при выделении P. aeruginosa и Acinetobacter baumannii монотерапия цефепима не является оптимальной [53]. Исследование активности 40 штаммов P. aeruginosa не выявило преимуществ цефепима [40].
  Таким образом, в современных условиях цефепим является одним из препаратов, широко используемых для лечения НП/ВАП как в монотерапии, так и в комбинации с другим АМП [54]. Это обусловлено его высокой природной активностью в отношении грамположительных кокков (S. pneumonia, метициллиночувствительных S. aureus) и многих грамотрицательных бактерий, включая Enterobacteiriасеае и P. aeruginosa), являющихся возбудителями как ранней, так и поздней ВАП. Особенности химической структуры определяют повышенную устойчивость цефепима к хромосомным цефалоспориназам Amp, гиперпродукция которых является распространенным механизмом устойчивости таких возбудителей НП/ВАП, как Enterobacter spp., Citrobacter spp., Morganella spp., Serratia spp, и ограничивает применение ЦС III поколения.
  Подтверждением возможности приоритетного использования цефепима при ВАП являются результаты многих клинических исследований, в которых препарат продемонстрировал высокую клиническую и микробиологическую эффективность, сопоставимую с карбапенемами, цефтазидимом и комбинацией цефтазидима с амикацином.
  Проведение рандомизированного многоцентрового сравнительного клинического испытания цефепима и имипенема у 281 пациента с НП/ВАП в ОРИТ позволило выявить сравнимую клиническую (70 и 74%) и микробиологическую (61 и 54%) эффективность препаратов, а также их переносимость [52]. Комбинированная терапия цефепим + амикацин и цефтазидим + амикацин у 275 пациентов с ВАП в открытом многоцентровом исследовании также продемонстрировала сравнимую клиническую (по 68%) и бактериологическую эффективность (87 и 89%). Однако при установленном возбудителе режим терапии, включавший цефепим, по клинической эффективности был выше [53].
  Цефепим, согласно современным рекомендациям, рассматривается как препарат выбора для эмпирической терапии поздней ВАП или при наличии факторов риска полирезистентных возбудителей при всех сроках развития. В зависимости от клинической ситуации адъювантами могут дополнительно быть фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин) или амикацин, а в случае риска MRSA-инфекции – линезолид или ванкомицин [54].
  Цефепим также может быть рекомендован для этиотропной терапии ВАП, вызванной штаммами E. coli, K. pneumoniae, которые не продуцируют БЛРС. Монотерапия цефепимом наиболее предпочтительна в случае выявления таких возбудителей, как Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp. [54]. Препарат coxpaняет высокую активность в отношении P. aeruginosa. В процессе лечения для предупреждения формирования устойчивости цефепим предпочтительно комбинировать с аминогликозидами и фторхинолонами [54]. Неоднозначность результатов клинических исследований обусловливает необходимость мониторинга микробной экологии в ОРИТ.  

Литература
1. Bodmann KF, Lorenz J, Bauer TT et al. Nosocomial Pneumonia: Prevention, Diagnosis, and Treatment. Chemother J 2003; 12 (2): 33–44.
2. Kollef MH. Prevention of hospital–associated pneumonia and ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med 2004; 32 (6): 1396–405.
3. Empey KM, Rapp RP, Evans ME. The effect of Antimicrobial formulary change on hospital resistance patterns. Pharmacother 2002; 22: 81–7.
4. Mariscal D, Gallego M, Valles J, Rello J. Diagnosis of ventilator-associated pneumonia. Rev in Med Microbiol 2001; 12 (3): 143–53.
5. Hyle EP, Lipworth AD, Zaoutis TE et al. Impact of inadequate initial antimicrobial therapy on mortality in infections due to extended-spectrum
b-lactamase-producing Enterobacteriaceae. Arch Intern Med 2005; 165: 1375-80.
6. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Белоцерковский Б.З. и др. Consilium Medicum 2001; Приложение: 15–18.
7. Руднов В.А. Вентил
ятор-ассоциированная пневмония: дискуссионные вопросы, терминологии, диагностики и эмпирической антибиотикотерапии Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2001; 3 (3): 198–207.
8. Kwan Kew Lai et al. Impact of a Program of Intensive Survesiveillance and Interventions Targeting Ventilated Patients in the Reduction of Ventilator-Associated Pneumonia and its Cost-Effectiveness. Infect Control Hospital Epidemiol 2003; 24 (11): 859–63.
9. Sintchenko V, Iredell JR, Gilbert GL Antibiotic therapy of ventilator-associated pneumonia – reappraisal of rationale in the era of bacterial resistance. Inter: J Fnt Agents 2001; 18: 223–9.
10. Kollet MH, Ward S, Sherman G et al. Inadequate treatment of nosocomial infections is associated with certain empiric antibiotic choices. Crit Care Med 2000; 28: 3456–64.
11. Courvalin P. Evolutionary Courvalin P. Evolutionary strategy of antibiotic resistance. Bull Mem Acad R Med Belg 2002; 157: 301-8; discussion 308–9.
12. Сидоренко С.В.,Страчункий Л.С., Ахмедова Л.И. и др. Результаты многоцентрового исследовани
я сравнительной активности цефепима и других антибиотиков в отношении возбудителей тяжелых госпитальных инфекций (программа "Микромакс" Антибиотики и химиотер. 1999; 44 (11): 7–16.
13. Fourrier F, Cau-Potter E, Boutigly H et al. Effects of dental plaque antiseptic contamination on bacterial colonization and nosocomial infection in critical ill patients. Intensive Care Med 2000; 26: 1239–47.
14. Agvald-Ohman C, Wernerman J, Nord CE, Edlund C. Anaerobic bacteria commonly colonize the lower airways of intubated ICU patients. CMI, Original article 2003; 9: 397–405.
15. Balthzar AB, Von Nowakonski A, De Capitani EV et al. Diagnostic investigation of ventilator – associated pneumonia using bronchoalveolar lavage: comparative study with a postmortem lung biopsy. BJM Biol Res 2001; 34 (8): 993–1001.
16. Miller PR, Meredith JW, Chang MC. Optimal threshold for diagnosis of ventilator-associated pneumonia using bronhoalveolar lavage. J Trauma 2003; 55: 263–7.
17. Zanetti G, Bally F, Greub G et al. Cefepime versus imipinem-cilastatin for treatmen of nosocomial pneumonia in ICU patients’ a multicenter, evaluator-blind, prospective, randomized study. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 3442–7.
18. Rapid Antimicrobial Susceptibility Testing in patients with VAP: Direct E-Test on Respiratory Samples.
19. Osmon S, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. Hospital mortality for patients with bacteriemia due to Staphylococcus aureus or Pseudomonas aeruginosa. Chest 2004; 125 (2): 607–16.
20. Zaoutis TE, Goyal M, Chu JH et al. Risk factors for and outcomes of bloodstream infection caused by extended-spectrum
b-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella species in children. Pediatrics 2005; 115: 942–9.
21. Grover SS, Sharma M, Chattopadhya D, Kapoor H. Pasha Phenotypic and genotypic detection of ESBL mediated cephalosporin resistance in Klebsiella pneumoniae: Emergence of high resistance against cefepime, the generation cephalosporin. J Infect 2006; 16: 101–22.
22. Martin SI, Kaye KM. b-Lactam antibiotics: newer formulation and newer agents. Infect Dis Clin North Am 2004; 18: 603–19.
23. Kessler RE. Cefepime Microbiologic profile and update. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 331–66.
24. Andes DR, Craig WA. Cephalosporins. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. (eds.) Principles Practice of Infection Diseases. Churchill Livingstone, 6th edition. 2004; 294–311.
25. Эйдельштейн М.В. b-Лактамазы аэробных грамотрицательных бактерий: характеристика, основные принципы классификации, современные методы вы
явления и типирования. Клин. микробиол. антимикр. химиотер. 2001; 223–42.
26. Grossman RF, Campbell DA, Landis SJ et al. Treatment of community-acquired pneumonia in the eldery: the role of cefepime, A fourth – generation cephalosporin. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 549–54.
27. Страчунский Л.С., Решедько Г.К., Эйдельштейн М.В. и др. Сравнительна
я активность цефепима и других антибиотиков в отношении нозокомиальных грамотрицательных возбудителей инфекций в России. Клин. микроб. антимикроб. химиотер. 2003; 5: 259–74.
28. Wiener J, Quinn JР, Bradford PA et al. Multiple antibiotic resistant Klebsiella spp. and Escherichia coli in nursing homes. JAMA 1999; 281: 517–23.
29. Liang Yu W, Pfaller MA, Winokur PL, Jones RN. Cefepime MIC as a predictor of the extended-spectrum 6-lactamase type in Klebsiella pneumoniae Taiwan. Emerging Infect Dis 2002; 8: 522–4.
30. Emety CL, Weymoulb LA. Detection and clinical significance of extended spectrum b-lactamases in a tertiary care medical center. J Clin Microbiol 1997; 35: 2061– 7.
31. Березин А.Г., Ромашов О.М.,
Яковлев С.Б, Сидоренко С.В. Антибиотики и химиотер. 2003; 48 (7): 5–11.
32. Zanetti G et al. Ctfepime versus Imipenem-Cilastatin for Treatment of Nosocomial Pneumonia in Intensive Care Unit Patients: Multicenter, Evaluator-Blind, Prospective, Randomized Study. Antim. Agents Chemother Nov. 2003; 3442–47.
33. Lukasz Naumiuk Cefepim in vitro activity against derepressed extended-spectrum d-lactamase (ESBL) – produsing fnd not – ESBL – produsing Enterobacter cloacae by disc-diffusion method. J Antimicrob Chemother 2001; 48: 321–2.
34. Burgess DS, Hall RG, Lewis JS et al. Clinical and microbiologic analysis of a hospital's extended-spectrum b-lactamase-producing isolates over a 2-year period. Pharmacotherapy 2003; 23: 1232–7.
35. Goethaert K, Van Looveren M, Lammens C et al. High-dose cefepime as an alternative treatment for infections caused by TEM-24 ESBL-producing Enterobacter aerogenes in severely-ill patients. Clin Microbiol Infect 2006; 12: 56–62.
36. Grenwood D. b-lactam antibiotics cephalosporins In: R.G. Finch R.G. et al. Antibiotic Chemother 2003; 185–223.
37. Kessier RE. Cefepime microbiologic profile and update. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 331–66.
38. Козлов Р.С. Нозокомиальные инфекции. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. 2002; с. 272–5.
39. Jones RN, Sader HS, Beach MN. Contemporary in vitro spectrum on activity summary for antimicrobial agents tested against 18569 strains non-fermentative Gram -negative bacilli isolated in the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1997–2001).
40. Pseudomonas aeruginosa Bloodstream Infection: Importance of Appropriate Initial Antimicrobial Treatment. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Apr. 2005; p. 87.
41. Jones RN, Sader HS, Hoban DJ et аl. In vitro activity of selected Cephalosporins and erythromycin against staphylococci and pneumococci isolated at 38 North American medical centers participating т the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1997–1998. Diagn Microbiol Infect Dis 2000; 37: 93–8.
42. Сидоренко С.В., Страчунский Л.С., Ахмедова Л.М. и др. Результаты многоцентрового исследовани
я сравнительной активности цефепима и других антибиотиков в отношении возбудителей тяжелых госпитальных инфещий. Антибиотики и химиотер. 1999; 11: 7.
43. Hoban DJ, Biedenbach DJ, Mutnick AH, Jones RN. Pathogen of occurrence and susceptibility patterns associated with pneumonia in hospitalized[patients in North America: results of the SENTR) Aintimicrobial Surveillance Study (2000). Diagn Microbiol Infect Dis 2003; 45: 179–85.
44. Козлов Р.С., Кречикова О.Л., Сива
я O.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus рneumoniae в России, результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС-1). Клин.микробиол. антимикроб, химиотер. 2002; 4: 267–77.
45. Diffusion into Lung Tissue of Cefepime Administrated in Continuous Infusion in Patient with Nosocomial Pneumonia. E.Boselli, B.Allaouchiche, D.Breilh and al. Hotel – Dieu Hospital, Lion, France. 42nd ICAAC Abstract. 2002.
46. Chastre J, Wolff M, Fagon JY et al. Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults. JAMA 2003; 290: 2588–98.
47. Evaluation of the Activity o Carbapenem and Cephem Antibiotics against Pseudomonas aeruginosa Isolated from Hospitalized Patients. 1998. Kenji Nishizawa.
48. Bernard E, Breilb D Bru JP et al. Is there a rationales for the соntinious infusion of cefepime A multidisciplinary approach. Clin Mtcrobiol Infect 2003; 9: 339–48.
49. Страчунский Л.С., М
ягков А.С. Постоянная инфузия b-лактамов как альтернатива традиционным методам введения. Микробиол. антимикроб. химиотер. 2004; б: 32–50.
50. Frei CR, Burgess DS. Continuous infusion b-lactams for intensive care unit pulmonary infections. Clin Microb Infect 2005; 11: 418–21.
51. Stability and Antibacterial Activity of Cefepime during continious Infusion Antimicrob Agents Chemother 2003; 47 (6): 1991–5.
52. Cefepime versus cefotaxime for empirical treatment of bacterial pneumonia in HIV – infected patient: an open, randomized trial. J Antimicrob Chemother 2001; 48: 527–34.
53. Beaucaire G, Nicolas MH, Mortan С et al. Comparative study of combined cefepime-arnikacin versus ceftazidime combined with amikadn m the treatment nosocomial pneumonias in ventilated patients. Multicenter group study. Ann Fr Anesth Reanim 1999; 18: 186–95.
54. Чучалин А.Г., Синопалъников А.И., Страчунский Л.С. и др. Нозокомиальна
я пневмония у взрослых: фактические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике, пособие для врачей. 2005.



В начало
/media/consilium/06_03/30.shtml :: Saturday, 19-Aug-2006 13:55:59 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster