Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/№ 3/2006 БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

Основные принципы диагностики, классификации и лечения бронхиальной астмы


Н.П.Княжеская

Кафедра пульмонологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Актуальность проблемы
  
В последние годы отмечен значительный прогресс в диагностике и лечении бронхиальной астмы (БА). Это связано с определением БА как хронического воспалительного заболевания дыхательных путей и вследствие этого с широким применением ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в качестве базисных противовоспалительных препаратов. Однако несмотря на достигнутые успехи, уровень контроля над течением заболевания нельзя считать удовлетворительным. Так, например, почти каждый третий больной БА как минимум 1 раз в месяц просыпается ночью в связи с симптомами астмы. Более половины больных имеют ограничения физической активности, более трети вынуждены пропускать занятия в школе или отсутствовать на работе. Более 40% больных вынуждены обращаться за неотложной помощью вследствие обострения заболевания. Причины подобной ситуации многообразны, и не последнюю роль в этом играет поздняя постановка диагноза, недостаточная осведомленность врача в патогенезе БА и соответственно выбор неправильного лечения. Гиподиагностика БА является повсеместной. Эпидемиологические исследования как среди детей, так и среди взрослых, особенно пожилых, постоянно свидетельствуют о том, что БА не диагностируют, а следовательно неправильно лечат. Одна из проблем заключается в том, что многие пациенты терпят преходящие респираторные симптомы, а перемежающийся характер проявлений заболевания приводит к тому, что пациент привыкает к ним. Другим важным фактором, приводящим к недостаточному диагностированию БА, является неспецифическая природа симптомов, приводящая к постановке альтернативных диагнозов. Нередко БА диагностируют как различные формы бронхита и вследствие этого назначают неэффективное лечение курсами антибиотиков и препаратами против кашля. Хотя постоянно упоминается тезис "Все, что сопровождается свистящими хрипами, еще не является БА", но БА как причина свистящих хрипов и связанных с этим симптомов является настолько распространенной, что правильнее будет сказать: "Все, что сопровождается свистящими хрипами, является БА, пока не доказано обратное".
БА – одна из наиболее распространенных заболеваний современного общества: среди взрослого населения болезнь регистрируется более чем в 5% случаев; у детей еще чаще – до 10%. Официальная российская статистика приводит предельно низкие цифры заболеваемости БА, иногда не превышающие нескольких промилле, поэтому в последние годы в рамках общества пульмонологов в России были проведены современные эпидемиологические исследования, методология которых была построена на рекомендациях Европейского респираторного общества. Основываясь на этих наиболее доверительных данных, можно утверждать, что БА так же распространена в России, как и в других странах Европы; общее число больных астмой в стране приближается к 7 млн человек. Однако, как уже сообщалось, на учете состоит менее 1 млн больных. Возникает естественный вопрос: о каких больных идет речь. В первую очередь в официальную медицинскую статистику поступают сведения о тяжелых больных, которые неоднократно вызывают скорую помощь, по нескольку раз в год поступают в больницы и проходят длительные курсы стационарного лечения, т.е. преимущественно больные с тяжелым инвалидизирующим течением болезни.

Таблица 1. Классификация БА по степени тяжести на основании клинической картины до начала терапии

Ступень 1: Интермиттирующая БА
• Симптомы реже 1 раза в неделю
• Короткие обострения
• Ночные симптомы не чаще 2 раз в месяц
ОФВ1 или ПСВ
і80% от должных
Разброс ПСВ или ОФВ1<20%
Ступень 2: Легкая персистирующая БА
• Симптомы чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в день
• Обострения могут снижать физическую активность и нарушать сон
• Ночные симптомы чаще 2 раз в месяц
ОФВ1 или ПСВ
і80% от должных
Разброс ПСВ или ОФВ1 20–30%
Ступень 3: Персистирующая БА средней тяжести
• Ежедневные симптомы
• Обострения могут приводить к ограничению физической активности и нарушению сна
• Ночные симптомы чаще 1 раза в неделю
• Ежедневное использование ингаляционных
b2-агонистов короткого действия
ОФВ1 или ПСВ 60–80% от должных
Разброс ПСВ или ОФВ1>30%
Ступень 4: Тяжелая персистирующая БА
• Ежедневные симптомы
• Частые обострения
• Частые ночные симптомы
• Ограничение физической активности
ОФВ1 или ПСВ
Ј60% от должных
Разброс ПСВ или ОФВ1>30%

Таблица 2. Классификация БА по степени тяжести с учетом объема поддерживающей терапии и ответа на лечение

Симптомы и функция внешнего дыхания на проводимой терапии

Текущий объем терапии соответствующей ступени*

Ступень 1: интермиттирующая

Ступень 2: легкая персистирующая

Ступень 3: персистирующая средней тяжести

Степень тяжести

Ступень 1: Интермиттирующая БА Симптомы реже, чем 1 раз в неделю Короткие обострения Ночные симптомы не более двух раз в месяц Нормальные показатели функции внешнего дыхания в промежутках между приступами

интермиттирующая

легкая персистирующая

персистирующая средней тяжести

Ступень 2: Легкая персистирующая Симптомы чаще, чем 1 раз в неделю, но реже, чем 1 раз в день Ночные симптомы чаще, чем 2 раза в месяц, но реже, чем 1 раз в неделю Нормальные показатели функции внешнего дыхания между приступами

легкая персистирующая

персистирующая средней тяжести

тяжелая персистирующая

Ступень 3: Персистирующая средней тяжести

персистирующая

тяжелая

тяжелая

Ежедневные симптомы
Обострения могут нарушать физическую активность и сон
Ночные симптомы, по меньшей мере, 1 раз в неделю 60%<ОФВ1<80% от должного ИЛИ 60%<ПСВ<80% от лучших персональных показателей

средней тяжести

персистирующая

персистирующая

Ступень 4: Тяжелая персистирующая
Ежедневные симптомы
Частые обострения
Частые ночные симптомы ОФВ1
Ј60% от должного или ПСВЈ60% от лучших персональных показателей

тяжелая персистирующая

тяжелая персистирующая

тяжелая персистирующая

*Объем терапии соответствующей ступени, как указано в таблицах 5, 6.

Таблица 3. Рекомендованные препараты в соответствии со степенью тяжести: взрослые

На любой ступени: в дополнение к базисной терапии – ингаляционные b2-агонисты с быстрым началом действия* по потребности для облегчения симптомов, но не более 3–4 раз в день

Степень тяжести**

Препараты базисной терапии

Другие варианты терапии***

Ступень 1

Не требуются

 

Интермиттирующая БА****

   

Ступень 2
Легкая персистирующая БА

ИГКС (Ј500 мкг беклометазона дипропионата или эквивалент)

Теофиллины медленного высвобождения, или Кромоны, или Антагонисты лейкотриенов

     

Ступень 3
Персистирующая БА средней тяжести

ИГКС (200–1000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалент) плюс ингаляционные b2-агонисты длительного действия

ИГКС (500–1000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалент) плюс теофиллины медленного высвобождения, или ИГКС (500–1000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалент) плюс пероральные b2-агонисты длительного действия, или ИГКС в более высокой дозе(>1000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалент), или ИГКС (500–1000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалент), плюс антагонисты лейкотриенов

Ступень 4
Тяжелая персистирующая БА

ИГКС (>1000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалент) плюс ингаляционные b2-агонисты длительного действия плюс, при необходимости, один или несколько из нижеперечисленных:
• Теофиллины медленного высвобождения
• Антагонисты лейкотриенов
• Пероральные
b2-агонисты длительного действия
• Пероральные глюкокортикостероиды

 

На любой ступени: если контроль над БА достигнут и сохраняется по меньшей мере 3 мес, следует предпринять попытку ступенчатого уменьшения объема поддерживающей терапии для определения минимального объема терапии, необходимого для контролирования заболевания.

*Другие варианты терапии препаратами для купирования симптомов (в порядке увеличения стоимости) – ингаляционные антихолинергические препараты, пероральные b2-агонисты короткого действия или теофиллины короткого действия.
**См. таблицы 1 и 2 – классификация по степени тяжести.
***Список других вариантов терапии составлен в порядке возрастания стоимости. Соотношения цен на медикаменты могут варьировать в разных странах.
****Пациенты с интермиттирующей БА, но с тяжелыми обострениями могут получать терапию, как при персистирующей БА средней степени тяжести (уровень доказательности D).

  Признание ключевой роли лежащего в основе патогенеза БА воспалительного процесса привело к полноценному определению этого заболевания:
  БА – хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Это хроническое воспаление приводит к гиперреактивности дыхательных путей, что в свою очередь вызывает повторные эпизоды хрипов, одышки, стеснения в грудной клетке и кашля, особенно ночью и/или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но вариабельной обструкцией бронхиального дерева, которая нередко обратима, спонтанно или под влиянием лечения.  

Ключевые положения определения БА
  
1. БА – хроническое персистирующее воспалительное заболевание дыхательных путей вне зависимости от тяжести течения. Признаки аллергического воспаления обнаруживаются в дыхательных путях даже при легком течении заболевания, даже в ремиссию. Воспалительный процесс приводит к гиперреактивности бронхов, обструкции и появлению респираторных симптомов. Данное положение является принципиально важным в современной концепции болезни, обосновывая необходимость длительной, а иногда и постоянной, базисной терапии БА независимо от того, находится ли болезнь в данный момент в обострении или нет.
  2. Наличие генетической предрасположенности к продукции иммуноглобулинов класса Е – атопии (может присутствовать не всегда).  

Критерии постановки диагноза БА:
  1. Анамнез и оценка  симптомов

  Наиболее распространенными симптомами заболевания являются эпизодические приступы удушья, одышки, появление свистящих хрипов, ощущение тяжести в грудной клетке, а также кашель. Важный клинический маркер БА – исчезновение симптомов спонтанно или после применения бронходилататоров и противовоспалительных препаратов. При оценке и сборе анамнеза следует оценить факторы, провоцирующие обострения, а также отметить сезонную вариабельность симптомов и наличие атопических заболеваний у больного или его родственников.
  2. Клиническое обследование
  В связи с вариабельностью обструкции характерные симптомы болезни не обязательно выявляются при физикальном обследовании вне обострения БА. При обострении заболевания у пациента наблюдаются следующие симптомы: экспираторная одышка, раздутие крыльев носа при вдохе, прерывистая речь, возбуждение, включение вспомогательной дыхательной мускулатуры, положение ортопноэ, постоянный или прерывающийся кашель. При аускультации врач чаще всего выслушивает сухие хрипы.
  Несмотря на то что сухие хрипы являются наиболее характерными симптомами БА, они могут отсутствовать даже при выраженном обострении. Тем не менее в этом состоянии у пациентов имеются другие признаки, отражающие тяжесть обострения: цианоз, сонливость, затруднения при разговоре, тахикардия, вздутие грудной клетки.
  3. Исследование функции внешнего дыхания
  
Исследование функции внешнего дыхания значительно облегчает постановку диагноза. Измерение функции внешнего дыхания обеспечивает объективную оценку бронхообструкции, а измерение ее колебаний – непрямую оценку гиперреактивности дыхательных путей. Наиболее широкое применение получили – измерение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и связанное с ним измерение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), а также измерение форсированной (пиковой) скорости выдоха (ПСВ). Важным диагностическим критерием является значительное увеличение ОФВ1 (более 12%) и ПСВ (более 15%) после ингаляции b2-агонистов короткого действия.
  Каждому больному БА показана ежедневная пикфлоуметрия. Мониторирование астмы с помощью пикфлоуметра дает следующие возможности врачу: определить обратимость бронхиальной обструкции; оценить тяжесть течения заболевания; оценить гиперреактивность бронхов; прогнозировать обострения астмы; идентифицировать профессиональную астму, оценить эффективность лечения.
  4. Неинвазивное измерение маркеров воспаления дыхательных путей
  
Оценка воспаления дыхательных путей, связанная с БА, может быть выполнена путем исследования мокроты на наличие эозинофилов и метахроматических клеток. Кроме того, как неинвазивные маркеры воспаления при БА определяют уровни выделяемого оксида азота (NO) или окиси углерода (СО). Уровни выделяемого NO или СО возрастают у пациентов с БА, не принимающих ИГКС, по сравнению со здоровыми и пациентами, не страдающими БА. Однако до настоящего времени ни эозинофилия мокроты, ни выдыхаемые газы не оценивались проспективно при постановке диагноза БА. Существует необходимость дальнейших разработок неинвазивных методов, позволяющих распознать воспаление дыхательных путей.
  5. Оценка аллергологического статуса
  
Наиболее часто используются скарификационные, внутрикожные и уколочные (прик-тест) тесты. Однако в ряде случаев кожные тесты приводят к ложноотрицательным или ложноположительным результатам. Поэтому часто проводится исследование специфических IgЕ-антител в сыворотке крови. Несмотря на то что определение аллергостатуса малоинформативно для диагностики БА, он помогает определить факторы риска или триггеры и, по возможности, ограничить контакт с ними.
  Таким образом, диагностика БА строится на основании анализа симптомов и анамнеза, а также исследовании функции внешнего дыхания и данных аллергообследования. Наиболее важными спирометрическими функциональными тестами являются выявление ответа на ингаляции b2-агонистов, изменение вариабельности бронхиальной проходимости с помощью мониторирования ПСВ, провокации с помощью физической нагрузки у детей. Важным критерием в диагностике является определение аллергологического статуса (хотя отсутствие признаков атопии при наличии остальных симптомов не исключает диагноз астмы).
  С целью дифференциальной диагностики проводят:
  • Рентгенографию легких (для исключения пневмоторакса, объемных процессов в легких, поражения плевры, буллезных изменений, интерстициального фиброза и т.д.).
  • ЭКГ (для исключения поражения миокарда).
  • Клинический анализ крови (для выявления недиагностированной анемии, обнаружения грубых отклонений).
  • Общий анализ мокроты (ВК, грибы, атипичные клетки).
  Классификация БА
  
БА можно классифицировать на основе этиологии, тяжести течения и особенностей проявления бронхиальной обструкции.
  Однако в настоящее время в первую очередь БА следует классифицировать по степени тяжести, так как именно это определяет тактику ведения больного.
  Степень тяжести определяется по следующим показателям:
  1. Количество ночных симптомов в неделю.
  2. Количество дневных симптомов в день и в неделю.
  3. Кратность применения b2-агонистов короткого действия.
  4. Выраженность нарушений физической активности и сна.
  5. Значения ПСВ и ее процентное соотношение с должным или наилучшим значением.
  6. Суточные колебания ПСВ.
  7. Объем проводимой терапии.  
    В зависимости от уровня обструкции и степени ее обратимости выделяют 4 степени тяжести течения БА: легкая интермиттирующая, легкая персистирующая; средней тяжести персистирующая, тяжелая персистирующая (табл. 1). Следует особо отметить, что речь идет о клинической картине до начала терапии, в противном случае для оценки степени тяжести необходимо учитывать объем проводимой терапии (табл. 2)
  Лечение БА. Лечение больных БА является комплексным, оно включает медикаментозное и немедикаментозное лечение с соблюдением противоаллергического режима.
  Все препараты для медикаментозного лечения заболевания подразделяются на два вида: препараты для неотложной помощи и препараты базисной (постоянной) терапии.
  В настоящее время, учитывая персистирующий характер воспаления при БА, основой терапии этого заболевания является назначение противовоспалительной противоастматической терапии.
  При лечении астмы в настоящее время применяют "ступенчатый" подход, при котором интенсивность терапии увеличивается по мере увеличения степени тяжести астмы (табл. 3).
  Ступенчатый подход к терапии астмы рекомендуется из-за того, что наблюдается большое разнообразие тяжести течения астмы у различных людей и у одного и того же пациента в разные временные периоды. Цель этого подхода состоит в достижении контроля астмы с применением наименьшего количества препаратов. Количество и частота приема лекарств увеличивается (ступень вверх), если течение астмы ухудшается, и уменьшается (ступень вниз), если течение астмы хорошо контролируется. Ступенчатый подход также предполагает необходимость избегать или контролировать триггеры на каждой ступени. Следует учитывать, правильно ли больной принимает лекарства соответствующей ступени, в том числе проверить технику ингаляции, и нет ли контакта с аллергенами или другими провоцирующими факторами.
  Контроль считается неудовлетворительным, если у больного:
  • Эпизоды кашля, свистящего или затрудненного дыхания возникают более 3 раз в неделю.
  • Симптомы появляются ночью или в ранние утренние часы.
  • Увеличивается потребность в использовании бронходилататоров короткого действия.
  • Увеличивается разброс показателей ПСВ.
  Ступень вниз: Снижение поддерживающей терапии возможно, если астма остается под контролем не менее 3 мес. Это помогает снизить риск побочного действия и повышает восприимчивость больного к планируемому лечению. Уменьшать терапию следует "ступенчато", понижая или отменяя последнюю дозу или дополнительные препараты. Необходимо наблюдать за симптомами, клиническими проявлениями и показателями функции внешнего дыхания.
  Следует учитывать, что наименьшая тяжесть течения астмы представлена в ступени 1, а наибольшая – в ступени 4.
  Больным с тяжелым течением БА, получающим длительную терапию системными стероидами, следует назначить терапию ингаляционными препаратами, как при ступени 4.
  Недостаточную терапию ИГКС на фоне терапии системными стероидами следует считать ошибкой!
  Таким образом, хотя БА – заболевание неизлечимое, вполне уместно ожидать, что у большинства больных может и должен быть достигнут контроль за течением заболевания.
  Следует еще раз напомнить, что одно из центральных мест в лечении астмы в настоящее время занимает образовательная программа больных и диспансерное наблюдение.

Препараты базисной терапии:
  Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ИГКС
, которые следует применять при персистирующей БА любой степени тяжести. В настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии в терапии БА. Чем выше степень тяжести БА, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже 2 лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы, по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС по прошествии более чем 5 лет от дебюта заболевания. Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, снижение проницаемости микрососудов, предотвращение прямой миграции и активации клеток воспаления, повышение чувствительности b-рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина-1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина-5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию b-рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки. ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, будет зависеть от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции. Следует учитывать, что около 80% пациентов испытывают сложности при использовании дозированных аэрозолей.
  К ИГКС относятся беклометазон/ дипропионат (БДП), будесонид (БУД), флутиказон/пропионат (ФП), флунизолид (ФЛУ) и триамцинолон/ацетонид (ТА), мометазон/фуроат. Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, сухой пудры, а также в виде растворов для использования в небулайзерах.
  В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных БА показана эффективность всех доз ИГКС в сравнении с плацебо (уровень доказательности А). Все ИГКС в эквипотентных дозах обладают противовоспалительным действием (уровень доказательности А). Итак, в GINA-2002 введено понятие эквипотентных, или эквивалентных, доз, указывающее на то, что различные ИГКС отличаются друг от друга степенью противовоспалительного действия.
  Сведения относительно системного эффекта ИГКС весьма разноречивы. Системная биодоступность складывается из пероральной и легочной. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно-кишечном тракте и от выраженности эффекта "первого прохождения" через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17-монопропионата – активного метаболита беклометазона дипропионата). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие (что зависит от типа используемого ингалятора), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и абсорбции препарата в дыхательных путях. Следует отметить, что дозы ИГКС до 1000 мкг/сут обладают минимальным системным действием, несравнимым с использованием любых системных стероидов.
  Нежелательные эффекты ИГКС. Особо следует подчеркнуть, что ИГКС обладают минимальными побочными эффектами при правильном подборе и технике ингаляции. Наиболее часто наблюдаются местные нежелательные проявления: кандидоз полости рта и ротоглотки, дисфония, иногда кашель, возникающий вследствие раздражения верхних дыхательных путей. Однако их зачастую можно предотвратить, если пользоваться устройством со спейсером. Полоскание рта водой (с последующим сплевыванием) после ингаляции и использование спейсера может предотвратить развитие кандидоза полости рта и ротоглотки. Все существующие в настоящее время ИГКС всасываются в легких и таким образом неизбежно некоторая их часть попадает в системный кровоток. Риск системных нежелательных эффектов ИГКС зависит от дозы и активности вещества, а также биодоступности, всасывания в кишечнике, метаболизма при первом прохождении через печень и периода полувыведения той их части, которая всосалась в легких и, вероятно, в кишечнике, поэтому системные эффекты будут различны у разных ИГКС.
  Как уже указывалось выше, БДП был первым синтезированным ИГКС, успешно примененным в лечении пациентов с БА, и до настоящего времени, несмотря на создание новых высокоэффективных глюкокортикостероидов, он не утратил своего значения и является одним из наиболее часто используемых препаратов. Длительное использование этого препарата подтвердило его безусловную эффективность и безопасность; препарат разрешен к применению у детей и беременных женщин. В современных клинических руководствах эквипотентные дозы ИГКС у взрослых рассчитываются по БДП.
  Большинству больных для достижения контроля БА достаточно использовать низкие или средние дозы ИГКС. Поскольку кривая "доза-эффект" достаточно плоская для таких показателей как симптомы заболевания, параметры функции внешнего дыхания, гиперреактивность дыхательных путей, перевод на высокие и сверхвысокие дозы значительно не улучшает контроль БА, но увеличивает риск развития побочных эффектов. Однако существует четкая связь между дозой ИГКС и профилактикой тяжелых обострений БА. Следовательно, у ряда больных с тяжелой формой астмы предпочтительно длительное назначение высоких доз ИГКС, которые позволяют уменьшить или отменить дозу пероральных глюкокортикостероидов (или избежать их длительного применения). При этом профиль безопасности высоких доз ИГКС явно более благоприятный, чем у пероральных.
  Пути оптимизации терапии ИГКС: бесспорно, пациенты с персистирующей БА должны использовать адекватные дозы ИГКС для достижения противовоспалительного эффекта. Но следует заметить, что для ИГКС точное и правильное выполнение дыхательного маневра является особенно важным (как ни для одного другого ингаляционного препарата), чтобы обеспечить необходимую депозицию препарата в легких. Ингаляционный путь доставки лекарственных препаратов является одним из самых сложных, так как неправильная техника ингаляции не только не обеспечит поступление адекватных доз препарата в легкие, но и может создать местные побочные эффекты за счет депозиции препарата в ротоглотке и трахее вплоть до развития тяжелого кандидоза. Врач, назначающий ингаляционные препараты, на каждом приеме должен проверить правильность выполнения ингаляционного маневра. К сожалению, нередки случаи, когда при назначении ингаляторов врачи не объясняют пациентам технику ингаляции и не проверяют правильность ее при последующих визитах.
  Каждое ингаляционное устройство имеет свои особенности и правила проведения ингаляции.
  Дозированные ингаляторы представлены дозированными аэрозольными ингаляторами, активируемыми нажатием на баллончик (ДАИ), дозированными аэрозольными ингаляторами, активируемыми вдохом пациента, и активируемыми вдохом порошковыми ингаляторами (ПИ).
  Первым порошковым ингалятором был препарат, содержащий кромоглициевую кислоту, который содержался в капсулах и активировался вдохом после ее активации специальным ингаляционным устройством – спинхалером. Затем были созданы ПИ для ингаляций ИГКС. К ним относятся однодозовые капсульные ПИ (спинхалер, ротахалер, аэролайзер, хэндихалер), мультидозовые резервуарные (турбухалер, циклохалер и др.) и мультидозовые блистерные (дискхалер, мультидиск и др.). Достоинствами ПИ являются отсутствие необходимости синхронизации вдоха и активации, мультидозность, минимальное содержание добавочных веществ (а в пульмикорте турбухалере – полное их отсутствие), высокая легочная и минимальная орофарингеальная депозиция препарата. К недостаткам ПИ следует отнести необходимость достаточно высокой объемной скорости вдоха, в ряде случаев – высокие требования к соблюдению правил хранения и возможность ошибок при активации. При всех своих достоинствах ПИ имеют еще один существенный недостаток: высокую стоимость.
  Несмотря на создание современных порошковых ингаляторов, ДАИ остаются наиболее распространенным и широко используемым способом доставки. Эти устройства применяются с 50-х годов и известны своей надежностью и простотой, компактностью, а также относительно малой стоимостью. Тем не менее проведение ингаляции с их помощью сопряжено с определенными трудностями. Основная проблема связана с необходимостью синхронизации активации ингалятора и вдоха пациента. Результаты клинических исследований показали, что необходимую ингаляционную технику (положение ингалятора баллончиком вверх, глубокий вдох, начатый одновременно с распылением препарата, и последующая задержка дыхания) соблюдали лишь 33,2% взрослых и 26% детей, а оптимальную ингаляционную технику (включающую также предварительное встряхивание баллончика и только однократное распыление препарата) – 22,1% взрослых и 20% детей. Таким образом, до 80% пациентов испытывали сложности с использованием ДАИ.
  Другая проблема, связанная с применением ДАИ, состоит в наличии газа-пропеллента. До недавнего времени в качестве пропеллента использовался фреон (ФХУ или CFC). Высокая начальная скорость струи аэрозоля и эффект охлаждения, связанный с наличием пропеллента, являлись причиной развития реактивного апноэ в момент контакта препарата с ротоглоткой, что еще больше нарушало технику ингаляции и способствовало увеличению орофарингеальной депозиции препарата, а следовательно, риска развития кандидоза, а также парадоксального бронхоспазма. В связи с выявлением роли фреона в антропогенном разрушении озонового слоя Земли, согласно Монреальскому протоколу (1987 г.), выпуск фреон-содержащих препаратов должен быть прекращен. Полный переход на бесфреоновые ДАИ должен быть завершен к 2010 г.
  В настоящее время создан экологически безопасный пропеллент гидрофторалкан (ГФА или HFA), не только не снижающий эффективности лекарственных препаратов, применяемых с помощью ДАИ, но и обеспечивающий им определенные преимущества. Меньшая скорость струи аэрозоля и большая температура аэрозольного облака облегчили проведение ингаляции пациентами. Кроме того, изменение технологии в создании бесфреоновых ДАИ с наполнителем ГФА(HFA) позволило уменьшить и размеры частиц аэрозоля, что увеличило величину легочной диспозиции.
  Для решения проблемы координации вдоха и активации ингалятора предложено два принципиальных решения: создание препаратов, активируемых вдохом, и применение ДАИ с вспомогательным дыхательным устройством – спейсером – ингаляционной резервуарной камерой. В обоих случаях устраняется необходимость синхронизации вдоха и активации ингалятора. Одним из ДАИ, активируемых вдохом, является "Легкое дыхание". Само название указывает на принципиально облегченное выполнение ингаляционного маневра. Для активации ингалятора достаточно просто открыть крышку баллончика и произвести глубокий вдох. Ингалятор "Легкое дыхание" снабжен спейсером малых размеров – оптимизатором. Несмотря на название "Легкое дыхание" и действительно облегченную технику ингаляции, пациенты совершают ошибки при пользовании этим ингалятором. Грубейшей ошибкой является раскрывание ингалятора и попытка провести механическое нажатие на баллончик. Поэтому следует еще раз обратить внимание на необходимость при назначении ингалятора пациенту проводить обучение ингаляционной технике и контролировать правильность использования на каждом приеме. При использовании беклазона в ингаляторе "Легкое дыхание" рекомендуются вдвое меньшие дозы препарата в сравнении с применением беклометазона на фреоновом носителе. Следует заметить, что, несмотря на все преимущества этой ингаляционной системы, перевод на новые дозы ИГКС может создавать некоторые сложности как для пациентов, так и для врачей.
  Несколько лет назад учеными итальянской фармакологической компании "CHIESI" была предложена новая технология создания бесфреоновых ДАИ на основе технологии Мodulite. В качестве пропеллента при этой технологии используется ГФА (HFA), а в качестве модулятора частиц – глицерол или полиэтиленгликоль. Преимуществами технологии Мodulite является создание аэрозоля с заданными размерами частиц, близкими к размерам обычного фреонового носителя, а также высокая воспроизводимость доз в начале и в конце использования ингаляционного баллончика. Кроме того, ДАИ на основе технологии Мodulite имеют более длительные сроки хранения (до 18 мес) и выдерживают воздействие как низких (до –80°С), так и высоких (до 50 °С) температур. На сегодняшний день технология Мodulite используется с различными препаратами. В нашей стране зарегистрировано пока 2 из них – Беклоджет (250 мкг/доза, 200 доз) и Кленил (по 50 и 250 мкг/доза, 200 доз). Оба препарата представляют различные формы и дозировки беклометазона. Если Кленилы представлены в наиболее распространенной системой доставки ДАИ, то Беклоджет имеет не только систему Мodulite, но и спейсерное устройство.
  Спейсеры предназначены для оптимизации ингаляционной терапии, так как значительно облегчают технику игаляции. Помимо устранения необходимости синхронизации вдоха и нажатия, приме облегчают технику игаляции. Помимо устранения необходимости синхронизации вдоха и нажатия, применение ДАИ со спейсером позволяет решить проблему замедления струи аэрозоля, а также уменьшить орофарингеальную депозицию препарата за счет осаждения более крупных частиц на стенках камеры, тогда как частицы респирабельной фракции остаются во взвешенном состоянии до 30 с. Использование спейсеров, особенно большого объема, позволяет повысить эффективность ИГКС и уменьшить нежелательные побочные эффекты (а зачастую предотвратить их появление). Основным же недостатком спейсеров является их громоздкость и связанные с этим неудобства использования и ношения их с собой. Для решения этих проблем лаборатория "PROMEDICA-CHIESI" разработала JET-систему.
  JET-система представляет собой спейсер небольшого размера (около 10 см в диаметре), состоящий из двух полипропиленовых полусфер, формирующих округлую расширенную камеру с объемом около 100 мл. Форма камеры позволяет создавать вихревой поток, и при активации ингалятора "облако" аэрозоля направляется по спиральной траектории. Это увеличивает время и дистанцию, которую проходят частицы аэрозоля, прежде чем достигнуть дыхательных путей пациента. В результате крупные частицы осаждаются на стенках камеры, а частицы размером 2–5 мкм (респирабельная фракция) остаются во взвешенном состоянии и глубоко проникают в дыхательные пути пациента. Кроме того, вихревой поток также способствует испарению пропеллента. При объеме около 90 мл JET-система по своей эффективности сопоставима со спейсерами большого объема.
  Препарат "Беклоджет" является сочетанием бесфреонового аэрозоля (технология Мodulite) беклометазона дипропионата в дозе 250 мкг с JET-системой. Оптимизация аэродинамического диаметра частиц аэрозоля приводит к более эффективной пенетрации лекарственного препарата в дистальные бронхи и уменьшению риска развития местных (кандидоз, кашель, осиплость голоса) и системных побочных эффектов. Таким образом, применение оптимизированной системы доставки – JET-системы – повышает как эффективность, так и безопасность лечения.
  В НИИ пульмонологии проведено исследование по влиянию систем доставки ИГКС на показатели состояния здоровья, качества жизни и кооперативности больных БА на примере беклометазона дипропионата. Результаты исследования продемонстрировали значительное повышение показателей качества жизни и кооперативности пациентов при переходе с неоптимизированных способов доставки на оптимизированные, причем наибольшее повышение этих показателей наблюдалось при переводе пациентов на JET-систему доставки беклометазона дипропионата.
  b2-Агонисты длительного действия (сальметерол; формотерол; сальбутамол гемисукцинат) широко используются в терапии тяжелой формы БА. Препараты применяются как перорально, так и ингаляционно, а также парентерально. Однако в пульмонологической практике наиболее распространенным и эффективным является ингаляционный путь доставки препарата. Преимущество ингаляционных форм обусловлено быстротой развития максимального эффекта, местным (топическим) характером действия, отсутствием выраженного влияния на внутренние органы при использовании в терапевтических дозах.
  Препараты эффективны также для профилактики ночных приступов удушья. Применяют в сочетании с противовоспалительными противоастматическими препаратами. В настоящее время существуют два препарата, относящихся к группе b2-агонистов длительного действия: формотерол фумарат и сальметерол ксинафоат. Формотерол является пролонгированным b2-агонистом с быстрым началом действия. Для этого препарата характерно сочетание фармакологических свойств: высокая эффективность в сочетании с высокой b2-селективностью, что обеспечивает высокий профиль безопасности препарата, быстрое начало действия (в течение 1–3 мин), продолжительность эффекта в течение 12 ч. Отсутствие антагонистического действия по отношению к b2-агонистам короткого действия и существенного влияния на их эффекты, что имеет огромное клиническое значение в ситуациях, предусматривающих сочетанный прием длительно- и короткодействующих адреномиметиков, отсутствие кумуляции в терапевтических дозах.
  Высокие показатели безопасности допускают применение формотерола по потребности, а быстрое начало действия позволяет использовать его в качестве препарата, облегчающего симптомы.
  Сальметерол является высокоселективным b2-агонистом с наибольшей длительностью действия (более 12 ч). Сальметерол используется только в качестве базисной терапии и не используется для купирования острых симптомов или обострений.
  Ингаляционные b2-агонисты длительного действия улучшают функцию внешнего дыхания, уменьшают потребность в b2-агонистах короткого действия, эффективны в предотвращении бронхоспазма, спровоцированного аллергенами, физической нагрузкой. Особенно следует подчеркнуть потенцирование b2-агонистами длительного действия и в частности формотеролом и сальметеролом, эффектов ИГКС.
  Ингаляционные b2-агонисты длительного действия являются наиболее предпочтительным видом терапии в сочетании с ИГКС (уровень доказательности А), однако возможной альтернативой им могут быть теофиллины медленного высвобождения, антагонисты лейкотриенов или пероральные b2-агонисты длительного действия.
  Комбинированная терапия. В современных руководствах по терапии астмы рекомендовано добавление b2-агонистов длительного действия при недостаточном контроле БА монотерапией ИГКС (начиная со второй ступени). В ряде исследований было показано, что комбинация (ИГКС + b2-агонист длительного действия) более эффективна, чем удвоение дозы ИГКС, и приводит к более значимому улучшению функции легких и лучшему контролю над симптомами астмы. Было показано также снижение количества обострений у пациентов, получающих комбинированную терапию, и было отмечено значимое улучшение качества жизни. Таким образом, появление комбинированных препаратов, составными компонентами которых являются ИГКС и b2-агонист длительного действия, является отражением эволюции взглядов на терапию БА.
  ИГКС увеличивают количество b-рецепторов и повышают их активность. b-Рецепторы в свою очередь запускают каскад внутриклеточных биохимических реакций, что приводит к активированию глюкокортикоидного рецептора и образованию активного комплекса глюкокортикостероид + ГКР под действием меньших доз ИГКС, увеличивают транслокацию активного стероидорецепторного комплекса в ядро, где он взаимодействует со специфичной областью гена-мишени (глюкокортикоидчувствительный элемент, ГЧЭ). Это приводит к усилению противовоспалительной активности и вновь в свою очередь к повышению синтеза b-рецепторов.
  Таким образом, следует рассматривать данные классы препаратов (ИГКС и b2-агонисты длительного действия) как синергисты, что обусловлено их комплементарным воздействием на молекулярном и рецепторном уровнях.
  Главным преимуществом комбинированной терапии является повышение эффективности лечения при использовании более низких доз ИГКС. Кроме того, соединение двух препаратов в одном ингаляторе облегчает пациенту выполнение назначений врача и потенциально улучшает комплаенс.
  Системные глюкокортикостероиды применяют при тяжелом течении БА. Эти препараты следует назначать в минимально возможных дозах и желательно через день, на фоне высоких доз ИГКС.
  Кромогликат натрия и недокромил – нестероидные противовоспалительные препараты для длительного контроля БА. Эффективны в предотвращении бронхоспазма, спровоцированного аллергенами, физической нагрузкой и холодным воздухом. Применение этого класса препаратов наиболее оправдано при легком течении БА; при недостаточном контроле следует усилить терапию (назначение стандартных доз ИГКС). В контролируемых исследованиях противовоспалительный эффект кромонов сравним с эффектом плацебо.
  Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст) – новая группа противовоспалительных противоастматических препаратов. Способ применения таблетированный. Препараты улучшают функцию внешнего дыхания, уменьшают потребность в b2-агонистах короткого действия, эффективны в предотвращении бронхоспазма, спровоцированного аллергенами, физической нагрузкой. Особую роль эта группа препаратов играет при сочетании БА и хронического аллергического ринита, а также при аспириновой БА. Наблюдается аддитивный эффект при сочетании с ИГКС.
  Теофиллины пролонгированного действия. Способ применения пероральный: благодаря пролонгированному действию уменьшают частоту ночных приступов, замедляют раннюю и позднюю фазу астматического ответа на воздействие аллергена. Бронходилатационной эффект этой группы препаратов значительно уступает ингаляционным b2-агонистам длительного действия. Применение теофиллинов также может вызвать серьезные осложнения, особенно у пожилых больных и при наличии сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. При использовании этих препаратов следует мониторировать содержание теофиллинов в плазме крови. Теофиллины короткого действия не должны назначаться парентерально, если больной получает пролонгированные теофиллины.  

Беременность и астма
  
Ретроспективные исследования показали, что во время беременности примерно у 1/3 женщин течение астмы ухудшается, у 1/3 становится менее тяжелым, у 1/3 не меняется. Хотя есть проблема использования лекарств при беременности, плохо контролируемая астма может оказать нежелательное действие на плод, что приводит к повышению перинатальной смертности, числа преждевременных родов и малой массе тела ребенка при рождении. По этой причине решено применять препараты для достижения оптимального контроля над заболеванием, даже если их безопасность при беременности не бесспорна.
  Большинство лекарств, используемых для лечения астмы и ринита – за исключением a-адренергических препаратов, бромфенирамина и эпинефрина – не представляет большой опасности для плода. Триамсинолон не показан для лечения беременных женщин. Правильно мониторируемый теофиллин, натрия кромогликат, ингаляционный беклометазон дипропионат или будесонид и ингаляционные b2-агонисты не вызывают увеличения аномалий плода.
  Острый приступ астмы у беременных следует лечить активно для того, чтобы избежать гипоксии плода. Лечение должно включать b2-агонисты короткого действия и кислород, применяемые с помощью распылителя; при необходимости следует назначить системные кортикостероиды (кроме триамсинолона). Как и при других ситуациях, основная задача лечения должна состоять в контроле симптомов и поддержании нормальной функции легких.
  Со всеми больными нужно обсудить безопасность применения препаратов, но особенно важно это сделать с женщинами, которые планируют беременность или ждут ребенка. Беременным нужно объяснить, что наибольший риск для их ребенка связан с плохо контролируемой астмой и подчеркнуть безопасность большинства современных препаратов. Даже при хорошем контакте больной – врач независимые печатные материалы обеспечивают дополнительную уверенность.  

Литература
1. Авдеев С.Н. Новая бесфреоновая технология ингаляционной терапии. Consilium Medicum .том 07 №1/2005.Пульмонология. Приложение к журн. Consilium Medicum.
2. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2002. Русская версия под редакцией академика РАМН Чучалина А.Г. Москва: Атмосфера, 2002; 1–160.
3. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит. Под редакцией академика РАМН Чучалина А.Г. Москва: Атмосфера, 2002.
4. Цой А.Н., Архипов В.В., Беда М.В. Клиническая фармакология Серетида и его место в терапии бронхиальной астмы и хроническими обструктивными заболеваниями легких. Качествен. клин. практика. 2002; 1: 90–9.
5. Anderson GP. Formoterol: pharmacology, molecular basis of agonism, and mechanism of long duration of highly potent and selective agonist bronchodilatator. Life Sci 1993; 52 (26): 2145–60.
6. Barnes PJ, Pedersen S, Busse WW. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New developments. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: S1–53.
7. Bousquet J, Cantini L. Clinical studies in asthmatics with a new non-extrafine HFA formulation of beclomethasone dipropionate (BDP Modulite). Respir Med 2002; 96 (Suppl. D): S17–27.
8. Barnes PJ. Effects of
b2-agonists and steroids on b2-adrenoreceptor. Eur Respir Rev 1998; 8 (55): 210–5.
9. Barnes PJ. Clinical outcome of adding long-acting beta-agonists to inhaled corticosteroids. Respir Med 2001 Aug; 95 (Suppl. B): S12–6.
10.
b2-Agonists. From pharmacological properties to everyday clinical practice: International workshop report. London, 2000.
11. Crisholm S et al. Once-daily budesonide in mild asthma. Respir Med 1998; 421–5.
12. Djukanovic R, Wilson JW, Britten KM et al. Effect of an inhaled corticosteroid on airway inflammation and symptoms in asthma. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 669–74.
13. Greening AP, Ind PW, Northfield M et al. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet 1994; 344: 219.
14. Ganderton D, Lewis D, Davies R et al. Modulite: a means of designing the aerosols generated by pressurized metered dose inhalers. Respir Med 2002; 96 (Suppl. D): S3–8.
15. Hacki MA et al. Clinical experience over five years of daily therapy with formoterol in patients with bronchial asthma. Clin Drug Invest 1997; 14: 165–74.
16. Kips JC, O'Connor BJ, Inman MD et al. A long-termed study of the antiinflammatory effect of low-dosed budesonide plus formoterol versus high-dosed budesonide in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 996–1001.
17. Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: A systematic review and meta-Analysis. Arch Intern Med 1999; 159: 941–55.
18. Lewis DA, Ganderton D, Meakin BJ. Modulite: a simple solution to a difficult problem. Respiration 2005; 72 (Suppl. 1): 3–5.
19. Palmquist M et al. Inhaled dry powder formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and potency. Eur Respir J 1997; 10: 2484–9.
20. Palmquist M et al. Comparison of the relative efficacy of formoterol and salmeterol in asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 244–9.
21. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343: 1054–63.
22. Van Noord JA, Schreurs AJ, Mol SJ et al. Addition of salmeterol versus doubling the dose of fluticasone propionate on patients with mild to moderate asthma. Thorax 1999; 54: 207–12.
23. Wilson A et al. Long-acting
b-agonists versus theophylline for maintenance treatment of asthma. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2: CD001281.



В начало
/media/consilium/06_03/45.shtml :: Saturday, 19-Aug-2006 13:56:03 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster