Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/№ 3/2006 БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

Формотерол и обострения бронхиальной астмы


А.Н.Цой, В.В.Архипов

ММА им. И.М.Сеченова

Формотерол – длительно действующий ингаляционный b2-агонист, для которого характерно быстрое начало действия (спустя 3–5 мин после ингаляции) [1, 2]. Этот препарат включен в наиболее авторитетные национальные и международные руководства по терапии бронхиальной астмы (БА) [3, 4] и хронической обструктивной болезни легких [5]. Вместе с тем в самое последнее время американская Food and Drug Administration пересмотрела данные о безопасности длительно действующих b2-адреностимуляторов и предупредила о риске развития обострений БА при использовании препаратов этой группы [6]. В первую очередь изменения официальной информации по безопасности коснулись другого длительно действующего b2-агониста – сальметерола. Целью настоящей статьи является обзор имеющихся данных о возможной взаимосвязи между применением формотерола и риском развития обострений БА.
  Дискуссия о возможном отрицательном влиянии формотерола на течение БА была начата после публикации в журнале Chest статьи M.Mann и соавт. [7]. Авторы проанализировали данные нескольких клинических исследований, результаты которых были представлены компанией "Novartis Pharmaceuticals" в US Food and Drug Administration для одобрения применения в США форадила аэролайзер [8, 9].
  M.Mann и соавт. привели в своей статье следующие данные:
  • в одном из исследований у 4 из 135 больных, принимавших формотерол в дозе 24 мкг дважды в сутки, имели место тяжелые обострения БА, в то время как в группе пациентов, принимавших плацебо (136 больных), тяжелых обострений не наблюдали;
  • в другом исследовании обострения имели место у 5 из 136 пациентов, получавших по 48 мкг формотерола в сутки, в то время как в группе больных, получавших плацебо, такие обострения имели место лишь в 2 случаях из 141.
  • наконец, еще в одном исследовании, процитированном M.Mann, среди детей, получавших формотерол, обострения имели место у 11 из 171 больных, в то время как в группе больных, получавших плацебо (176 больных), обострений не отмечено.
  Обобщенные доктором Mann'ом данные сразу вызвали резкую критику. В первую очередь автора упрекали в некорректном применении статистических методов. В исходных исследованиях, которые цитировал M.Mann, при анализе риска обострений с применением критерия Fisher'а не было выявлено статистически значимых различий между группами. Обобщая результаты трех исследований, M.Mann должен был использовать специальные методы, приемлемые для метаанализа, однако это не было сделано [10, 11].
  Кроме того, автор выбрал для анализа далеко не все уместные исследования, а только лишь те, которые вошли в регистрационное досье компании "Novartis Pharmaceuticals". Так, например, не учитывались данные Tattersfield'a и соавт., которые на примере 3-месячного двойного слепого исследования показали, что при использовании формотерола в качестве средства скорой помощи риск обострений БА меньше, чем при применении тербуталина [12]. В небольшом (357 больных) исследовании P. Ind и соавт., выполненном в 2002 г., у больных, получавших формотерол, также наблюдали меньше обострений, чем при использовании тербуталина (44 и 52 случая соответственно), но из-за небольшого размера выборки результаты были статистически недостоверными [13].
  Интересно, что практически одновременно с публикацией Mann'а и соавт. были опубликованы результаты очень крупного (более 18 000 больных) исследования, в котором проводили сравнение формотерола (4,5 мкг) и сальбутамола (200 мкг) [14]. Больные получали эти препараты в течение 6 мес в качестве средств для купирования симптомов, принимаемых больными в соответствии с потребностью. Из включенных в исследование 76% больных получали ингаляционные глюкокортикостероиды, а 31% – длительно действующие b2-агонисты в качестве средств базисной терапии.
  Общее число нежелательных явлений (НЯ), серьезных нежелательных явлений (СНЯ) и случаев досрочного прекращения участия больных в исследовании (ДП) из-за СНЯ в исследуемых группах статистически значимо не различалось. В группе пациентов, применявших для купирования симптомов формотерол, несколько чаще отмечены случаи ДП. НЯ, связанные с БА, чаще отмечены у больных, получавших сальбутамол (13,5% по сравнению с 12,3% в группе формотерола), а по частоте СНЯ группы не отличались друг от друга (1,2% и 1,4% для формотерола и сальбутамола соответственно). Наконец, среднее время до начала первого обострения БА оказалось большим в группе пациентов, принимавших формотерол, что противоречит предположению о том, что этот препарат способен вызывать обострения БА.
  Наконец, в 2006 г. были опубликованы результаты 16-недельного исследования [15], в котором больные в параллельных группах получали:
  • формотерол 24 мкг – 2 раза в день;
  • формотерол 12 мкг – 2 раза в день плюс до 2 дополнительных ингаляций препарата (1 ингаляция – 12 мкг) по потребности;
  • формотерол 12 мкг – 2 раза в день;
  • плацебо.
  В отличие от исследований, которые цитировались в статье M.Mann'а (от 271 до 347 участников), в данном исследовании приняли участие 2 085 больных БА старше 12 лет. Всего в ходе исследования было зарегистрировано 9 серьезных НЯ (требовавших стационарного лечения) со стороны органов дыхания. Эти случаи распределились следующим образом: 2 (0,4%) случая у больных, получавших формотерол по 24 мкг дважды в день; 1 (0,2%) случай у больных, получавших препарат в дозе 12 мкг дважды в день в сочетании с приемами по потребности; 5 (0,9%) случаев в группе с минимальной дозой формотерола (12 мкг дважды в день) и 1 (0,2%) случай в группе плацебо. В этом исследовании также фиксировались обострения БА, требовавшие приема глюкокортикостероидов внутрь:
  • из 527 больных, получавших формотерол по 24 мкг дважды в день, такие обострения имели место у 33 (6,3%);
  • из 527 больных, принимавших формотерол по 12 мкг дважды в день, обострения были зафиксированы у 31 (5,9%);
  • в группе плацебо обострения отмечались у 8,8% больных (45 из 514 больных.);
  • наконец, из 517 больных, принимавших формотерол 12 мкг – дважды в день плюс до 2 дополнительных ингаляций препарата по потребности, обострения были зафиксированы у 23 (4,4%), таким образом, обострения БА в этой группе отмечены статистически значимо реже, чем в группе плацебо (p=0,0057).
  Препарат одинаково хорошо переносился при любом из исследуемых режимов дозирования. Кроме того, во всех группах отмечены значимый прирост величины ОФВ1 в процессе лечения (p<0,002 по сравнению с плацебо).
  Процитированное нами исследование J. Wolfe с соавт. ставит точку в дискуссии о влиянии формотерола на обострения БА. Однако проблема обострений БА при терапии длительно действующими b2-агонистами продолжает обсуждаться в связи с данными, полученными в клинических исследованиях другого длительно действующего b2-агониста – сальметерола.
  В частности, из-за высокой частоты летальных исходов в группе больных, получавших сальметерол, было досрочно приостановлено крупное многоцентровое исследование этого препарата Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) [16]. В это исследование продолжительностью 28 нед были включены более 26 000 больных. Данные исследования SMART так и не были опубликованы, но с ними можно ознакомиться по отчету, размещенному на интернет-сайте US Food and Drug Administration [17].
  Оказалось, что применение сальметерола существенно увеличивает риск летальных исходов, связанных с БА и другими заболеваниями бронхолегочной системы, а так же риск событий угрожающих жизни, таких как интубация и проведение искусственной вентиляции легких (см. таблицу). Как показало исследование SMART, на каждые 943 назначения сальметерола приходился один случай летального исхода или возникновения угрожающего жизни состояния.
  Члены специального комитета (Pulmonary-Allergy Drugs Advisory Committee) при US FDA считают, что полученные в ходе исследования SMART данные диктуют необходимость пересмотра вопроса о безопасности всех длительно действующих b2-адреностимуляторов. В результате довольно продолжительных консультаций 18 ноября 2005 г. FDA официально призвал врачей обратить внимание на то, что применение "некоторых длительно действующих бронходилататоров связано с возможным увеличением риска ухудшения одышки (бронхоспазм) у некоторых пациентов...", а 2 марта 2006 г. FDA утвердила соответствующие аннотации для сальметерола (серевент) и комбинированного препарата "Адваир" (у нас в стране зарегистрирован под названием "Серетид") [6]. Пока неясно, будут ли внесены изменения в аннотации для формотерола, тем более что для этого практически нет оснований.
  Механизм нежелательного действия сальметерола все еще не изучен. При анализе данных SMART оказалось, что у лиц африканской расы риск нежелательного действия сльметерола существенно выше, чем у лиц белой расы (см. таблицу). Это обстоятельство заставляет думать о генетической предрасположенности к нежелательным эффектам сальметерола.
  За метаболизм сальметерола в человеческом организме отвечает 3A4-изофермент цитохрома P-450 [18]. На сегодняшний день практически нет данных о генетическом полиморфизме этого подтипа цитохрома, что, конечно, не исключает возможность существования больных, у которых активность изофермента 3A4 недостаточна, и как следствие при назначении сальметерола у таких пациентов системная концентрация этого препарата будет существенно выше.

Результаты исследования SMART [16]

Исходы/этнические группы

Число больных

Относительный риск (95% доверительный интервал)

сальметерол – дозированный аэрозольный ингалятор(n=13 176)

плацебо (n=13 179)

 

Первичная конечная точка: все случаи смерти, связанные с органами дыхания, + все случаи угрожающих жизни СНЯ (интубация, необходимость искусственной вентиляции легких)

Все больные

50

36

1,40 (0,91–2,14)

Белые

29

28

1,05 (0,62–1,76)

Африканцы

20

5

4,01 (1,54–10,9)

Вторичная конечная точка: все случаи смерти, связанные с БА + все случаи угрожающих жизни СНЯ (интубация, необходимость искусственной вентиляции легких)

Все больные

37

22

1,71 (1,01–2,89)

Белые

17

16

1,08 (0,55–2,14)

Африканцы

19

4

4,92 (1,68–14,95)

Прирост ОФВ1 после ингаляции формотерола и формотерола/будезонида у больных с обострением БА.


  С другой стороны, многие лекарственные средства (азитромицин, дилтиазем, зафирлукаст, зилеутон, кларитромицин, кетоконазол, омепрозол, пароксетин, флуоксетин, флуконазол, ципрофлоксацин, эритромицин и многие десятки других широко применяемых препаратов) и даже пищевые продукты, такие как сок грейпфрута, являются ингибиторами изофермента 3A4 [19]. Это означает, что при одновременном назначении эти лекарственные средства будут вызывать более или менее существенное увеличение концентрации сальметерола и как следствие – повышение риска нежелательных эффектов.
  В отношении формотерола подобной проблемы не существует. Во-первых, формотерол, по сравнению с сальметеролом, обладает более широким диапазоном терапевтических концентраций: имеются данные, позволяющие говорить о безопасности формотерола в дозах 54 мкг [20] и даже 228 мкг [21].
  Во-вторых, за метаболизм формотерола отвечают одновременно 4 изофермента системы цитохрома P-450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP2A6). Хотя известно, что часть пациентов имеют генетически обусловленный дефицит активности CYP2D6 и CYP2C19, не было получено доказательств в пользу того, что такой дефицит может приводить к повышению системной концентрации формотерола [22]. Проблема нежелательных комбинаций формотерола с другими лекарственными средствами – ингибиторами цитохрома Р-450 также не стоит так остро, как в случае с сальметеролом. Кроме того, взаимодействие с системой цитохрома P-450, хотя и основной путь метаболизма формотерола, но далеко не единственный [23].
  Формотерол может с успехом применяться для купирования симптомов БА. Начало действия формотерола сопоставимо по времени с таковым сальбутамола, что позволяет применять данный препарат для купирования приступов БА [24], причем в ранее проведенных исследованиях оба препарата (формотерол и сальбутамол) демонстрировали в сопоставимых дозах примерно одинаковый уровень эффективности и безопасности [25, 26]. Например, крупное исследование, проведенное у больных, госпитализированных с обострением БА, показало, что высокие дозы формотерола действуют так же быстро и эффективно, как и высокие дозы сальбутамола, но, кроме того, использование формотерола позволило добиться существенно большего улучшения показателей спирометрии спустя 4 ч после начала исследования [25].
  Основной проблемой, с которой приходится сталкиваться при применении b2-агонистов у больных с обострением БА, является быстрое уменьшение эффективности этих препаратов при повторных приемах. Неоднократная стимуляция b2-адренорецепторов приводит к уменьшению числа функционально активных рецепторов на поверхности клеток (down-регуляция) и как следствие к уменьшению бронхорасширяющего действия b2-стимуляторов [27, 28]. На сегодняшний день единственным известным способом борьбы с down-регуляцией является применение высоких доз глюкокортикостероидов, одним из эффектов которых является увеличение транскрипции мРНК, кодирующей структуру b2-адренорецепторов [29, 30].
  В недавно опубликованных данных исследования E.Bateman и соавт. [31] показано, что применение формотерола у больных с обострением БА эффективно даже в тех случаях, когда пациенты не отвечают на применение b2-адреностимуляторов короткого действия. В данное рандомизированное двойное слепое исследование включены 115 больных с тяжелым обострением БА (среднее значение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду – ОФВ1 – 40% от должного), рефрактерным к действию сальбутамола (средняя величина прироста ОФВ1 после ингаляции 400 мкг сальбутамола составила только 2% по сравнению с исходным).
  Больные были рандомизированы в две группы, отличавшиеся по характеру терапии:
  • будезонид/формотерол 320/9 мкг в виде порошкового ингалятора – по 2 ингаляции с интервалом в 5 мин (общая доза 1280/36 мкг);
  • формотерол 9 мкг в виде порошкового ингалятора по 2 ингаляции с интервалом в 5 мин (общая доза – 36 мкг).
  Первичной точкой оценки эффективности в данном исследовании служила величина прироста ОФВ1 спустя 90 мин после ингаляции. Вторичной точкой оценки служили изменения величины ОФВ1 и числа дыхательных движений спустя 180 мин после применения исследуемых препаратов.
  Несмотря на то что бронхообструкция у больных, включенных в исследование, была рефрактерной к действию сальбутамола, в обеих группах в ходе исследования было отмечено увеличение величины ОФВ1. Исследуемые группы статистически значимо не отличались между собой по степени прироста ОФВ1 спустя 90 и 180 мин после начала лечения. Например, через 90 мин в группе, получавшей будезонид/формотерол, величина ОФВ1 увеличилась на 17,4%, а в группе, получавшей только формотерол, – на 16,5% по сравнению с исходной величиной (см. рисунок). Также между исследуемыми группами не было выявлено различий по доле пациентов, не ответивших на терапию. Терапия в обеих группах переносилась одиноково хорошо.
  Ранее в целом ряде исследований было показано, что комбинированный препарат “Будезонид/формотерол” эффективен и может применяться у больных БА в качестве средства скорой помощи [16]. Исследование E.Bateman и соавт. показывает, что для этой цели может применяться и более дешевый формотерол, причем авторы доказали, что формотерол эффективен у больных с обострением БА, не отвечающих на лечение сальбутамолом.  

Выводы
  
Пересмотр политики безопасности в отношении применения длительно действующих b2-агонистов, по-видимому, не должен касаться формотерола, в отношении безопасности которого существуют достаточные доказательства, вытекающие из результатов крупных клинических исследований. Формотерол не только не провоцирует обострения БА, но может применяться для терапии больных в состоянии обострения заболевания. По своей безопасности формотерол не отличается, а по эффективности превосходит стандартные ингаляционные бронхолитики короткого действия.

Литература:
1. Palmqvist M, Persson G, Lazer L et al. Inhaled drypowder formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and potency. Eur Respir J 1997; 10: 2489–99.
2. Ringdal N, Derom E, Wahlin-Boll E, Pauwels R. Onset and duration of action of single doses of formoterol inhaled via Turbuhaler®. Respir Med 1998; 92: 1017–21.
3. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention (updated 2004). National Institutes of Health [NIH] publication No. 02-3659. Bethesda, MD: MIH; 2004 Accessed at www.ginasthma.org/ ginawr20clean.pdf
4. British Thoracic Society (BTS). British guidelines on the management of asthma. Thorax 2003; 58 (Suppl. 1): 1–94.
5. GOLD: Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHI publication no. 2701, March 2001.
6. http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/LABA/default.htm
7. Mann M, Chowdhury B, Sullivan E et al. Serious asthma exacerbations in asthmatics treated with high-dose formoterol. Chest 2003; 124: 70–4.
8. Bensch G, Lapidus RJ, Levine BE et al A randomized, 12-week, double-blind, placebo-controlled study comparing formoterol dry powder inhaler with albuterol metered-dose inhaler. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 86: 19–27.
9. Bensch G, Berger WE, Blokhin BM et al One-year efficacy and safety of inhaled formoterol dry powder in children with persistent asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2002; 89: 180–90.
10. Rissmiller RW, Larj MJ, Stephen P. Peters and Eugene R. Bleecker. Asthma Exacerbations and Formoterol. Chest 2004; 125: 1590–1.
11. Thys van der Molen. Formoterol and Asthma Exacerbations. Chest 2004; 125: 1591.
12. Tattersfield AE, Lofdahl C-G, Postma DS et al. Comparison of formoterol and terbutaline for as-needed treatment of asthma: a randomised controlled trial. Lancet 2001; 357: 257–61.
13. Ind PW, Villasante C, Shiner RJ et al. Safety of formoterol by Turbuhaler1 as reliever medication compared with terbutaline in moderate asthma. Eur Respir J 2002; 20: 859–66.
14. Pauwels RA, Sears MR, Campbell M et al. Bengtsson on behalf of the RELIEF Study investigators. Formoterol as relief medication in asthma: a worldwide safety and effectiveness trial. Eur Respir J 2003; 22: 787–94.
15. James Wolfe, Craig LaForce, Bruce Friedman et al. Formoterol, 24 µg bid, and Serious Asthma Exacerbations: Similar Rates Compared With Formoterol, 12 mg bid, With and Without Extra Doses Taken on Demand, and Placebo. Chest 2006; 129: 27–38.
16. Wooltorton E. Salmeterol (Serevent) asthma trial halted early. CMAJ 2003; 168 (8): 738.
17. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/briefing/2005-4148B1_03_02-FDA-Smart-Study.pdf
18. Cazzola M, Testi R, Matera MG. Clinical pharmacokinetics of salmeterol. 2002; 41 (1): 19–30.
19. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств. M., 2004; c. 56–62.
20. Ankerst J, Persson G, Weibull E. Tolerability of a high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler in patients with asthma. Pulm Pharmacol Ther 2003; 16 (3): 147–51.
21. Ostrom NK. Тolerability of short-term, high-dose formoterol in healthy volunteers and patients with asthma. Clin Ther 2003 Nov; 25 (11): 2635–46.
22. Mosby’s Drug Consult http://www.mosbysdrugconsult.com/
23. Zhang M, Fawcett JP, Kennedy JM, Shaw JP. Stereoselective glucuronidation of formoterol by human liver microsomes. Br J Clin Pharmacol 2000 Feb; 49 (2): 152–7.
24. Seberovа
ґ E, Andersson A. Oxis® (formoterol given via Turbuhaler®) showed as rapid an onset of action as salbutamol given by pMDI. Respir Med 2000; 94: 607–11.
25. Boonsawat W, Charoenratanakul S, Pothirat C et al. Formoterol (OXIS®) Turbuhaler® as a rescue therapy compared with salbutamol pMDI plus spacer in patients with acute severe asthma. Respir Med 2003; 97: 1067–74.
26. Rubinfeld A, Scicchitano R, Hunt A et al. Formoterol turbuhaler is effective and safe compared with salbutamol by pMDI and spacer as reliever therapy in patients with acute severe asthma [Abstract No. P437]. Eur Respir J 2002; 20 (Suppl. 38): 41s.
27. Newnham DM, McDevitt DG, Lipworth BJ. Bronchodilator subsensitivity after chronic dosing with eformoterol in patients with asthma. Am J Med 1994; 97: 29–37.
28. Grove A, Lipworth BJ. Bronchodilator subsensitivity to salbutamol after twice daily salmeterol in asthmatic patients. Lancet 1995; 346: 201–6.
29. Aziz I, Lipworth BJ. A bolus of inhaled budesonide rapidly reverses airway subsensitivity and #2-adrenoceptor downregulation after inhaled formoterol. Chest 1999; 115: 623–8.
30. Pansegrouw DF. Acute resistant asthma caused by excessive
b2-adrenoreceptor agonist inhalation and reversed by inhalation of beclomethasone. S Afr Med J 1992; 82: 179–82.
31. Bateman ED, Fairall L, Lombardi DM, English R. Budesonide/formoterol and formoterol provide similar rapid relief in patients with acute asthma showing refractoriness to salbutamol. Respiratory Research 2006; 7: 13.



В начало
/media/consilium/06_03/58.shtml :: Saturday, 19-Aug-2006 13:56:07 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster