Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/№ 3/2006 БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

Новые возможности лечения больных бронхиальной астмой: ультрамелкодисперсный дозированный аэрозольный ингалятор бекламетазон дипропионат с системой Легкое Дыхание®


А.В.Емельянов

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Ингаляционные глюкокортикоиды занимают центральное место в лечении бронхиальной астмы (БА). Они относятся к числу лекарственных средств, обладающих наиболее выраженной противовоспалительной активностью. В отличие от системных стероидов ингаляционные глюкокортикоиды характеризуются высоким сродством к рецепторам, более низкими терапевтическими дозами и минимальным числом побочных эффектов.
  Ингаляционные стероиды эффективны у больных БА любого возраста и тяжести течения [1, 2]. Они уменьшают выраженность клинических симптомов заболевания, повышают качество жизни больных, улучшают бронхиальную проходимость и снижают гиперреактивность бронхов к аллергенам и неспецифическим раздражителям (физическая нагрузка, холодный воздух, поллютанты и др.), а также предупреждают развитие необратимых изменений дыхательных путей. Эти препараты уменьшают частоту обострений БА, госпитализаций пациентов и вероятность летального исхода [3–5].
  Эффективность ингаляционных глюкокортикоидов зависит от дозы, системы доставки в дыхательные пути, техники ингаляции и дисциплины пациентов. Оптимальное сочетание этих факторов позволяет успешно контролировать течение БА.
  Успех лечения во многом зависит от используемых систем для ингаляционного введения препаратов. Размер генерируемых ими частиц определяют легочную депозицию препарата, т.е. его отложение в проксимальных и дистальных бронхах (табл. 1), являющихся местом локализации воспаления при БА [6]. В настоящее время в клинической практике используются дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), ДАИ со спейсерами, порошковые ингаляторы (турбухалер, дискус, циклохалер, и др.) и небулайзеры.
  ДАИ являются наиболее распространенными ингаляционными устройствами. Они были введены в клиническую практику в середине 50-х годов. ДАИ состоят из контейнера и системы клапанов, позволяющих дозировать строго определенное количество лекарственных средств. Препарат находится в баллоне под давлением, в 3–5 раз превышающем атмосферное. Он смешан с пропеллентом хлорфторуглеродом, или фреоном (СFC) и поверхностно-активными веществами (олеиновой кислотой, лецитином, триолеатом сорбитана и др.). Фреон обеспечивает быстрое (>100 км/ч) поступление лекарственного средства в дыхательные пути, вызывая их охлаждение. Поверхностно-активные вещества предупреждают агломерацию его частиц, придавая характерный вкус аэрозолю.

Таблица 1. Распределение частиц аэрозоля в дыхательных путях (7)

Размер частиц, мкм

Место преимущественного отложения частиц

>5

Полость рта и глотка

1–5 (респирабельная фракция)

Бронхи и легкие

3–5

Проксимальные бронхи

1–3

Проксимальные и дистальные бронхи

<1

Удаляются с выдыхаемым воздухом

Таблица 2. Эффективность доставки ингаляционных глюкокортикоидов в легкие с помощью различных дозирующих устройств [11, 12]

Препарат

Дозирующее устройство

Отложение препаратов в легких при ингаляции одной дозы, %

Беклометазон дипропионат

Ф-ДАИ

4–10

Ультрамелкодисперсный

HFA134а-ДАИ

40–58

Беклометазон дипропионат

   

Беклометазон дипропионат

Изихейлер

20–25

Триамцинолон ацетонид

Ф-ДИ+спейсер

22

Флунизолид

Ф-ДАИ

17

Флунизолид

БФ-ДАИ

23

Флунизолид

БФ-ДАИ+спейсер (Aerohaler)

40

Будесонид

Ф-ДАИ

15

Будесонид

Ф-ДАИ+спейсер (Nebuhaler)

34

Будесонид

Неублайзер (Pari LC-Jet Plus)

14

Будесонид

Турбухалер

32

Флутиказон пропионат

Ф-ДАИ

25

Флутиказон пропионат

БФ-ДАИ

28

Флутиказон пропинат

Дискхалер

11

Флутиказон пропинат

Аккухалер (Дискус)

16

Примечание. Ф-ДАИ- дозированный аэрозольный ингалятор, содержащий хлорфторуглерод (CFC);
HFA134а-ДАИ – дозированный аэрозольный ингалятор, содержащий в качестве пропеллента норфлуран.

Таблица 3. Характеристика фреон-содержащих и бесфреоновых дозированных аэрозольных ингаляторов, содержащих беклометазон дипропионат [6, 30]

Свойства

Обычные ДАИ

Ультрамелкодисперсный ДАИ*

Немелкодисперсный ДАИ**

Пропеллент

Хлорфторуглерод (фреон)

HFA 134a (норфлуран)

HFA 134a (норфлуран)

Растворитель

-

Этанол

Этанол и глицерол

Физические свойства

Суспензия

Раствор

Раствор

Средний размер частиц, мкм

3,5 (65%)

1,1 (60%)

3,3 (65%)

Легочная депозиция, %

4–10

40–58

?

Температурный эффект пропеллента

до -30°С

до 3°С

До 3°С

Наличие спейсера

Отсутствует

Имеется (оптимайзер)

Имеется (Jet-система)

Необходимость координации вдоха и нажатия на аэрозольный баллончик

Имеется

Отсутствует

Отсутствует

Примечание. * на примере Беклазона Эко Легкое Дыхание®, ** на примере беклоджета.

Таблица 4. Дозы ингаляционных глюкокортикоидов [2]

Препарат

Низкие дозы, мкг

Средние дозы, мкг

Высокие дозы, мкг

взрослые

дети

взрослые

дети

взрослые

дети

Беклометазон дипропионат CFC

200–500

100–250

500–1000

250–500

>1000

>500

Беклометазон дипропионат HFA

100–250

50–200

250–500

200–400

>500

>400

Будесонид ПИ

200–600

100–200

600–1000

200–600

>1000

>600

Будесонид

500–1000

250–500

1000–2000

500–1000

>2000

>1000

Суспензия для ингаляций через небулайзер

Флунизолид

500–1000

500–750

1000–2000

750–1250

>2000

>1250

Флютиказон пропионат

100–250

100–200

250–500

200–400

>500

>400

Мометазон фуроат

200–400

 

400–800

 

>800

 

Триамцинолон ацетонид

400–1000

400–800

1000–2000

800–1200

>2000

>1200

Примечание. CFC – дозированный аэрозольный ингалятор, содержащий хлорфторуглерод; HFA – дозированный аэрозольный ингалятор, содержащий норфлуран (гидрофторалкан, HFA 134a); ПИ – порошковый ингалятор.

  Преимущества ДАИ заключаются в том, что они хорошо знакомы больным и выпускаются с большим числом лекарственных средств, которые используются при лечении обструктивных заболеваний легких. ДАИ имеют небольшой размер, могут легко переноситься и применяться пациентами вне дома. Недостатки этих устройств обусловлены необходимостью строгого соблюдения техники ингаляции (в частности, координации вдоха и нажатия на баллончик). Показано, что 33 – 75% больных неправильно используют обычные ДАИ [8–10]. При использовании ДАИ не менее 90% дозы ингаляционного глюкокортикоида откладывается в полости рта (табл. 2). Это снижает эффективность препарата и является причиной развития у больных местных побочных эффектов (кандидоз полости рта, осиплость голоса). Высокая скорость движения фреона вызывает раздражение верхних дыхательных путей (холодовой эффект), что проявляется кашлем, ларингоспазмом и приступами затрудненного дыхания. Кроме того, накопление фреона в атмосфере может нарушать озоновый слой земли.
  Недостатки CFC-содержащих ДАИ частично преодолеваются при использовании спейсеров – дополнительных устройств (трубок или контейнеров), помещаемых между загубником ингалятора и полостью рта больного. Они облегчают координацию вдоха и нажатия на аэрозольный баллон, а также повышают эффективность доставки лекарственных средств в легкие, уменьшая их отложение в полости рта (см. табл. 2). Этим достигается снижение количества местных и системных побочных эффектов. Спейсеры уменьшают раздражающее действие пропеллента на дыхательные пути за счет некоторого повышения температуры аэрозоля.
  Недостатки спейсеров обусловлены тем, что они выпускаются с ограниченным количеством лекарственных средств, иногда имеют большой размер и неудобны при использовании больными вне дома.
  В последние годы в соответствии с международным соглашением ("Cубстанции, вызывающие истощение озонового слоя земли", Монреаль, 1987) налажено производство ДАИ с новым пропеллентом норфлураном (гидрофторалканом, HFA 134а). Предполагалось, что к 2005 г. они полностью заместят аэрозоли, содержащие СFC.
  Сравнительная характеристика различных ДАИ, содержащих беклометазон дипропионат (БДП), приведена в табл. 3. Видно, что в ДИ с норфлураном активное вещество находится в виде раствора, в то время как в CFC-cодержащих аэрозолях – в виде суспензии. В ультрамелкодисперсном (УМД) аэрозоле респирабельная фракция частиц имеет меньшие размеры, за счет чего увеличивается легочная депозиция лекарственного средства. Этим объясняется возможность снижения дозы БДП у больных при смене ДАИ (см. далее). В немелкодисперсном ДАИ размер частиц близок к таковому в аэрозолях, содержащих хлорфторуглерод. Поэтому при переходе с одного ДАИ на другой доза БДП остается прежней. Норфлуран оказывает меньшее раздражающее действие на верхние дыхательные пути, чем фреон. Это может приводить к снижению частоты местных побочных эффектов у больных.
  Эквивалентность доз ингаляционных глюкокортикоидов при использовании CFC-содержащих и ДАИ с норфлураном является предметом интенсивных исследований. Показано, что эффективность УМД БДП (в дозах 400 и 800 мкг/сут) и CFC–БДП (в дозах соответственно 800 и 1600 мкг/сут), назначаемых в течение 10–12 нед, у больных БА одинакова [13, 14]. Лечение пациентов тяжелой и средней тяжести БА УМД БДП в дозах 100, 400 и 800 мкг/сут в течение 6 нед приводило к более значительному приросту бронхиальной проходимости (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду), чем CFC–БДП в аналогичных дозах [15].
  В нескольких исследованиях установлено, что у больных стабильной БА возможен переход с СFC–БДП (400–1600 мкг/сут) на меньшую в 2 раза дозу УМД БДП (200–800 мкг/сут) без потери контроля за течением болезни [16, 17]. Показано, что у пациентов, получавших УМД БДП в течение 12 мес, отмечена более значимая положительная динамика качества жизни, чем у лечившихся СFC–БДП [18].
  В сравнительных исследованиях доказано, что эффективность 800 мкг/сут УМД БДП при лечении больных БА средней тяжести и тяжелого течения эквивалентна таковой при использовании 1600 мкг/сут порошкового ингалятора (турбухалер) будесонида и 1000 мкг НFA-флутиказона пропионата [19, 20].
  При наблюдении за 1429 больных БА в течение 12 нед оказалось, что частота местных побочных эффектов при использовании УМД БДП достоверно ниже, чем при применении CFC–БДП [21]. При лечении пациентов в течение 1 года переносимость УМД БДП в дозах 200–800 мкг/сут оказалась такой же, как и CFC–БДП в дозах 400–1600 мкг/сут [16]. Не выявлено достоверных различий между концентрациями кортизола в плазме крови у больных в обследованных группах. Профиль безопасности УМД БДП, назначаемого в суточных дозах 400 и 800 мкг в течение 6–8 нед, оказался сопоставимым с таковым будесонида турбухалера в дозах 800 и 1600 мкг [20, 22]. Аналогичные данные получены при сравнении УМД БДП (800 мкг/сут) и флутиказона пропионата (1000 мкг/сут) в течение 8 нед [19].
  Следует отметить, что эффективность и безопасность БДП в виде немелкодисперсного ДАИ с норфлураном (в дозах 250–1500 мкг/сут) эквивалентны аналогичным дозам CFC–БДП [23].
  Таким образом, результаты цитируемых исследований свидетельствуют о возможности использования УМД БДП в 2 раза меньшей дозе, чем CFC-cодержащих и мелкодисперсных ингаляторов БДП. Это, по-видимому, обусловлено более высокой легочной депозицией активного вещества за счет уменьшения размера частиц генерируемого аэрозоля (см. табл. 3). Эквивалентные дозы БДП и других ингаляционных глюкокортикоидов при использовании различных систем доставки приведены в табл. 4.
  Какова же тактика врача при переводе больных с одной системы доставки на другую? У больных с хорошо контролируемой астмой, вероятно, можно использовать более низкую дозу БДП (в 1,5–2 раза) при замене ДАИ, содержащего фторхлоруглерод, ультрамелкодисперсным ингалятором. Это позволяет без ущерба для контроля за течением астмы уменьшить вероятность развития побочных эффектов и сократить стоимость лекарств, что особенно актуально при длительном лечении пациентов. У больных с плохо контролируемой БА в аналогичной ситуации целесообразно сохранить прежнюю дозу БДП. В дальнейшем при стабилизации состояния (не менее чем через 3 мес) возможно ее снижение до минимально необходимой [24, 25].
  Примером ультрамелкодисперсного ДАИ является Беклазон Эко, выпускаемый с системой Легкое Дыхание®. Данная система активируется вдохом больного, т.е. не требует дополнительной координации дыхания и нажатия на аэрозольный баллон. Низкая скорость инспираторного усилия, необходимая для эффективной ингаляции, позволяет использовать систему большинством больных, включая пациентов тяжелой формой БА, пожилых людей и детей. Она выпускается со спейсером небольшого объема (оптимайзер), который увеличивает легочную депозицию БДП и смягчает воздействие норфлурана на верхние дыхательные пути. Показано, что ультрамелкодисперсный Беклазон Эко Легкое Дыхание® по клинической эффективности и безопасности сравнимы с немелкодисперсным БДП, не содержащим CFC, при соотношении доз ингаляционного глюкокортикоида 1:2 [26].
  Таким образом, использование нового пропеллента и системы Легкое Дыхание® обеспечивает появление у ДИ дополнительных преимуществ, облегчающих их использование в клинической практике.
  Исследование техники использования 7 различных дозирующих устройств (обычного ДИ, ДИ со спейсером волюматик, ингалятора Легкое Дыхание®, аутохалера, турбухалера, аккухалера, кликхалера) показало, что после обучения больные астмой в 91% могли правильно применять систему Легкое Дыхание®. При пользовании обычным ДАИ аналогичный показатель составлял 79%. Большинство пациентов отдали предпочтение ингалятору Легкое Дыхание® [27]. Показано, что использование последнего при лечении ингаляционными глюкокортикоидами по сравнению с обычным ДАИ в течение года у 5556 больных БА приводило к снижению частоты назначения им таблетированных стероидов, b2-агонистов и уменьшению числа обращений пациентов за медицинской помощью [28]. Установлено, что использование ингалятора Легкое Дыхание® существенно снижает стоимость лечения больных БА [29]. Улучшение течения астмы и соответственно затрат на лечение, вероятно, обусловлено более простой техникой ингаляции и большей легочной депозицией ингаляционных стероидов при применении системы Легкое Дыхание® по сравнению с обычным ДАИ.
  Таким образом, появившиеся в последние годы ультрамелкодисперсные ингаляторы, содержащие норфлуран, являются эффективными системами доставки ингаляционных глюкокортикоидов. Хочется надеяться, что их широкое внедрение в клиническую практику позволит повысить эффективность лечения больных БА.  

Литература
1. Global Initiative for Asthma. NHLB/WHO Workshop Report.-National Heart Lung Blood Institute, Publication number 02–3659, 2002.
2. Global Initiative for Asthma. NHLB/WHO Workshop Report.-National Heart Lung Blood Institute, Publication number 02–3659, 2004.
3. Barnes PJ, Pedersen S. Busse WW. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New development. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157 (3, pt 2): 1S–53S.
4. Suissa S, Ernst P. Inhaled corticosteroids: impact on asthma morbidity and mortality. J Allergy Clin Immunol 2001; 107 (6): 937–44.
5. Suissa S, Ernst P, Benayoun S et al. Low- dose of inhaled corticosteroids and prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000; 343 (5): 332–6.
6. Leach CL. Improved delivery of inhaled steroids to the large and small airways. Respir Med 1998; 92 (suppl. A): 3–8.
7. Lipworth BJ. Targets for inhaled treatment. Respir Med 2000; 94 (suppl. D): S. 13–6.
8. Goodman D, Israel E, Rosenberg M et al. The influence of age, diagnosis and gender on proper use of metered dose inhalers. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1256–61.
9. Kamps AW, van Ewjil B, Roorda RJ et al. Poor inhalation technique even after inhalation instructions, in children with asthma. Pediatr Pulm 2000; 29 (1): 39–42.
10. Shresthna M, Parupia H, Andrews B et al. Metered dose inhaler technique of patients in urban ED: prevalence of incorrect technique and attempt at education. Am J Emer Med 1996; 14 (4): 380–4.
11. Edbasker S. Pharmacological factors that influence the choice of inhaled corticosteroids. Drug 1999; 58 (suppl. 4): 7–16.
12. Ganderton D, Lewis D, Davies R. Modulite®: a mean of designing the aerosol generated by pressurized metered dose inhalers. Respir Med 2002; 96 (suppl. D): S3–8. Kelly HW. Establishing a therapeutic index for the inhaled corticosteroids: Part I. Pharmacokinetic/pharmacodinamic comparison of the inhaled steroids. J Allergy Clin Immunol 1998; 102 (4, pt 2): S. 36–51.
13. Davies RJ, Stampone P, O'Conner BJ. Hydrofluoroalkane-134a beclomethasone dipropionate extrafine aerosol provides equivalent asthma control to chlorofluorocarbone beclomethasone dipropionate at approximately half the total dose. Respir Med 1998; 92 (suppl. A): 23–31.
14. Gross G, Thompson PJ, Chervinsky P et al. Hydrofluoroalkane-134a Beclomethasone Dipropionate, 400 mg, is as effective as chlorofluorocarbon Beclomethasone Dipropionate, 800 mg, for the treatment of moderate asthma. Chest 1999; 115 (2): 343–51.
15. Busse W, Brazinsky S, Jacobson K et al. Efficacy response of inhaled beclomethasone dipropionate in asthma is proportional to dose and is improved by formulation with a new propelent. J Allergy Clin Immunol 1999; 104 (6): 1215–22.
16. Firemann P, Prenner BM, Vinsken W et al. Long term safety and efficacy of chlorofluorocarbon-free beclomethasone dipropionate extrafine aerosol. Ann Asthma Allergy Clin Immunol 2001; 86 (5): 557–65.
17. Magnussen H. Equivalent asthma control after dose reduction with HFA 134a beclomethasone solution aerosol. Comparative Inhaled Steroid Investigation Group (CISIG). Respir Med 2000; 94: 561–7.
18. Juniper E, Price D, Stampone PA et al. Clinically important improvement in asthma-specific quality of life, but no difference in conventional clinical indexes in patients changed from conventional beclomethasone dipropionate tp approximately half the dose of extrafine beclomethasone dipropionate. Chest 2002; 121 (6): 1824–32.
19. Aubier M, Wettenger R, Gans SJ. Efficacy of HFA-beclamethasone dipropionate extra-fine aerosol (800 md/day) versus HFA-fluticasone propionate (1000 md/day) in patients with asthma. Respir Med 2001; 95 (1): 212–20.
20. Worth H, Muir JF, Pieters WR. Comparison of Hydrofluoroalkane-Beclomethasone Dipropionate AutohalerTM with Budesonide Turbuhaler TM in asthma control. Respiration 2001; 68: 517–26.
21. Thompson P, Davies RJ, Yong WF et al. Safety of hydrofluoroalkane-134 a beclomethasone propionate extrafine aerosol. Respir Med 1998; 92 (Suppl. A): P. 33–9.
22. Reichel W, Dahl R, Ringdal N et al. Extrafine beclometasone dipropionate breath actuated inhaler (400 mcg/day) versus budesonide dry power inhaler (800 mcg/day) in asthma. Int J Clin Pract 2001; 55 (1): 100–6.
23. Rocca-Serra JP, Vicaut E, Lefrancois G, Umile A. Efficacy and tolerability of new non-extrafine formulation of beclomethasone HFA-134a in patients with asthma. Comparison with Beclomethasone CFC. Clin Drug Invest 2002; 22 (10): 653–65.
24. Синопальников А.И., Клячкина И.Л., Миронов М.Б. Беклазон ЭКО "Легкое Дыхание" – новые возможности широко известного препарата в лечении бронхиальной астмы. Пульмонология. 2005; 1: 66–71.
25. Burgt JAV, Busse WW, Nelson H et al. Efficacy and safety overview of new inhaled corticosteroid, QVAR (hydrofluoroalkane-beclomethasone extrafine inhalation aerosol), in asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 106 (6): 1209–26.
26. Белевский А.С., Авдеев С.Н., Ассадулина Р.Р. и др. Применение двух форм ингаляционного бесфреонового беклометазона дипропионата у больных бронхиальной астмой. Пульмонология. 2005; 5:
27. Lenney J, Innes J, Cropmton GK. Inappropriate inhaler use: assessment of use and preference of seven inhalation devices. Respir Med 2000; 94: 496–500.
28. Price D, Thomas M, Mitchell G et al. Improvement of asthma control with breath-actuated pressurized metered dose inhaler (BAI); a prescribing claims study of 5556 patients using a traditional pressurized metered dose inhaler (MDI) or breath-actuated device. Respir Med 2003; 97 (1): 12–9.
29. Haycox A, Mitchel G, Nizol C et al. Cost effectiveness of asthma treatment with breath-actuated pressurized metered dose inhaler (BAI)-a prescribing claim study of 1856 patients using a traditional pressurized metered dose inhaler (MDI) or breath-actuated device. J Med Economics 2002; 5 (1): 65–77.



В начало
/media/consilium/06_03/62.shtml :: Saturday, 19-Aug-2006 13:56:10 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster