Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/№ 3/2006 ИНФЕКЦИИ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

Клиническая фармакология и практическое использование кларитромицина


С.А.Рачина

Кафедра клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии

Кларитромицин – 14-членный полусинтетический макролидный антибиотик. Используется в клинической практике с 1991 г. В статье представлены современные данные по фармакокинетике, фармакодинамике, профилю безопасности препарата, распространенности и клиническому значению вторичной резистентности ключевых возбудителей, показания к применению. Обсуждаются перспективы клинического использования неантимикробных эффектов кларитромицина.
  Кларитромицин – 14-членный полусинтетический макролидный антибиотик, производное эритромицина А – характеризуется наличием метоксигруппы в позиции 6- макроциклического лактонного кольца, что придает ему повышенную кислотостабильность и улучшенные по сравнению с эритромицином фармакодинамические и фармакокинетические свойства [1–3].  

Фармакодинамика
  
Механизм действия кларитромицина связан с нарушением синтеза белка в клетках чувствительных микроорганизмов. В результате обратимого связывания с 50S-субъединицей рибосом ингибируются реакции транслокации и транспептидации, что сопровождается торможением формирования и наращивания пептидной цепи [4].
  Характер антимикробного действия кларитромицина в большинстве случаев бактериостатический, но при определенных условиях (высокие концентрации и низкая микробная плотность) в отношении таких микроорганизмов, как S. pyogenes и S. pneumoniae, возможен бактерицидный эффект.
  Спектр активности в целом сходен с другими макролидами. Однако кларитромицин характеризуется наиболее высокой активностью в отношении стрептококков, в том числе S. pneumoniae, S. pyogenes, метициллиночувствительных штаммов S. aureus, превосходя таковую эритромицина в 2–4 раза (табл. 1) [5].
  Кларитромицин высокоактивен против атипичных возбудителей (хламидии, микоплазмы, легионеллы и др.). Активность in vitro в отношении Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae сравнима с эритромицином, несколько выше в отношении Legionella pneumophila и существенно превышает активность эритромицина в отношении Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum [5].
  Кларитромицин уступает in vitro азитромицину по активности в отношении Haemophilus influenzae (H. influenzae), однако его действие in vivo усиливается за счет активного метаболита 14-гидроксикларитромицина (14ГКМ), обладающего более высокой активностью в отношении данного микроорганизма [6].
  Важным свойством кларитромицина является его высокая активность в отношении Helicobacter pylori (H. pylori), по уровню которой он превосходит другие макролидные антибиотики и метронидазол [7].
  Кларитромицин также демонстрирует клинически значимую активность в отношении бактерий комплекса Mycobacterium avium и Toxoplasma gondii [5, 8].
  Клинически значимым является действие кларитромицина на ряд других грамположительных и грамотрицательных бактерий – Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Moraxella catarrhalis [5].
  Грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae и неферментирующие микроорганизмы обладают природной устойчивостью к кларитромицину [5].  

Механизмы резистентности
  
Метилирование рибосом – самый распространенный и наиболее изученный механизм устойчивости к кларитромицину. Характерен для таких возбудителей, как Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Campylobacter spp. и др.; обусловлен наличием у бактерий особых генов erm (erythromycin ribosome methylase), ответственных за синтез белков-метилаз Erm, вызывающих диметилирование аденина в 23S рРНК 50S-субъединицы рибосомы, в результате чего нарушается связывание макролидов с мишенью действия [9]. Так как мишени для макролидов, линкозамидов и стрептограмина В частично перекрываются, метилирование приводит к формированию перекрестной устойчивости к указанным антибиотикам (так называемый MLSв- тип резистентности). Экспрессия MLSв-резистентности может быть конститутивной и индуцибельной. Индуцибельно резистентные штаммы микроорганизмов устойчивы к макролидам-индукторам (14- и 15-членным), но могут сохранять чувствительность к неиндуцирующим макролидам (16-членные) и линкозамидам, проявляя различные фенотипы устойчивости. При конститутивном типе бактерии всегда характеризуются высоким уровнем резистентности к макролидам, линкозамидам и стрептограмину В.
  Активное выведение (эффлюкс) кларитромицина из микробной клетки может осуществляться различными транспортными системами. В эффлюксе стрептококков участвует протонная помпа, кодируемая генами mefA и mefE [9, 10]. При этом выводятся только 14- и 15-членные макролиды, поэтому чувствительность к 16-членным макролидам, линкозамидам и стрептограмину В сохраняется. Для данного типа устойчивости характерны достаточно низкие значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) для эритромицина и кларитромицина (4–32 мг/л). Ген mefA локализован на хромосомах в составе конъюгативных элементов, что обеспечивает его эффективное внутри- и межвидовое распространение. У стафилококков протонная помпа кодируется локализованным на плазмидах геном msrA, она осуществляет выведение 14- и 15-членных макролидов, а также стрептограмина В (МСв-фенотип резистентности) [9].
  Мутации в рРНК и рибосомальных белках L4, L16, L22 – относительно новый механизм резистентности. Единичные мутации в V домене рРНК встречаются у таких микроорганизмов, как S. pneumoniae, Mycobacterium spp., H. pylori, B. pertussis, они приводят к экспрессии фенотипов резистентности MLSв и ML (устойчивость к макролидам и линкозамидам) [9–11]. Мутации в L-протеинах, обнаруженные у клинических штаммов S. pneumoniae и b-гемолитических стрептококков группы А (БГСА), обусловливают устойчивость к эритромицину при сохранении чувствительности к линкозамидам [9, 12].
  Ферментативная инактивация описана у некоторых штаммов энтеробактерий (Escherichia coli) и ряда грамположительных микроорганизмов (Staphylococcus spp., Nocardia spp.) [9]. Существенного клинического значения данный механизм резистентности к кларитромицину не имеет.  

Фармакокинетика
  
Кларитромицин в отличие от эритромицина устойчив к действию соляной кислоты желудочного сока. При приеме внутрь довольно быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), скорость достижения пиковой концентрации в плазме крови у взрослых варьирует от 1,8 до 3,3 ч в зависимости от лекарственной формы – ЛФ (таблетки или суспензия) [13]. Биодоступность составляет 52–55%, незначительно возрастает при одновременном приеме с пищей и у пожилых пациентов [13, 14]. Равновесная концентрация при пероральном приеме варьирует от 1 мг/л (прием 250 мг 2 раза в день) до 2–3 мг/л (при применении 500 мг 2 раза в сутки), 42–70% препарата связывается с белками плазмы крови.
  Для ЛФ замедленного высвобождения характерна более низкая пиковая концентрация в сыворотке крови и более медленное ее достижение [15, 16]. Однако площадь под фармакокинетической кривой (ПФК) для ЛФ быстрого и замедленного высвобождения существенно не различается.
  Кларитромицин и его активный метаболит хорошо распределяются в организме, создавая высокие и стабильные концентрации во многих органах и биологических секретах (легочная ткань, миндалины, мокрота, назальный секрет, жидкость среднего уха) [14, 17–19].
  Концентрация препарата в жидкости, выстилающей альвеолы (ЖВА), в сотни, а в альвеолярных макрофагах (АМ) в тысячи раз превышает таковую в сыворотке крови [17]. Создание высоких тканевых концентраций характерно и для ЛФ замедленного высвобождения [20]. Как и другие макролидные антибиотики, кларитромицин плохо проходит через гематоэнцефалический барьер [13].
  Важной особенностью кларитромицина является способность накапливаться в полиморфно-ядерных нейтрофилах, макрофагах, моноцитах [21].
  Кларитромицин интенсивно (H на 78%) метаболизируется в печени путем окислительного N-деметилирования и гидроксилирования при участии системы цитохрома Р-450 [13]. Как отмечалось выше, главным метаболитом (20%) является микробиологически активный 14 ГКМ.
  Около 20–30% от введенной дозы экскретируется через почки в неизмененном виде, 10–15% – в виде метаболитов. Период полувыведения (Т1/2) при приеме в дозе 250 мг 2 раза в день составляет 3–4 ч и возрастает до 7–8 ч при увеличении дозы до 500 мг 2 раза в день. При почечной недостаточности (клубочковая фильтрация менее 30 мл/мин) отмечается значительное увеличение Т1/2 (до 30–45 ч), поэтому необходима коррекция режима дозирования препарата [13].
  При тяжелых заболеваниях печени возрастает доля почечной экскреции кларитромицина; Т1/2 может несколько увеличиваться, однако коррекции режима введения препарата не требуется. Выраженные нарушения функции печени сопровождаются существенным снижением образования 14ГКМ [13].
Нежелательные лекарственные реакции
  
Наиболее типичными при применении кларитромицина являются нежелательные лекарственные реакции (НЛР) со стороны ЖКТ – диарея, тошнота, изменение вкуса, встречающиеся с частотой около 3% у взрослых; диарея, рвота, боли в животе и головная боль у детей, отмечавшиеся в 6,6, 6,3, 2,4 и 1,6% случаев соответственно [14, 22, 23]. Описаны редкие случаи ототоксического действия при использовании больших доз препарата, несколько случаев развития острого психоза; может отмечаться повышение активности печеночных трансаминаз [1, 14].
  При внутривенном введении могут развиваться тромбофлебиты, болезненность в месте введения кларитромицина, сравнимые по частоте возникновения с внутривенной формой эритромицина [24].
  Большинство НЛР при приеме кларитромицина незначительные по интенсивности и носят транзиторный характер. По сравнению с эритромицином он характеризуется достоверно меньшей частотой НЛР со стороны ЖКТ у взрослых и реже вызывает НЛР, приводящие к прекращению приема препарата (13 и с 32% соответственно, p<0,01) [14].
  ЛФ кларитромицина замедленного высвобождения отличается лучшей переносимостью по сравнению с обычной ЛФ [16, 25].  

Лекарственные взаимодействия
  
Большинство лекарственных взаимодействий (ЛВ) кларитромицина связано со способностью ингибировать изофермент цитохрома Р-450 CYP3А4, осуществляющий метаболизм препарата в печени [13, 26]. Это создает предпосылки для взаимодействия кларитромицина с другими ЛС, метаболизирующимися в печени при участии CYP3А4. В свою очередь ряд препаратов также может оказывать влияние на активность данного изофермента и таким образом усиливать или ослаблять действие кларитромицина.
  Вероятность ЛВ при использовании кларитромицина меньше по сравнению с эритромицином. Наиболее значимыми ЛВ являются повышение концентрации в крови непрямых антикоагулянтов, карбамазепина, циклоспорина, дигоксина, что может проявляться усилением их токсического действия [13, 26].
  Целесообразно избегать одновременного назначения кларитромицина с цизапридом, астемизолом, терфенадином, пимозидом ввиду возможного развития фатальных желудочковых аритмий [13, 14, 26].
  Кларитромицин ингибирует метаболизм омепразола, а последний в свою очередь ингибирует метаболические превращения кларитромицина, следствием чего является увеличение концентрации обоих препаратов и 14 ГКМ в плазме крови [27]. Аналогичным является взаимодействие кларитромицина с ранитидин-висмут цитратом, лансопрозолом.
  При совместном использовании с рифабутином отмечено увеличение частоты встречаемости таких НЛР, как нейтропения, увеит, полиартрит [28]. Кларитромицин может снижать концентрацию зидовудина и взаимодействовать с ингибиторами протеазы [29]. Одновременное применение с колхицином приводит к увеличению риска гематотоксичности последнего, особенно у пациентов с почечной недостаточностью [13, 14].  

Резистентность ключевых возбудителей
  
Наиболее существенными проблемами для кларитромицина являются растущая резистентность ключевых респираторных возбудителей – S. pneumoniae и S. pyogenes, а также H. pylori.
  S. pneumoniae. В настоящее время наряду с отмечающимся повсеместным распространением устойчивости S. pneumoniae к пенициллину серьезную проблему представляет рост резистентности пневмококков к макролидам. В многоцентровом эпидемиологическом исследовании GRASP среди 2487 клинических штаммов S. pneumoniae из стран Европы, Восточной Азии и Северной Африки от 4 до 66,1% являлись устойчивыми к эритромицину [30]. В США с 1992 по 2001 г. распространенность устойчивости пневмококков к эритромицину увеличилась в 4,5 раза [31].
  В России резистентность S. pneumoniae к макролидам по сравнению с другими странами остается невысокой. В многоцентровом исследовании ПеГАС-II частота выявления клинических штаммов, нечувствительных к кларитромицину, составила в 2003–2005 гг. 6,4% (см. рисунок) [32].
  Следует отметить, что клиническая интерпретация данных об устойчивости S. pneumoniae к кларитромицину in vitro, основанная на его уровне в сыворотке крови, имеет определенные ограничения. Как указывалось ранее, препарат хорошо распределяется в различных органах и тканях, и его концентрации в миндалинах, легочной ткани, бронхиальном секрете значительно превышают таковые в сыворотке крови. В результате этого фармакодинамическое условие эффективности (концентрация превышает МПК в течение более 40% интервала дозирования), являющееся предиктором клинического ответа на лечение, в очаге инфекции выполняется для значительно большего количества штаммов S. pneumoniae, включая устойчивые in vitro с невысокими значениями МПК (Ј8 мкг/мл). Результаты фармакодинамических исследований in vivo свидетельствуют о том, что данные о чувствительности in vitro могут быть предиктором исхода лечения макролидами только при инфекциях, сопровождающихся бактериемией и в случае ermB-детерминированного механизма устойчивости с высокими значениями МПК [33–35].
  Распространенность различных механизмов устойчивости имеет региональные особенности. Так, в США преобладающим механизмом резистентности к макролидам является эффлюкс, в большинстве Европейских стран устойчивость чаще ассоциируется с метилированием рибосом [36–38]. В России из 12 устойчивых к эритромицину клинических штаммов S. pneumoniae в 5 случаях резистентность была обусловлена активным выведением антибиотиков, в 4 – метилированием рибосом (конститутивная резистентность), в 3 – мутациями в 23S рРНК и рибосомальном белке L4 [12].
  S. pyogenes остается универсально чувствительным к пенициллинам и цефалоспоринам. В то же время в ряде стран мира с 80–90-х годов прошлого века отмечается рост резистентности S. pyogenes к макролидам, в том числе к кларитромицину [39–41].
  Согласно данным эпидемиологического исследования PROTEKT, среди 1485 штаммов S. pyogenes в среднем 10% оказались устойчивыми к эритромицину [39]. При этом наиболее высокий уровень резистентности отмечался в Польше, Гонконге, Италии, Португалии (42, 28, 25 и 24% соответственно).
  В исследовании ПеГАС-1, фаза "Б" в России в 2001–2003 гг. среди 683 клинических штаммов S. pyogenes устойчивость к эритромицину, кларитромицину и азитромицину составила 8, 9 и 7% соответственно [42].
  Механизмы устойчивости S. pyogenes к макролидным антибиотикам во многом сходны с S. pneumoniae. Как показывают исследования, резистентность БГСА в большинстве случаев обусловливается наличием генов mefA, ermA (ermTR) и реже ermB [9, 10]. Соотношение между механизмами резистентности варьирует в различных странах. Так, во многих странах Европы (Бельгия, Испания, Италия, Германия) преобладающим является активное выведение антибиотика из клетки, кодируемое геном mefA [37, 40, 43]. В США также достаточно часто встречается ermB- и ermA-генотипы резистентности.
  Анализ механизмов устойчивости штаммов S. pyogenes в России, полученных в рамках многоцентрового исследования ПеГАС-1, показал, что в 90% случаев она была обусловлена метилированием рибосом [44].
  Клиническое значение резистентности S. pyogenes к маролидам остается до конца не изученным. Так, P. Varaldo и соавт. не выявили корреляции между резистентностью in vitro и эрадикацией БГСА у детей с острым тонзиллофарингитом, получавших макролиды [45]. Не являлась достоверной и разница в частоте эрадикации S. pyogenes у детей с острым тонзиллофарингитом, получавших кларитромицин в другом исследовании (63,1 и 88% для чувствительных и резистентных штаммов соответственно, p=0,07), хотя отмечена тенденция к снижению эффективности препарата при выделении кларитромицинорезистентных штаммов [46].
  H. pylori. Кларитромицин является наиболее активным макролидом в отношении H. pylori, и в настоящее время входит в состав стандартных режимов антигеликобактерной терапии [47].
  Распространенность кларитромицинорезистентных штаммов H. pylori в значительной степени варьирует между странами и регионами. В ходе проспективного многоцентрового исследования в 22 центрах 17 стран Европы уровень устойчивости H. pylori к кларитромицину составил в среднем 9,9% [48]. При этом наиболее высокая частота резистентности была характерна для Южного региона Европы (18%). Примерно такой же уровень устойчивости отмечается в США и Японии. Достоверных данных об уровне резистентности H. pylori к кларитромицину в России недостаточно. Данные некоторых исследователей свидетельствуют о том, что уровень устойчивости H. pylori в 2000 г. в целом незначительно превышал среднеевропейские показатели [49, 50].  

Клиническое применение
  
Показания к применению кларитромицина представлены в табл. 2. Основными областями клинического использования препарата по-прежнему остаются респираторные инфекции и H. pylori-ассоциированные заболевания.  

Внебольничная пневмония
  
Исследования по оценке практики применения лекарственных средств показывают, что в мире макролиды традиционно являются одной из наиболее часто применяющихся групп антибактериальных лекарственных препаратов (АМП) при лечении внебольничной пневмонии (ВП) [53].
  Интерес к применению кларитромицина при ВП обусловлен тем, что он действует как на S. рneumoniae, так и на атипичных возбудителей – M. pneumoniae, C. pneumoniae и L. pneumophila. К несомненным достоинствам препарата можно отнести высокие концентрации в легочной ткани, хорошую переносимость и удобство применения, а также продемонстрированную в десятках клинических исследований клиническую и микробиологическую эффективность. Так, по эффективности кларитромицин не уступал препаратам сравнения – b-лактамным АМП, респираторным хинолонам. Причем, несмотря на растущую в мире резистентность S. рneumoniae к макролидам, в исследованиях первой половины 90-х годов и начала нынешнего столетия препарат демонстрирует сходную клиническую и бактериологическую эффективность [54–63].
  Отражением современной точки зрения на клиническое значение макролидов при ВП у взрослых являются международные и национальные рекомендации, в которых макролиды рассматриваются в качестве препаратов первого ряда при амбулаторном лечении ВП, особенно у молодых пациентов без сопутствующих хронических заболеваний и факторов риска [64–66]. При этом предпочтение отдается кларитромицину и азитромицину.
  Кларитромицин наряду с эритромицином и азитромицином является препаратом выбора при этиотропной терапии ВП, вызванной С. pneumoniae и M. pneumoniae, а также в случае неэффективности стартовой терапии b-лактамными антибиотиками [64–66]. В одном из недавних исследований кларитромицин показал сравнимую с азитромицином клиническую эффективность у пациентов с подтвержденной легионеллезной пневмонией [67].
  У госпитализированных пациентов макролиды, как правило, используются в комбинации с b-лактамами, особенно при тяжелом течении заболевания [64–66]. В ряде исследований было показано, что такая комбинация улучшает исход лечения и уменьшает длительность пребывания пациентов в стационаре [68–70].
  Важным преимуществом кларитромицина является наличие парентеральной ЛФ, что позволяет использовать его для ступенчатой терапии у госпитализированных пациентов с ВП. При этом препарат лучше переносится, чем эритромицин и требует меньшей кратности введения.
  При ВП у детей кларитромицин наряду с другими макролидами (азитромицин, эритромицин) является препаратом выбора у амбулаторных пациентов в возрасте 5 лет и старше [71].  

Обострение хронической обструктивной болезни легких/хронического бронхита
  Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является еще одним широко распространенным заболеванием, характеризующимся растущим уровнем заболеваемости и смертности в мире.
  Бактериальная инфекция способствует структурным изменениям в дыхательных путях и прогрессирующему снижению объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) [72]. Обострения ХОБЛ ухудшают качество жизни пациентов и составляют существенную часть расходов на лечение [73]. Среди возбудителей обострений ХОБЛ наиболее часто встречаются нетипируемая H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis [73].
  Как уже отмечалось, кларитромицин высокоактивен в отношении S. pneumoniae и M. сatarrhalis [1–3]. Невысокая активность против H. influenzae in vitro усиливается за счет активного метаболита 14ГКМ. Кроме того, достоинствами кларитромицина при ХОБЛ являются хорошее проникновение в бронхиальный секрет и благоприятное влияние на мукоцилиарный клиренс [13]. Согласно международным и российским рекомендациям, кларитромицин наряду с азитромицином рассматривается в качестве альтернативных препаратов при обострении ХОБЛ у пациентов молодого возраста без значимых сопутствующих заболеваний и выраженного нарушения бронхиальной проходимости [74, 75].
  В большинстве клинических исследований кларитромицин не уступал по эффективности традиционно применяющимися при обострении ХОБЛ b-лактамным антибиотикам и фторхинолонами, при этом его клиническая эффективность составляла 82–98%, микробиологическая – от 58 до 98% [76–82]. Несколько сравнительных исследований ЛФ кларитромицина быстрого и замедленного высвобождения подтвердили их достаточно высокую (82–87%) и сравнимую эффективность [83, 84].

Острый тонзиллит/фарингит
  
Наибольшее клиническое значение среди бактериальных возбудителей острого тонзиллита/фарингита (ОТФ) имеет S. pyogenes. Препаратами выбора при лечении ОТФ остаются b-лактамные антибиотики (пенициллины и цефалоспорины) [85, 86]. Альтернативой им традиционно считались макролиды.
  Кларитромицин характеризуется высокой природной активностью в отношении БГСА и, как показывают клинические исследования, сравнимой с b-лактамами и другими макролидами клинической и микробиологической эффективностью [87–92]. Кларитромицин создает высокие концентрации в миндалинах и отличается хорошим профилем безопасности. В ходе ряда исследований 5-дневный курс кларитромицина по клинической и микробиологической эффективности оказался сопоставим со стандартным 10-дневным курсом лечения феноксиметилпенициллином [93–94].  

Острый бактериальный синусит
  
Острый бактериальный синусит (ОС) относится к наиболее частым осложнениям острой респираторной вирусной инфекции и одной из основных причин обращения за медицинской помощью в амбулаторной практике.
  Применение кларитромицина при ОС обусловлено в первую очередь его активностью в отношении S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae. В современных руководствах макролидные антибиотики (кларитромицин, азитромицин) рассматриваются как альтернативные препараты, рекомендующиеся при легком и среднетяжелом течении ОС в случае гиперчувствительности к b-лактамным АМП [95–96].
  Однако следует отметить, что в ходе клинических испытаний кларитромицин продемонстировал сравнимую с пенициллинами, цефалоспоринами и фторхинолонами клиническую эффективность при ОС [97–103]. Однократный прием ЛФ кларитромицина замедленного высвобождения в рандомизированном слепом для исследователя клиническом испытании по клинической, бактериологической эффективности, качеству жизни, удовлетворенности лечением оказался сравнимым с таким же курсом лечения амоксициллином/клавуланатом [104].  

H. pylori-ассоциированные инфекции
  
АМП в настоящее время являются краеугольным камнем в терапии таких H. pylori-ассоциированных инфекций, как хронический гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, рак и MALT-лимфома желудка. Одним из наиболее активных антигеликобактерных препаратов является кларитромицин. Анализ результатов исследований показывает, что эффективность режимов терапии, включающих кларитромицин, составляет около 80–90% [105].
  В то же время следует учитывать то, что устойчивость H. pylori к кларитромицину до начала терапии является ключевым предиктором фармакодинамической неэффективности. Поэтому в настоящее время ряд экспертов при достаточно высокой распространенности кларитромицинорезистентных штаммов H. pylori в регионе (>20%) рекомендуют предварительное тестирование H. pylori с определением его чувствительности к кларитромицину [47]. При выявлении первично резистентных к кларитромицину штаммов H. pylori, а также в случае неудачи стартового режима терапии, содержащего кларитромицин, его дальнейшее назначение не рекомендуется [47].  

Неантимикробная   активность кларитромицина и ее клиническое значение
  Кларитромицин, как и ряд других макролидов, обладает противовоспалительными, иммуномодулирующими и мукорегулирующим свойствами, которые проявляются независимо от его антибактериальной активности.

Таблица 1. Сравнительная антимикробная активность (в мкг/мл) кларитромицина in vitro в отношении некоторых возбудителей [5]

Возбудитель

Эритромицин

Азитромицин

Кларитромицин

МПК50

МПК90

МПК50

МПК90

МПК50

МПК90

Streptococcus pneumoniae

ПЧ (МПК Ј 0,06 мкг/мл)

0,03

1,0

0,125

1,0

0,016

0,25

УР (МПК=0,12-1,0 мкг/мл)

0,03

>64,0

0,125

>64,0

0,03

>64,0

ПР (МПК і 2,0 мкг/мл)

1,0

>64,0

1,0

>64,0

0,5

>64,0

Streptococcus pyogenes

0,06

0,06

0,12

0,25

0,03

0,06

Viridans streptococci

0,12

>128

2,0

8,0

0,5

8

Enterococcus spp.

Ванкомициночувствительные

1

2

>8

>8

0,5

1

Ванкомицинорезистентные

>128

>128

>8

>8

>128

>128

Staphylococcus aureus

MSSA

0,25

>128

-

-

0,06

>128

MRSA

>128

>128

>128

>128

>128

>128

Corynebacterium diphtheriae

0,015

0,026

0,044

0,058

0,006

0,008

Listeria monocytogenes

0,125

0,25

1

1

0,06

0,125

Moraxella catarrhalis

Ј 0,25

Ј0,25

Ј0,06

Ј0,06

Ј0,25

Ј0,25

Haemophilus influenzae

4

8

1

2

8

16

Bordetella pertussis

0,03

0,06

0,03

0,06

0,06

0,06

Neisseria gonorrhoeae

0,5

2

0,12

0,25

0,25

1

Neisseria meningitidis

1

1

0,5

1

0,12

0,5

Campylobacter jejuni

0,5-2

1-4

0,25

0,12-0,5

0,5-2

1-8

Helicobacter pylori

0,12

0,25

0,25

0,5

0,008

0,015

Mycoplasma pneumoniae

Ј0,015

Ј0,015

Ј0,015

Ј0,015

Ј0,015

Ј0,015

Chlamydia trachomatis

-

Ј0,251

-

Ј0,251

-

Ј0,0151

Chlamydophila pneumoniae

0,125

0,25

0,125

0,25

NA

0,03

Legionella pneumophila

0,125

0,5

0,12

0,5

0,032

0,046

Bacteroides fragilis

32

>32

>32

>32

4

8

Peptococcus, Peptostreptococcus

2

16

1

>64

1

4

Clostridium perfringens

2

2

4

4

0,125

0,125

Propionibacterium spp.

Ј0,06

0,5

0,125

2

Ј0,06

Ј0,06

Mycobacterium avium complex

-

і64

82

-

22

-

Примечание. 1 МПК100; 2 среднее значение МПК; ПЧ – пенициллиночувствительные штаммы; УР – умеренно резистентные;
ПР – пенициллинорезистентные; MSSA – метициллиночувствительные S. aureus, MRSA – метициллинорезистентные S. aureus.


Резистентность (в %) клинических штаммов S. pneumoniae к различным АМПв РФ, по данным многоцентрового исследования ПеГАС II (2003–2005 гг.) [32].

 Таблица 2. Показания к применению кларитромицина [1–2, 14]

Показание

Режим применения

Комментарии

I. Лечение

Острый фарингит/тонзиллит, вызванный S. pyogenes

250 мг 2 раза в день 10 дней

Альтернатива b-лактамным антибиотикам, терапия выбора при аллергии на b-лактамы

Острый синусит, вызванный S. pneumoniae,

250–500 мг 2 раза в день

Альтернативная терапия

H. influenzae, M. catarrhalis

7–14 дней

 

Обострение ХБ/ХОБЛ, вызванное S. pneumoniae, H. influenzae, H. parainfluenzae, M. catarrhalis

250–500 мг 2 раза в день
7 дней

Альтернативная терапия у пациентов с неосложненным течением ХБ/ХОБЛ

Внебольничная пневмония, вызванная

500 мг 2 раза в день

Терапия выбора (наряду с амоксициллином)

S. pneumoniae, H. influenzae, M. pneumoniae,

7–14 дней

у молодых амбулаторных пациентов без факторов

C. pneumoniae

 

риска, при ВП, вызванной M. pneumoniae, C. pneumoniae; при тяжелом течении – комбинация с b-лактамными антибиотиками

Острый средний отит, вызванный S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis

500 мг 2 раза в день
7–10 дней

Альтернативная терапия; эффективность в отношении H. influenzae повышается при сочетании с ко-тримоксазолом

Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей(возбудители – S. pyogenes, S. aureus)

250–500 мг 2 раза в день

Альтернативная терапия, активность в отношении S. aureus ограничена

Коклюш (B. pertussis)

10 мг/кг/день в 2 приема 7 дней

Альтернатива эритромицину

H. pylori-ассоциированные заболевания

500 мг 2 раза в день 7–10 дней

Терапия выбора в комбинации с ИПП или ранитидин-висмут цитратом и амоксициллином;
эффективность значительно снижается
при устойчивости H. pylori к кларитромицину

Диссеминированные инфекции, вызванные M. avium и M. intracellulare

500 мг 2 раза в день

Терапия выбора в комбинации с этамбутолом + рифабутином

Инфекции, вызванные M. fortuitum/chelonae

500 мг 2 раза в день 4–6 мес

В комбинации с амикацином

II. Профилактика

Профилактика MAC-ассоциированных инфекций у ВИЧ-инфицированных при уровне CD4<100 клеток <100/мм3

500 мг 2 раза в день

Препарат выбора для первичной профилактики(наряду с азитромицином) и вторичной профилактики (в комбинации с другими препаратами)

Профилактика эндокардита

500 мг однократно за 1 ч до процедуры

Альтернатива b-лактамным антибиотикам в случае аллергии (стоматологические манипуляции, вмешательства на полости рта, дыхательных путях, пищеводе)

ИПП – ингибиторы протонного насоса.

  Макролиды оказывают модулирующее влияние на такие функции нейтрофилов, как фагоцитоз, хемотаксис, киллинг, апоптоз [106–109]. Под влиянием многих макролидов происходит ингибирование окислительного "взрыва", в результате чего уменьшается образование высокоактивных окисляющих соединений в первую очередь оксида азота (NO), способных повреждать собственные ткани.
  Макролиды ингибируют синтез и/или секрецию провоспалительных цитокинов – интерлейкины (ИЛ) -1, -6, -8, фактора некроза опухоли a, и усиливают секрецию противовоспалительных цитокинов (ИЛ-2, -4, -10) [106, 108].
  Молекулярный механизм иммуномодулирующего действия их до конца не установлен, однако исследования свидетельствуют о том, что оно может быть обусловлено торможением активации нуклеарного фактора кВ (NFkB), регулирующего транскрипцию генов, кодирующих многие провоспалительные медиаторы; ингибированием образования межклеточных молекул адгезии типа 1; экспрессии генов, кодирующих индуцибельную NO-синтетазу [109].
  Макролиды, в том числе кларитромицин, способствуют уменьшению гиперреактивности бронхиального дерева, оказывают благоприятное влияние на клиренс бронхиального и назального секрета [110, 111]. Как показывают исследования, их применение приводит к уменьшению продукции мокроты у пациентов с избыточной секрецией, что характерно для таких заболеваний, как диффузный панбронхиолит (ДПБ), ХОБЛ, хронический синусит (ХС) [106–109].
  Важным свойством макролидов является способность тормозить экспрессию факторов вирулентности некоторых бактерий и таким образом препятствовать адгезии микроорганизмов к поверхности клеток макроорганизма [112–114].
  Неантимикробные эффекты кларитромицина в последние годы интенсивно изучаются in vitro и in vivo и находят все более широкое применение при болезнях органов дыхания, а также других воспалительных заболеваниях кожи, кишечника, новообразованиях, тяжелыхro и in vivo и находят все более широкое применение при болезнях органов дыхания, а также других воспалительных заболеваниях кожи, кишечника, новообразованиях, тяжелых инфекциях.
  ДПБ относится к группе заболеваний, при которых действие макролидных антибиотиков наиболее хорошо изучено, длительный прием их в настоящее время рассматривается в качестве средства базисной терапии. Считается, что благоприятное действие макролидов на течение и прогноз при ДПБ обусловлено уменьшением содержания нейтрофилов и угнетением продукции провоспалительных медиаторов, вызывающих дисфункцию эпителия респираторного тракта [115].
  Впервые благоприятное влияние макролидов на течение и прогноз при ДПБ было продемонстрировано рядом японских исследователей в 80-х годах прошлого века [116]. Ретроспективный анализ S.Kudoh и соавт. 498 пациентов показал, что длительный прием эритромицина в дозе 400–600 мг/сут значительно увеличивал 5-летнюю выживаемость пациентов с ДПБ [117].
  Дальнейшие исследования подтвердили, что подобным действием обладают и другие 14- и 15-членные макролиды, в том числе кларитромицин. В ходе небольшого пилотного исследования на фоне 4-летнего приема кларитромицина в дозе 200 мг/сут у пациентов с ДПБ к 6-му мес лечения отмечено существенное улучшение клинических симптомов и функциональных показателей (ОФВ1 и форсированная жизненная емкость легких – ФЖЕЛ), причем положительная динамика сохранялась в течение всего периода лечения [118].
  В настоящее время интенсивно изучается возможность использования макролидных антибиотиков для улучшения течения и прогноза при муковисцидозе. В ряде исследований с азитромицином у детей и взрослых на фоне лечения отмечено статистически значимое улучшение функциональных показателей (ОФВ1 и ФЖЕЛ), клинических симптомов и качества жизни, уменьшалась потребность во внутривенных антибиотиках [119–121]. Однако небольшое пилотное исследование у 10 взрослых пациентов с муковисцидозом и колонизацией респираторного тракта P. aeruginosa не выявило существенного влияния 3-недельной терапии кларитромицином на респираторную функцию, количество нейтрофилов, концентрацию провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ФНОa), уровень эластазы нейтрофилов и миелопероксидазы в образцах индуцированной мокроты [122].
  Данные об улучшении течения бронхиальной астмы (БА) на фоне применения макролидов появились более 40 лет назад, когда было отмечено значительное снижение потребности в системных стероидах, гиперреактивности бронхов, частоты госпитализаций, а также улучшение функции внешнего дыхания у пациентов, получавших тролеандомицин [123, 124].
  Сходные эффекты, вероятно, характерны и для кларитромицина. В двойном слепом перекрестном исследовании у 17 взрослых пациентов с БА после 8 нед терапии в группе кларитромицина отмечено значительное уменьшение выраженности клинических симптомов, количества эозинофилов в крови и мокроте, а также бронхиальной гиперреактивности по сравнению с плацебо [125].
  В другом плацебо-контролируемом исследовании у 21 пациента со стероидозависимой БА применение кларитромицина в течение 6 нед также сопровождалось улучшением клинического течения и показателей ФЖЕЛ, ОФВ1 [126].
  Одним из первых потенциальную клиническую эффективность кларитромицина у пациентов с ХС продемонстрировали K.Nishi и соавт., когда у 32 пациентов с синобронхиальным синдромом на фоне приема кларитромицина в течение 4 нед отмечено существенное улучшение мукоцилиарного клиренса, уменьшение объема секрета, выраженности кашля и одышки [127]. Ряд других клинических исследований также продемонстрировали способность кларитромицина улучшать течение ХС, уменьшать уровень провоспалительных цитокинов и размер полипов в полости носа [128]. В проспективном открытом исследовании C.MacLeod и соавт. у 25 пациентов с ХС при исследовании биоптатов слизистой максиллярного синуса до начала лечения и через 7 дней после применения кларитромицина (500 мг 2 раза в день в течение 14 дней) отмечено статистически значимое уменьшение маркеров воспаления (количества макрофагов, уровня ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-a, активности эозинофилов) наряду с уменьшением клинических проявлений ХС, таких как боль в проекции пазухи, головная боль, выраженность и характер выделений из носа [129].
  Накопление данных о роли хронического воспапления в бронхах как ведущего звена прогрессирования бронхообструктивных изменений при ХОБЛ способствовало росту интереса к использованию макролидов в качестве средств поддерживающей терапии как потенциальных противовоспалительных агентов.
  Так, в исследовании L.Nixon и соавт. показана способность кларитромицина, назначавшегося 25 пациентам с ХОБЛ в течение 2 нед по 500 мг 2 раза в день, улучшать показатели функции внешнего дыхания и уменьшать выраженность клинических симптомов [130].
  В другом исследовании изучалось муколитическое действие кларитромицина (ЛФ замедленного высвобождения), назначавшегося в течение 7 дней 120 пациентам с ХБ вне обострения [131]. В группе кларитромицина отмечено значительное снижение содержания ИЛ-8 в мокроте, уменьшение вязкости и эластических волокон в мокроте.
  В то же время применение кларитромицина у 67 пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ в течение 3 мес в рамках другого двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования не сопровождалось существенным изменением содержания нейтрофилов, провоспалительных цитокинов, уровня эластазы нейтрофилов. Также в группе лечения не было выявлено достоверного улучшения клинического течения заболевания и частоты обострений по сравнению с плацебо [132, 133].
  Перспективы клинического использования неантимикробных эффектов кларитромицина и других макролидных антибиотиков постоянно расширяются. Ряд исследований свидетельствует о способности кларитромицина увеличивать выживаемость у пациентов с неоперабельным раком легкого, улучшать течение послеоперационного периода у женщин после мастэктомии, мукозита после трансплантации костного мозга, болезни Крона [112–114].  

Заключение
  
Таким образом, кларитромицин занимает одно из лидирующих мест на фармацевтическом рынке РФ с широким кругом показаний к применению. Традиционно кларитромицин рассматривался как "амбулаторный" АМП, что обусловлено особенностями спектра активности (преимущественно грамположительные бактерии и атипичные микроорганизмы), благоприятным профилем безопасности. Внедрение ЛФ с замедленным высвобождением позволит улучшить переносимость и повысить комплаентность к проводимой терапии.
  Резистентность S. pneumoniae и S. pyogenes к кларитромицину в мире для РФ пока не представляет существенной проблемы и не ограничивает использование препарата для эмпирической терапии респираторных инфекций.
  Неантимикробные эффекты кларитромицина открывают новые перспективы для его клинического применения, однако необходимы дальнейшие исследования, которые позволят не только детально изучить механизм противовоспалительного и иммуномодулирующего действия кларитромицина, но и оценить продолжительность указанных эффектов.  

Литература
1. Forrest GN, Oldach DW. Macrolides and clindamycin. In: S.L.Gorbach, J.G.Bartlett, N.R.Blacklow, editors. Infectious Diseases. Lippincott Williams and Wilkins, 3d edition. 2004; p. 213–33.
2. Bryskier A, Butzler J-P. Macrolides. In: R.G.Finch, D.Greenwood, S.R.Norrby, R.J.Whitley, editors. Antibiotic and Chemotherapy. Anti-infective agents and their use in therapy. Churchill Livingstone, 8th edition. 2003; p. 310–25.
3. Neu HC. The development of macrolides: clarithromycin in perspective. J Antimicrob Chemother 1991; 27 (Suppl A): 1–9.
4. Mazzei T, Mini E, Novelli A, Periti P. Chemistry and mode of action of macrolides. J Antimicrob Chemother 1993; 31 (Suppl C): 1–9.
5. Sivapalasingam S, Steigbigel NH. Macrolides, clindamycin, and ketolides. In: G.L. Mandell, J.E. Bennett, R. Dolin, editors. Pronciples & Practice of Infectious Diseases. Churchill Livingstone, 6th edition. 2004; p. 396–417.
6. Bergeron MG, Bemier M, L'Ecuyer J. In vitro activity of clarithromycin and its 14-hydroxy-metabolite against 203 strains of Haemophilus influenzae. Infection 1992; 20: 164–7.
7. Malanoski GJ, Eliopoulos GM, Ferraro MJ, Moellering RC. Jr. Effect of pH variation on the susceptibility of Helicobacter pylori to three macrolide antimicrobial agents and temafloxacin. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1993; 12: 131–3.
8. Doucet-Populaire F, Buriankova K, Weiser J, Pernodet JL. Natural and acquired macrolide resistance in mycobacteria. Curr Drug Targets Infect Disord 2002; 2: 355–70.
9. Leclercq R. Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides: nature of the resistance elements and their clinical implications. Clin Infect Dis 2002; 34: 482–92.
10. Edelstein PH. Pneumococcal resistance to macrolides, lincosamides, ketolides, and streptogramin B agents: molecular mechanisms and resistance phenotypes. Clin Infect Dis 2004; 38 (Suppl. 4): S322–7.
11. Megraud F. Basis for the management of drug-resistant Helicobacter pylori infection. Drugs 2004; 64: 1893–904.
12. Kozlov RS, Bogdanovitch TM, Appelbaum PC et al. Antistreptococcal activity of telithromycin compared with seven other drugs in relation to macrolide resistance mechanisms in Russia. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2963–8.
13. Rodvold KA. Clinical pharmacokinetics of clarithromycin. Clin Pharmacokinet 1999; 37: 385–98.
14. Abbott Laboratories. Biaxin® Prescribing Information. Available from http://www.biaxin.com/bixhome/bixhome.htm.
15. Guay DRP, Gustavson LE, Devcich KJ et al. Pharmaco-kinetics and tolerability of extended-release clarithromycin. Clin Ther 2001; 23: 566–77.
16. Gotfried MH. Clarithromycin (Biaxin) extended-release tablet: a therapeutic review. Expert Rev Anti Infect Ther 2003; 1: 9–20.
17. Bearden DT, Rodvold KA. Practical pharmacology – penetration of macrolides into pulmonary sites of infection. Infect Med 1999; 16: 480A–4A.
18. Rodvold KA, Gotfried MH, Danziger LH, Sorvi RJ. Intrapulmonary steady-stale concentrations of clarithromycin and azithromycin in healthy adult volunteers. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 1399–402.
19. Fish DN, Gotfried MH, Danziger LH, Rodvold KA. Penetration of clarithromycin into lung tissues from patients undergoing lung resection. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 876–88.
20. Gotfried MH, Danziger LH, Rodvold KA. Steady-state plasma and bronchopulmonary characteristics of clarithromycin extended-release tablets in normal healthy adult subjects. JAC 2003; 52: 450–6.
21. Fietta A, Merlini C, Gialdroni Grassi G. Requirements for intracellular accumulation and release of clarithromycin and azithromycin by human phagocytes. J Chemother 1997; 9: 23–31.
22. Craft JC, Siepman N. Overview of the safety profile of clarithromycin suspension in pediatric patients. Pediatr Infect Dis J 1993; 12 (Suppl. 3): S142–7.
23. Guay DR, Patterson DR, Seipman N, Craft JC. Overview of the tolerability profile of clarithromycin in preclinical and clinical trials. Drug Saf 1993; 8: 350–64.
24. de Dios Garcia-Diaz J, Santolaya Perrin R, Paz Martinez Ortega M, Moreno-Vazquez M. Phlebitis due to intravenous administration of macrolide antibiotics. A comparative study of erythromycin versus clarithromycin. Med Clin 2001; 116: 133–5.
25. Devcich K, Busman T, Olson C, Notario G. Adverse event severity comparisons with extended-release clarithromycin and immediate-release clarithromycin. In: Proceedings of the Program and Abstracts of the 40th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America, Chicago, IL, 24–27 October 2002 [abstract 212].
26. Westphal JF. Macrolide – induced clinically relevant drug interactions with cytochrome P-450A (CYP) 3A4: an update focused on clarithromycin, azithromycin and dirithromycin. Br J Clin Pharmacol 2000; 50: 285–95.
27. Gustavson LE, Kaiser JF, Edmonds AL et al. Effect of omeprazole on concentrations of clarithromycin in plasma and gastric tissue at steady state. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 2078–83.
28. Berning SE, Peloquin CA. Adverse events associated with high-dose rifabutin in macrolide-containing regimens for the treatment of Mycobacterium avium complex lung disease. Clin Infect Dis 1996; 22: 885.
29. Polis MA, Piscitelli SC, Vogel S et al. Clarithromycin lowers plasma zidovudine levels in persons with human immunodeficiency virus infection. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 1709–14.
30. Heilmann S, Beekmann S, Richter S et al. Antimicrobial resistance with Streptococcus pneumoniae in 2003 – results of the multinational GRASP surveillance program. In: Abstracts of the 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Prague, Chech Respublic, 1–4 May 2004 [abstract P1130].
31. Mera RM, Miller LA, Daniels JJ et al. Increasing prevalence of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae in the United States over a 10-year period: Alexander Project. Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 51: 195–200.
32. Kozlov RS, Sivaja OV, Stratchounski LS. 7-years monitoring of resistance of clinical S.pneumoniae in Russia: results of prospective multicenter study (PEHASus). Proceedings of 45th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), 2005 Dec 16–19; Washington DC.
33. Kays MB, Denys GA. In vitro activity and pharmacodynamics of azithromycin and clarithromycin against Streptococcus pneumoniae based on serum and intrapulmonary pharmacokinetics. Clin Ther 2001 Mar; 23: 413–24.
34. Noreddin AM, Roberts D, Nichol K et al. Pharmacodynamic modeling of clarithromycin against macrolide-resistant [PCR-positive mef(A) or erm(B)] Streptococcus pneumoniae simulating clinically achievable serum and epithelial lining fluid free-drug concentrations. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 4029–34.
35. Horvat T, Warkentine F, Li Y. Bactericidal activity and postantibiotic effects of clarithromycin against Streptococcus pneumoniae with the efflux mechanism of macrolide resistance. In: Abstracts of the 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Prague, Chech Respublic, 1–4 May 2004 [abstract P1820].
36. Heilmann S, Beekmann S, Richter S et al. Antimicrobial resistance with Streptococcus pneumoniae in 2003 – results of the multinational GRASP surveillance program. In: Abstracts of the 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Prague, Chech Respublic, 1–4 May 2004 [abstract P1130].
37. Farrell DJ, Morrissey I, Bakker S, Felmingham D. Molecular characterization of macrolide resistance mechanisms among Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes isolated from the PROTEKT 1999–2000 study. J Antimicrob Chemother 2002; 50 (Suppl. S1): 39–47.
38. Farrell DJ, Jenkins SG. Distribution across the USA of macrolide resistance and macrolide resistance mechanisms among Streptococcus pneumoniae isolates collected from patients with respiratory tract infections: PROTEKT US 2001–2002. J Antimicrob Chemother 2004; 54 (Suppl. 1): i17–22.
39. Canton R, Loza E, Morosini I, Baquero F. Antimicrobial resistance amongst isolates of Streptococcus pyogenes and Slaphylococcus aureus in the PROTEKT antimicrobial surveillance programme during 1999-2000. J Antimicrob Chemother 2002; 50 (Suppl. Sl): 9–24.
40. Richter SS, Heilmann KP, Beekmann SE et al. Macrolide-resistant Streptococcus pyogenes in the United States, 2002–2003. Clin Infect Dis 2005; 41: 599–608.
41. Kataja J, Huovinen P, Skurnik M, Seppala H. Erythromycin resistance genes in group A streptococci in Finland. The Finnish Study Group for Antimicrobial Resistance. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 48–52.
42. Sivaja O, Kozlov RS, Stratchounski LS, PEHASus project group. Current state of antimicrobial resistance of S.pyogenes (GAS) in Russia: results of prospective multicentre study (PEHASus-I, PHASE “B”). Proceedings of the 1st FEMS Congress of European Microbiologists. Ljubljana, Slovenia; June 29 – July 3, 2003; p. 235.
43. Gattringer R, Sauermann R, Lagler H et al. Antimicrobial susceptibility and macrolide resistance genes in Streptococcus pyogenes collected in Austria and Hungary. Int J Antimicrob Agents 2004; 24: 290–3.
44. Страчунский Л.С., Богданович Т.М. Состояние резистентности к антиинфекционным химиопрепаратам в России. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. М.: Боргес, 2002; 32–9.
45. Varaldo PE, Debbia EA, Nicoletti G et al. Nationwide survey in Italy of treatment of Streptococcus pyogenes pharyngitis in children: influence of macrolide resistance on clinical and microbiological outcomes. Artemis-Italy Study Group. CID 1999; 29: 869–73.
46. Bassetti M, Manno G, Collida A et al. Erythromycin resistance in Streptococcus pyogenes in Italy. Emerg Infect Dis 2000; 6: 180–3.
47. Megraud F. Basis for the management of drug-resistant Helicobacter pylori infection. Drugs 2004; 64: 1893–904.
48. Glupczynski Y, Megraud F, Lopez-Brea M, Andersen LP. European multicenter survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacler pylori. Eur J Clin Microbiol Infecl Dis 2000; 11: 820–3.
49. Boyanova L, Mentis A, Gubina M et al. The status of antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in Eastern Europe. Clin Microbiol Infect 2002; 8: 388–96.
50. Кудрявцева Л.В., Щербаков П.Л., Иваников И.О., Говорун В.М. Helicobacter pylori-инфекция: современные аспекты диагностики и терапии. Пособие для врачей. М.; 2004.
51. Houben MH, van de Beek D, Hensen EF et al. A systematic review of Helicobacter pylori eradication therapy – the impact of antimicrobial resistance on eradication rates. Aliment Pharmacol Ther 1999; 3: 1047–55.
52. McMahon BJ, Hennessy TW, Bensler JM et al. The relationship among previous antimicrobial use, antimicrobial resistance, and treatment outcomes for Helicobacter pylori infections. Ann Intern Med 2003; 139: 463–9.
53. Gilbert K, Gleason PP, Singer DE et al. Variations in antimicrobial use and cost in more than 2,000 patients with community-acquired pneumonia. Am J Med 1998; 104: 17–27.
54. Genne D, Siegrist HH, Humair L et al. Clarithromycin versus amoxicillin-clavulanic acid in the treatment of community-acquired pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16: 783–8.
55. Ramirez J, Nguyen TH, Tellier G et al. Once daily 400 mg oral gatifloxacin (GAT) vs. twice daily 500 mg oral clarithromycin (CLA) in the treatment of community-acquired pneumonia (CAP). In: Proceedings of the Program and Abstracts of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, 26–29 September 1999 [abstract 2242].
56. Moola S, Hagverg L, Churchyard GA et al. A multicenter study of grepafloxacin and clarithromycin in the treatment of patients with community-acquired pneumonia. Chest 1999; 116: 974–83.
57. Drnec J, Vance A, Avila M et al. Safety and efficacy comparison of clarithromycin immediate release with trovafloxacin in community-acquired pneumonia. In: Proceedings of the Program and Abstracts of the International Conference on Macrolides, Azalides, Streptogramins, Ketolides, and Oxazolidinones, Seville, Spain, 26–28 January 2000 [abstract 04.25].
58. Hatipoglu ON, Tasan Y. A comparative efficacy and safety study of clarithromycin, roxithromycin and erythromycin stearate in mild pneumonia. Yonsei Med J 2000; 41: 340–4.
59. Hoeffken G, Meyer HP, Winter J, Verhoef L, for the CAP1 Study Group. The efficacy and safety of two oral moxifloxacin regimens (200 mg or 400 mg once-daily x 10 days) compared to oral clarithromycin (500 mg twice-daily x 10 days) in the treatment of community-acquired pneumonia. Respir Med 2001; 95: 553–64.
60. Gotfried MH, Dattani D, Riffer E et al. A controlled, double-blind, multi-center study comparing clarithromycin extended-release tablets and levofloxacin tablets in the treatment of community-acquired pneumonia. Clin Ther 2002; 24: 736–51.
61. Sokol WN, Sullivan JG, Acampora MD et al. A prospective, double-blind, multi-center study comparing clarithromycin extended-release with trovafloxacin in patients with community-acquired pneumonia. Clin Ther 2002; 24: 605–15.
62. Bonvehi P, Weber K, Busman T et al. Comparison of clarithromycin and amoxicillin/clavulanic acid for community-acquired pneumonia in a era of drug-resistant Streptococcus pneumoniae. Clin Drug Invest 2003; 23: 491–501.
63. Lode H, Aronkyto T, Chuchalin AG et al. International Gatifloxacin Study Group. A randomised, double-blind, double-dummy comparative study of gatifloxacin with clarithromycin in the treatment of community-acquired pneumonia. Clin Microbiol Infect 2004; 10: 403–8.
64. Mandell LA, Bartlett JG, Dowell SF et al. Update of Practice Guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Infect Dis 2003; 37: 1405–33.
65. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Яковлев С.В. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. 2003.
66. File T, Garau J, Blasi F et al. Guidelines for empiric antimicrobial prescribing in community-acquired pneumonia. Chest 2004; 125: 1888–901.
67. Roig J, Sabria M, Alegre J et al. Spanish Study Group for Legionella. Comparative randomized open multicentre trial assessing the efficacy and safety of intravenous/oral azithromycin compared with intravenous/oral clarithromycin for the treatment of community-acquired pneumonia due to Legionella pneumophila. In: Abstracts of the 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Prague, Chech Respublic, 1-4 May 2004 [abstract P433].
68. Stahl JE, Barza M, DesJaidin J et al. Effect of macrolides as part of initial empiric therapy on length of stay in patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Arch Intern Med 1999; 159: 2576–80.
69. Martinez JA, Horcajada JP, Almela M et al. Addition of a macrolide to a beta-lactam-based empirical antibiotic regimen is associated with lower in-hospital mortality for patients with bacteremic pneumococcal pneumonia. Clin Infect Dis 2003; 36: 389–95.
70. Garcia Vazquez E, Mensa J, Martinez JA et al. Lower mortality among patients with community-acquired pneumonia treated with a macrolide plus a beta-lactam agent versus a beta-lactam agent alone. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24: 190–5.
71. Ostapchuk M, Roberts DM, Haddy R. Community-acquired pneumonia in infants and children. Am Fam Physician 2004; 70: 899–908.
72. Sethi S. The role of antibiotics in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Curr Infect Dis Rep 2003; 5: 9–15.
73. Sethi S. Infectious etiology of acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest 2000; 117 (Suppl): 380–5.
74. Snow V, Lascher S, Mottur-Pilson C et al. Joint Expert Panel on COPD of the American College of Chest Physicians and the American College of Physicians-Amercian Society of Internal Medicine. The evidence base for management of acute exacerbations of COPD: clinical practice guideline, part 1. Chest 2001; 119: 1185–9.
75. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунсккий Л.С. Инфекции нижних дыхательных путей. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. М.: Боргес, 2002; 219–25.
76. Zienng W, McElvaine P. Randomized comparison of once-daily ceftibuten and twice-daily clarithromycin in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis. Infection 1998; 26: 68–75.
77. Langan СЕ, Zuck P, Vogel F et al. Randomized, double-blind study of short-course (5 day) grepafloxacin versus 10 day clarithromycin in patients with acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother 1999; 44: 515–23.
78. Wilson R, Kubin R, Ballin I et al. Five day moxifloxacin therapy compared with 7 day clarithromycin therapy for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother 1999; 44: 501–13.
79. Chodosh S, DeAbate CA, Haverstock D et al. and the Bronchitis Study Group. Short-course moxifloxacin therapy for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Resp Med 2000; 94: 18–27.
80. Anzueto A, Fisher CL, Busman T, Olson CA. Comparison of the efficacy of extended-release clarithromycin tablets and amoxicillin/clavulanale tablets in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis. Clin Ther 2001; 23: 72–86.
81. Martinot JB, Carr WD, Cullen S et al. Clarithromycin Once-a-Day Study Group. A comparative study of clarithromycin modified release and amoxicillin/clavulanic acid in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis. Adv Ther 2001; 18: 1–11.
82. Swanson RN, Lainez-Ventosilla A, De Salvo MC et al. Once-daily azithromycin for 3 days compared with clarithromycin for 10 days for acute exacerbation of chronic bronchitis: a multicenter, double-blind, randomized study. Treat Respir Med 2005; 4: 31–9.
83. Adier JL, Jannetti W, Schneider D et al. Phase III, randomized, double-blind study of clarithromycin extended-release and immediate-release formulations in the treatment of patients with acute exacerbation of chronic bronchitis. Clin Ther 2000; 22: 1410–20.
84. Adam D, Glaser-Caldow E, Wachter J et al. Comparative efficacy of clarithromycin modified-release and clarithromycin immediate-release formulations in the treatment of lower respiratory tract infections. Clin Ther 2001; 23: 585–95.
85. Белов Б.С., Насонова В.А., Гришаева Т.П. Ревматологические аспекты стрептококкового тонзиллита и современные подходы к его антибактериальной терапии. Клиническая антимикробная химиотерапия. 2000; 2: 52–6.
86. Bisno AL, Gerber MA, Gwaltney JM et al. Infectious Diseases Society of America. Practice guidelines for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis. Clin Infect Dis 2002; 35: 113–25.
87. Levenstein JH. Clarithromycin versus penicillin in the treatment of streptococcal pharyngitis. J Antimicrob Chemother 1991; 27 (Suppl A): 67–74.
88. Bachand RT. A comparative study of clarithromycin and penicillin VK in the treatment of outpatients with streptococcal pharyngitis. J Antimicrob Chemother 1991; 27 (Suppl. A): 75–82.
89. Stein GE, Christensen S, Mummaw N. Comparative study of clarithromycin and penicillin V in the treatment ofstreptococcal pharyngitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991; 10: 949–53.
90. Schrock CG. Clarithromycin vs. penicillin in the treatment ofstreptococcal pharyngitis. J Fam Pract 1992; 35: 622–6.
91. Still JG, Hubbard WC, Poole JM et al. Comparison of clarithromycin and penicillin VK suspensions in the treatment of children with streptococcal pharyngitis and review of currently available alternative antibiotic therapies. Pediatr Infect Dis J 1993; 12 (Suppl. 3): S134–41.
92. Venuta A, Laudizi L, Beverelli A et al. Azithromycin compared with clarithromycin for the treatment of streptococcal pharyngitis in children. J Int Med Res 1998; 26: 152–8.
93. McCarty J, Hedrick JA, Gooch WM. Clarithromycin suspension vs. penicillin V suspension in children with streptococcal pharyngitis. Adv Ther 2000; 17: 14–26.
94. Takker LI, Dzyublyk O, Busman T, Notario G. Comparison of five days of extended-release clarithromycin versus ten days of penicillin v for the treatment ofstreptococcal pharyngitis/tonsillitis: results of a multicenter, double-blind, randomized study. Curr Med Res Opin 2003; 19: 421–9.
95. Янов Ю.К., Рязанцев С.В., Страчунский Л.С. и др. Практические рекомендации по антибактериальной терапии синусита. КМАХ 2003; 5: 167–74.
96. Sinus and Allergy Health Partnership. Antimicrobial treatment guedelines for acute bacterial rhinosinusitis. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2004; 130 (1) (Suppl.): 1–45.
97. Stefansson P, Jacovides A, Jablonicky P et al. Cefuroxime axetil versus clarithromycin in the treatment of acute maxillary sinusitis. Rhinology 1998; 36: 173–8.
98. Adelglass J, Jones TM, Ruoff G et al. A multicenter, investigator-blinded. randomized comparison of oral levofloxacin and oral clarithromycin in the treatment of acute bacterial sinusitis. Phamacotherapy 1998; 18: 1255–63.
99. Lasko В, Lau CY, Saint-Pierre C et al. Efficacy and safety of oral levofloxacin compared with clarithromycin in the treatment of acute sinusitis in adults: a multicentre. double-blind, randomized study. J Int Med Res 1998; 26: 281–91.
100. Fogarty C. Gatifloxacin vs. clarithromycin in the management of acute sinusitis. J Resp Dis 1999; 20: 817–22.
101. Henry DC, Moller DJJr, Adelglass J et al. Comparison of sparfloxacin and clarithromycin in the treatment of acute bacterial maxillary sinusitis. Clin Ther 1999; 21: 340–52.
102. Clifford К, Huck W, Shan M et al. Heyd A. Double-blind comparative trial of ciprofloxacin versus clarithromycin in the treatment of acute bacterial sinusitis. Ann Otol Rhinol 1999; 108: 360–7.
103. Murray JJ, Solomon E, McCluskey D et al. Phase III, randomized, double-blind study of clarithromycin extended-release and immediate-release formulations in the treatment of adult patients with acute maxillary sinusitis. Clin Ther 2000; 22: 1421–32.
104. Riffer E, Spiller J, Palmer R et al. Once daily clarithromycin extended-release vs twice-daily amoxicillin/clavulanate in patients with acute bacterial sinusitis: a randomized, investigator-blinded study. Curr Med Res Opin 2005; 21: 61–70.
105. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut 2004; 53: 1374–84.
106. Woo PC, Lau SK, Yuen K-Y. Macrolides as immunomodulatory agents. Curr Med Chem – Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents 2002; 1: 131–41.
107. Culic O. Erakovic V. Pamham M.J. Anti-inflammatory effects of macrolide antibiotics. Eur J Pharmacol 2001; 429: 209–29.
108. Labro MT, Abdelghaffar H. Immunomodulation by macrolide antibiotics. Journal of Chemotherapy 2001; 13: 3–8.
109. Tamaoki J. The effects of macrolides on inflammatory cells. Chest 2004; 125: 41S–51S.
110. Tagaya E, Tamaoki J, Kondo M, Nagai A. Effect of a short course of clarithromycin therapy on sputum production in patients with chronic airway hypersecretion. Chest 2002; 122: 213–8.
111. Rubin BK, Druce H, Ramirez OE, Palmer R. Effect of clarithromycin on nasal mucus properties in healthy subjects and in patients with purulent rhinitis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 2018–23.
112. Molinari G, Guzman CA, Pesce A, Schito GC. Inhibition of Pseudomonas aeruginosa virulence factors by subinhibitory concentrations of azithromycin and other macrolide antibiotics. J Antimicrob Chemother 1993; 31: 681–8.
113. Kawamura-Sato K, Iinuma Y, Hasegawa T et al. Postantibiotic suppression effect of macrolides on the expression of flagellin in Pseudomonas aeruginosa and Proteus mirabilis. J Infect Chemother 2001; 7: 51–4.
114. Wozniak DJ, Keyser R. Effects of subinhibitory concentrations of macrolide antibiotics on Pseudomonas aeruginosa. Chest 2004; 125: 62S–9S.
115. Rubin BK, Henke MO. Immunomodulatory activity and effectiveness of macrolides in chronic airway diseases. Chest 2004; 125: 70S–8S.
116. Kudoh S, Uetake T, Hagiwara K et al. Clincal effects of low-dose long-term erythromycin chemotherapy on diffuse panbronchiolitis. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi 1987; 25: 632–42.
117. Kudoh S, Azuma A, Yamamoto M et al. Improvement of survival in patients with diffuse panbronchiolitis treated with low-dose erythromycin. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 829–32.
118. Kadota J, Mukae H, Ishii H et al. Long-term efficacy and safety of clarithromycin treatment in patients with diffuse panbronchiolitis. Respir Med 2003; 97: 844–50.
119. Jaffe A, Francis J, Rosenthal M, Bush A. Long-term azithromycin may improve lung function in children with cystic fibrosis [letter]. Lancet 1998; 351: 420.
120. Equi A, Balfour-Lynn IM, Bush A, Rosenthal M. Long term azithromycin in children with cystic fibrosis: a randomised, placebo-controlled crossover trial. Lancet 2002; 360: 978–84.
121. Wolter J, Seeney S, Bell S et al. Effect of long term treatment with azithromycin on disease parameters in cystic fibrosis: a randomised trial. Thorax 2002; 57: 212–6.
122. Ordonez CL, Stulbarg M, Grundland H et al. Effect of clarithromycin on airway obstruction and inflammatory markers in induced sputum in cystic fibrosis: a pilot study. Pediatr Pulmonol 2001; 32: 29–37.
123. Zeiger RS, Schatz M, Sperling W et al. Efficacy of troleandomycin in outpatients with severe, corticosteroid-dependent asthma. J Allergy Clin Immunol 1980; 66: 438–46.
124. Ball BD, Hill MR, Brenner M et al. Effect of low-dose troleandomycin on glucocorticoid pharmacokinetics and airway hyperresponsiveness in severely asthmatic children. Ann Allergy 1990; 65: 37–45.
125. Gotfried MH, Jung R, Messick C et al. Placebo controlled trial evaluating the efficacy of clarithromycin in subjects with cotricosteroid-dependent asthma. JAC 1999; 44 (Suppl.): 100.
126. Garey KW, Rubinstein I, Gotfried MH et al. Long-term clarithromycin decreases prednisone requirements in elderly patients with prednisone-dependent asthma. Chest 2000; 118: 1826–7.
127. Nishi K, Mizuguchi M, Tachibana H et al. Effect of clarithromycin on symptoms and mucociliary transport in patients with sino-bronchial syndrome. Nippon Kyobu Shikkan Cakkai Zasshi 1995; 33: 1392–400.
128. Gotfried MH. Macrolides for the treatment of chronic sinusitis, asthma, and COPD. Chest 2004; 125: 52S–61S.
129. MacLeod CM, Hamid QA, Cameron L et al. Anti-inflammatory activity of clarithromycin in adults with chronically inflamed sinus mucosa. Adv Ther 2001; 18: 75–82.
130. Nixon LS, Boorman J, Papagiannis AJ et al. Circulation and airways antibiotic inflammatory markers in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) during an exacerbation [absrtact]. Available from www.abstracts-on-line.com/abstracts/ ATSALL.
131. MacLeod C.M. Mucolytic effect of clarithromycin modified-release in chronic bronchitis [absrtact]. Spanish J Chemother 2000; 13: (Suppl. 2): 94.
132. Benerjee D, Honeybourne D, Khair OA. The effect of oral clarithromycin on bronchial airway inflammation in moderate-to severe stable COPD: a randomized controlled trial. Treat Respir Med 2004; 3: 59–65.
133. Benerjee D, Honeybourne D, Khair OA. The effect of oral clarithromycin on health status and sputum bacteriology in stable COPD. Respir Med 2005; 99: 208–15.



В начало
/media/consilium/06_03/9.shtml :: Saturday, 19-Aug-2006 13:56:23 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster