начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 08/№ 3/2006

ИНФЕКЦИИ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

---

Клиническая фармакология и практическое использование кларитромицина

---

С.А.Рачина

Кафедра клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии

---

Кларитромицин – 14-членный полусинтетический макролидный антибиотик. Используется в клинической практике с 1991 г. В статье представлены современные данные по фармакокинетике, фармакодинамике, профилю безопасности препарата, распространенности и клиническому значению вторичной резистентности ключевых возбудителей, показания к применению. Обсуждаются перспективы клинического использования неантимикробных эффектов кларитромицина.
  Кларитромицин – 14-членный полусинтетический макролидный антибиотик, производное эритромицина А – характеризуется наличием метоксигруппы в позиции 6- макроциклического лактонного кольца, что придает ему повышенную кислотостабильность и улучшенные по сравнению с эритромицином фармакодинамические и фармакокинетические свойства [1–3].  

Фармакодинамика
  Механизм действия кларитромицина связан с нарушением синтеза белка в клетках чувствительных микроорганизмов. В результате обратимого связывания с 50S-субъединицей рибосом ингибируются реакции транслокации и транспептидации, что сопровождается торможением формирования и наращивания пептидной цепи [4].
  Характер антимикробного действия кларитромицина в большинстве случаев бактериостатический, но при определенных условиях (высокие концентрации и низкая микробная плотность) в отношении таких микроорганизмов, как S. pyogenes и S. pneumoniae, возможен бактерицидный эффект.
  Спектр активности в целом сходен с другими макролидами. Однако кларитромицин характеризуется наиболее высокой активностью в отношении стрептококков, в том числе S. pneumoniae, S. pyogenes, метициллиночувствительных штаммов S. aureus, превосходя таковую эритромицина в 2–4 раза (табл. 1) [5].
  Кларитромицин высокоактивен против атипичных возбудителей (хламидии, микоплазмы, легионеллы и др.). Активность in vitro в отношении Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae сравнима с эритромицином, несколько выше в отношении Legionella pneumophila и существенно превышает активность эритромицина в отношении Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum [5].
  Кларитромицин уступает in vitro азитромицину по активности в отношении Haemophilus influenzae (H. influenzae), однако его действие in vivo усиливается за счет активного метаболита 14-гидроксикларитромицина (14ГКМ), обладающего более высокой активностью в отношении данного микроорганизма [6].
  Важным свойством кларитромицина является его высокая активность в отношении Helicobacter pylori (H. pylori), по уровню которой он превосходит другие макролидные антибиотики и метронидазол [7].
  Кларитромицин также демонстрирует клинически значимую активность в отношении бактерий комплекса Mycobacterium avium и Toxoplasma gondii [5, 8].
  Клинически значимым является действие кларитромицина на ряд других грамположительных и грамотрицательных бактерий – Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Moraxella catarrhalis [5].
  Грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae и неферментирующие микроорганизмы обладают природной устойчивостью к кларитромицину [5].  

Механизмы резистентности
  Метилирование рибосом – самый распространенный и наиболее изученный механизм устойчивости к кларитромицину. Характерен для таких возбудителей, как Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Campylobacter spp. и др.; обусловлен наличием у бактерий особых генов erm (erythromycin ribosome methylase), ответственных за синтез белков-метилаз Erm, вызывающих диметилирование аденина в 23S рРНК 50S-субъединицы рибосомы, в результате чего нарушается связывание макролидов с мишенью действия [9]. Так как мишени для макролидов, линкозамидов и стрептограмина В частично перекрываются, метилирование приводит к формированию перекрестной устойчивости к указанным антибиотикам (так называемый MLSв- тип резистентности). Экспрессия MLSв-резистентности может быть конститутивной и индуцибельной. Индуцибельно резистентные штаммы микроорганизмов устойчивы к макролидам-индукторам (14- и 15-членным), но могут сохранять чувствительность к неиндуцирующим макролидам (16-членные) и линкозамидам, проявляя различные фенотипы устойчивости. При конститутивном типе бактерии всегда характеризуются высоким уровнем резистентности к макролидам, линкозамидам и стрептограмину В.
  Активное выведение (эффлюкс) кларитромицина из микробной клетки может осуществляться различными транспортными системами. В эффлюксе стрептококков участвует протонная помпа, кодируемая генами mefA и mefE [9, 10]. При этом выводятся только 14- и 15-членные макролиды, поэтому чувствительность к 16-членным макролидам, линкозамидам и стрептограмину В сохраняется. Для данного типа устойчивости характерны достаточно низкие значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) для эритромицина и кларитромицина (4–32 мг/л). Ген mefA локализован на хромосомах в составе конъюгативных элементов, что обеспечивает его эффективное внутри- и межвидовое распространение. У стафилококков протонная помпа кодируется локализованным на плазмидах геном msrA, она осуществляет выведение 14- и 15-членных макролидов, а также стрептограмина В (МСв-фенотип резистентности) [9].
  Мутации в рРНК и рибосомальных белках L4, L16, L22 – относительно новый механизм резистентности. Единичные мутации в V домене рРНК встречаются у таких микроорганизмов, как S. pneumoniae, Mycobacterium spp., H. pylori, B. pertussis, они приводят к экспрессии фенотипов резистентности MLSв и ML (устойчивость к макролидам и линкозамидам) [9–11]. Мутации в L-протеинах, обнаруженные у клинических штаммов S. pneumoniae и b-гемолитических стрептококков группы А (БГСА), обусловливают устойчивость к эритромицину при сохранении чувствительности к линкозамидам [9, 12].
  Ферментативная инактивация описана у некоторых штаммов энтеробактерий (Escherichia coli) и ряда грамположительных микроорганизмов (Staphylococcus spp., Nocardia spp.) [9]. Существенного клинического значения данный механизм резистентности к кларитромицину не имеет.  

Фармакокинетика
  Кларитромицин в отличие от эритромицина устойчив к действию соляной кислоты желудочного сока. При приеме внутрь довольно быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), скорость достижения пиковой концентрации в плазме крови у взрослых варьирует от 1,8 до 3,3 ч в зависимости от лекарственной формы – ЛФ (таблетки или суспензия) [13]. Биодоступность составляет 52–55%, незначительно возрастает при одновременном приеме с пищей и у пожилых пациентов [13, 14]. Равновесная концентрация при пероральном приеме варьирует от 1 мг/л (прием 250 мг 2 раза в день) до 2–3 мг/л (при применении 500 мг 2 раза в сутки), 42–70% препарата связывается с белками плазмы крови.
  Для ЛФ замедленного высвобождения характерна более низкая пиковая концентрация в сыворотке крови и более медленное ее достижение [15, 16]. Однако площадь под фармакокинетической кривой (ПФК) для ЛФ быстрого и замедленного высвобождения существенно не различается.
  Кларитромицин и его активный метаболит хорошо распределяются в организме, создавая высокие и стабильные концентрации во многих органах и биологических секретах (легочная ткань, миндалины, мокрота, назальный секрет, жидкость среднего уха) [14, 17–19].
  Концентрация препарата в жидкости, выстилающей альвеолы (ЖВА), в сотни, а в альвеолярных макрофагах (АМ) в тысячи раз превышает таковую в сыворотке крови [17]. Создание высоких тканевых концентраций характерно и для ЛФ замедленного высвобождения [20]. Как и другие макролидные антибиотики, кларитромицин плохо проходит через гематоэнцефалический барьер [13].
  Важной особенностью кларитромицина является способность накапливаться в полиморфно-ядерных нейтрофилах, макрофагах, моноцитах [21].
  Кларитромицин интенсивно (H на 78%) метаболизируется в печени путем окислительного N-деметилирования и гидроксилирования при участии системы цитохрома Р-450 [13]. Как отмечалось выше, главным метаболитом (20%) является микробиологически активный 14 ГКМ.
  Около 20–30% от введенной дозы экскретируется через почки в неизмененном виде, 10–15% – в виде метаболитов. Период полувыведения (Т_1/2) при приеме в дозе 250 мг 2 раза в день составляет 3–4 ч и возрастает до 7–8 ч при увеличении дозы до 500 мг 2 раза в день. При почечной недостаточности (клубочковая фильтрация менее 30 мл/мин) отмечается значительное увеличение Т_1/2 (до 30–45 ч), поэтому необходима коррекция режима дозирования препарата [13].
  При тяжелых заболеваниях печени возрастает доля почечной экскреции кларитромицина; Т_1/2 может несколько увеличиваться, однако коррекции режима введения препарата не требуется. Выраженные нарушения функции печени сопровождаются существенным снижением образования 14ГКМ [13].
Нежелательные лекарственные реакции
  Наиболее типичными при применении кларитромицина являются нежелательные лекарственные реакции (НЛР) со стороны ЖКТ – диарея, тошнота, изменение вкуса, встречающиеся с частотой около 3% у взрослых; диарея, рвота, боли в животе и головная боль у детей, отмечавшиеся в 6,6, 6,3, 2,4 и 1,6% случаев соответственно [14, 22, 23]. Описаны редкие случаи ототоксического действия при использовании больших доз препарата, несколько случаев развития острого психоза; может отмечаться повышение активности печеночных трансаминаз [1, 14].
  При внутривенном введении могут развиваться тромбофлебиты, болезненность в месте введения кларитромицина, сравнимые по частоте возникновения с внутривенной формой эритромицина [24].
  Большинство НЛР при приеме кларитромицина незначительные по интенсивности и носят транзиторный характер. По сравнению с эритромицином он характеризуется достоверно меньшей частотой НЛР со стороны ЖКТ у взрослых и реже вызывает НЛР, приводящие к прекращению приема препарата (13 и с 32% соответственно, p<0,01) [14].
  ЛФ кларитромицина замедленного высвобождения отличается лучшей переносимостью по сравнению с обычной ЛФ [16, 25].  

Лекарственные взаимодействия
  Большинство лекарственных взаимодействий (ЛВ) кларитромицина связано со способностью ингибировать изофермент цитохрома Р-450 CYP3А4, осуществляющий метаболизм препарата в печени [13, 26]. Это создает предпосылки для взаимодействия кларитромицина с другими ЛС, метаболизирующимися в печени при участии CYP3А4. В свою очередь ряд препаратов также может оказывать влияние на активность данного изофермента и таким образом усиливать или ослаблять действие кларитромицина.
  Вероятность ЛВ при использовании кларитромицина меньше по сравнению с эритромицином. Наиболее значимыми ЛВ являются повышение концентрации в крови непрямых антикоагулянтов, карбамазепина, циклоспорина, дигоксина, что может проявляться усилением их токсического действия [13, 26].
  Целесообразно избегать одновременного назначения кларитромицина с цизапридом, астемизолом, терфенадином, пимозидом ввиду возможного развития фатальных желудочковых аритмий [13, 14, 26].
  Кларитромицин ингибирует метаболизм омепразола, а последний в свою очередь ингибирует метаболические превращения кларитромицина, следствием чего является увеличение концентрации обоих препаратов и 14 ГКМ в плазме крови [27]. Аналогичным является взаимодействие кларитромицина с ранитидин-висмут цитратом, лансопрозолом.
  При совместном использовании с рифабутином отмечено увеличение частоты встречаемости таких НЛР, как нейтропения, увеит, полиартрит [28]. Кларитромицин может снижать концентрацию зидовудина и взаимодействовать с ингибиторами протеазы [29]. Одновременное применение с колхицином приводит к увеличению риска гематотоксичности последнего, особенно у пациентов с почечной недостаточностью [13, 14].  

Резистентность ключевых возбудителей
  Наиболее существенными проблемами для кларитромицина являются растущая резистентность ключевых респираторных возбудителей – S. pneumoniae и S. pyogenes, а также H. pylori.
  S. pneumoniae. В настоящее время наряду с отмечающимся повсеместным распространением устойчивости S. pneumoniae к пенициллину серьезную проблему представляет рост резистентности пневмококков к макролидам. В многоцентровом эпидемиологическом исследовании GRASP среди 2487 клинических штаммов S. pneumoniae из стран Европы, Восточной Азии и Северной Африки от 4 до 66,1% являлись устойчивыми к эритромицину [30]. В США с 1992 по 2001 г. распространенность устойчивости пневмококков к эритромицину увеличилась в 4,5 раза [31].
  В России резистентность S. pneumoniae к макролидам по сравнению с другими странами остается невысокой. В многоцентровом исследовании ПеГАС-II частота выявления клинических штаммов, нечувствительных к кларитромицину, составила в 2003–2005 гг. 6,4% (см. рисунок) [32].
  Следует отметить, что клиническая интерпретация данных об устойчивости S. pneumoniae к кларитромицину in vitro, основанная на его уровне в сыворотке крови, имеет определенные ограничения. Как указывалось ранее, препарат хорошо распределяется в различных органах и тканях, и его концентрации в миндалинах, легочной ткани, бронхиальном секрете значительно превышают таковые в сыворотке крови. В результате этого фармакодинамическое условие эффективности (концентрация превышает МПК в течение более 40% интервала дозирования), являющееся предиктором клинического ответа на лечение, в очаге инфекции выполняется для значительно большего количества штаммов S. pneumoniae, включая устойчивые in vitro с невысокими значениями МПК (Ј8 мкг/мл). Результаты фармакодинамических исследований in vivo свидетельствуют о том, что данные о чувствительности in vitro могут быть предиктором исхода лечения макролидами только при инфекциях, сопровождающихся бактериемией и в случае ermB-детерминированного механизма устойчивости с высокими значениями МПК [33–35].
  Распространенность различных механизмов устойчивости имеет региональные особенности. Так, в США преобладающим механизмом резистентности к макролидам является эффлюкс, в большинстве Европейских стран устойчивость чаще ассоциируется с метилированием рибосом [36–38]. В России из 12 устойчивых к эритромицину клинических штаммов S. pneumoniae в 5 случаях резистентность была обусловлена активным выведением антибиотиков, в 4 – метилированием рибосом (конститутивная резистентность), в 3 – мутациями в 23S рРНК и рибосомальном белке L4 [12].
  S. pyogenes остается универсально чувствительным к пенициллинам и цефалоспоринам. В то же время в ряде стран мира с 80–90-х годов прошлого века отмечается рост резистентности S. pyogenes к макролидам, в том числе к кларитромицину [39–41].
  Согласно данным эпидемиологического исследования PROTEKT, среди 1485 штаммов S. pyogenes в среднем 10% оказались устойчивыми к эритромицину [39]. При этом наиболее высокий уровень резистентности отмечался в Польше, Гонконге, Италии, Португалии (42, 28, 25 и 24% соответственно).
  В исследовании ПеГАС-1, фаза "Б" в России в 2001–2003 гг. среди 683 клинических штаммов S. pyogenes устойчивость к эритромицину, кларитромицину и азитромицину составила 8, 9 и 7% соответственно [42].
  Механизмы устойчивости S. pyogenes к макролидным антибиотикам во многом сходны с S. pneumoniae. Как показывают исследования, резистентность БГСА в большинстве случаев обусловливается наличием генов mefA, ermA (ermTR) и реже ermB [9, 10]. Соотношение между механизмами резистентности варьирует в различных странах. Так, во многих странах Европы (Бельгия, Испания, Италия, Германия) преобладающим является активное выведение антибиотика из клетки, кодируемое геном mefA [37, 40, 43]. В США также достаточно часто встречается ermB- и ermA-генотипы резистентности.
  Анализ механизмов устойчивости штаммов S. pyogenes в России, полученных в рамках многоцентрового исследования ПеГАС-1, показал, что в 90% случаев она была обусловлена метилированием рибосом [44].
  Клиническое значение резистентности S. pyogenes к маролидам остается до конца не изученным. Так, P. Varaldo и соавт. не выявили корреляции между резистентностью in vitro и эрадикацией БГСА у детей с острым тонзиллофарингитом, получавших макролиды [45]. Не являлась достоверной и разница в частоте эрадикации S. pyogenes у детей с острым тонзиллофарингитом, получавших кларитромицин в другом исследовании (63,1 и 88% для чувствительных и резистентных штаммов соответственно, p=0,07), хотя отмечена тенденция к снижению эффективности препарата при выделении кларитромицинорезистентных штаммов [46].
  H. pylori. Кларитромицин является наиболее активным макролидом в отношении H. pylori, и в настоящее время входит в состав стандартных режимов антигеликобактерной терапии [47].
  Распространенность кларитромицинорезистентных штаммов H. pylori в значительной степени варьирует между странами и регионами. В ходе проспективного многоцентрового исследования в 22 центрах 17 стран Европы уровень устойчивости H. pylori к кларитромицину составил в среднем 9,9% [48]. При этом наиболее высокая частота резистентности была характерна для Южного региона Европы (18%). Примерно такой же уровень устойчивости отмечается в США и Японии. Достоверных данных об уровне резистентности H. pylori к кларитромицину в России недостаточно. Данные некоторых исследователей свидетельствуют о том, что уровень устойчивости H. pylori в 2000 г. в целом незначительно превышал среднеевропейские показатели [49, 50].  

Клиническое применение
  Показания к применению кларитромицина представлены в табл. 2. Основными областями клинического использования препарата по-прежнему остаются респираторные инфекции и H. pylori-ассоциированные заболевания.  

Внебольничная пневмония
  Исследования по оценке практики применения лекарственных средств показывают, что в мире макролиды традиционно являются одной из наиболее часто применяющихся групп антибактериальных лекарственных препаратов (АМП) при лечении внебольничной пневмонии (ВП) [53].
  Интерес к применению кларитромицина при ВП обусловлен тем, что он действует как на S. рneumoniae, так и на атипичных возбудителей – M. pneumoniae, C. pneumoniae и L. pneumophila. К несомненным достоинствам препарата можно отнести высокие концентрации в легочной ткани, хорошую переносимость и удобство применения, а также продемонстрированную в десятках клинических исследований клиническую и микробиологическую эффективность. Так, по эффективности кларитромицин не уступал препаратам сравнения – b-лактамным АМП, респираторным хинолонам. Причем, несмотря на растущую в мире резистентность S. рneumoniae к макролидам, в исследованиях первой половины 90-х годов и начала нынешнего столетия препарат демонстрирует сходную клиническую и бактериологическую эффективность [54–63].
  Отражением современной точки зрения на клиническое значение макролидов при ВП у взрослых являются международные и национальные рекомендации, в которых макролиды рассматриваются в качестве препаратов первого ряда при амбулаторном лечении ВП, особенно у молодых пациентов без сопутствующих хронических заболеваний и факторов риска [64–66]. При этом предпочтение отдается кларитромицину и азитромицину.
  Кларитромицин наряду с эритромицином и азитромицином является препаратом выбора при этиотропной терапии ВП, вызванной С. pneumoniae и M. pneumoniae, а также в случае неэффективности стартовой терапии b-лактамными антибиотиками [64–66]. В одном из недавних исследований кларитромицин показал сравнимую с азитромицином клиническую эффективность у пациентов с подтвержденной легионеллезной пневмонией [67].
  У госпитализированных пациентов макролиды, как правило, используются в комбинации с b-лактамами, особенно при тяжелом течении заболевания [64–66]. В ряде исследований было показано, что такая комбинация улучшает исход лечения и уменьшает длительность пребывания пациентов в стационаре [68–70].
  Важным преимуществом кларитромицина является наличие парентеральной ЛФ, что позволяет использовать его для ступенчатой терапии у госпитализированных пациентов с ВП. При этом препарат лучше переносится, чем эритромицин и требует меньшей кратности введения.
  При ВП у детей кларитромицин наряду с другими макролидами (азитромицин, эритромицин) является препаратом выбора у амбулаторных пациентов в возрасте 5 лет и старше [71].  

Обострение хронической обструктивной болезни легких/хронического бронхита
  Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является еще одним широко распространенным заболеванием, характеризующимся растущим уровнем заболеваемости и смертности в мире.
  Бактериальная инфекция способствует структурным изменениям в дыхательных путях и прогрессирующему снижению объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) [72]. Обострения ХОБЛ ухудшают качество жизни пациентов и составляют существенную часть расходов на лечение [73]. Среди возбудителей обострений ХОБЛ наиболее часто встречаются нетипируемая H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis [73].
  Как уже отмечалось, кларитромицин высокоактивен в отношении S. pneumoniae и M. сatarrhalis [1–3]. Невысокая активность против H. influenzae in vitro усиливается за счет активного метаболита 14ГКМ. Кроме того, достоинствами кларитромицина при ХОБЛ являются хорошее проникновение в бронхиальный секрет и благоприятное влияние на мукоцилиарный клиренс [13]. Согласно международным и российским рекомендациям, кларитромицин наряду с азитромицином рассматривается в качестве альтернативных препаратов при обострении ХОБЛ у пациентов молодого возраста без значимых сопутствующих заболеваний и выраженного нарушения бронхиальной проходимости [74, 75].
  В большинстве клинических исследований кларитромицин не уступал по эффективности традиционно применяющимися при обострении ХОБЛ b-лактамным антибиотикам и фторхинолонами, при этом его клиническая эффективность составляла 82–98%, микробиологическая – от 58 до 98% [76–82]. Несколько сравнительных исследований ЛФ кларитромицина быстрого и замедленного высвобождения подтвердили их достаточно высокую (82–87%) и сравнимую эффективность [83, 84].

Острый тонзиллит/фарингит
  Наибольшее клиническое значение среди бактериальных возбудителей острого тонзиллита/фарингита (ОТФ) имеет S. pyogenes. Препаратами выбора при лечении ОТФ остаются b-лактамные антибиотики (пенициллины и цефалоспорины) [85, 86]. Альтернативой им традиционно считались макролиды.
  Кларитромицин характеризуется высокой природной активностью в отношении БГСА и, как показывают клинические исследования, сравнимой с b-лактамами и другими макролидами клинической и микробиологической эффективностью [87–92]. Кларитромицин создает высокие концентрации в миндалинах и отличается хорошим профилем безопасности. В ходе ряда исследований 5-дневный курс кларитромицина по клинической и микробиологической эффективности оказался сопоставим со стандартным 10-дневным курсом лечения феноксиметилпенициллином [93–94].  

Острый бактериальный синусит
  Острый бактериальный синусит (ОС) относится к наиболее частым осложнениям острой респираторной вирусной инфекции и одной из основных причин обращения за медицинской помощью в амбулаторной практике.
  Применение кларитромицина при ОС обусловлено в первую очередь его активностью в отношении S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae. В современных руководствах макролидные антибиотики (кларитромицин, азитромицин) рассматриваются как альтернативные препараты, рекомендующиеся при легком и среднетяжелом течении ОС в случае гиперчувствительности к b-лактамным АМП [95–96].
  Однако следует отметить, что в ходе клинических испытаний кларитромицин продемонстировал сравнимую с пенициллинами, цефалоспоринами и фторхинолонами клиническую эффективность при ОС [97–103]. Однократный прием ЛФ кларитромицина замедленного высвобождения в рандомизированном слепом для исследователя клиническом испытании по клинической, бактериологической эффективности, качеству жизни, удовлетворенности лечением оказался сравнимым с таким же курсом лечения амоксициллином/клавуланатом [104].  

H. pylori-ассоциированные инфекции
  АМП в настоящее время являются краеугольным камнем в терапии таких H. pylori-ассоциированных инфекций, как хронический гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, рак и MALT-лимфома желудка. Одним из наиболее активных антигеликобактерных препаратов является кларитромицин. Анализ результатов исследований показывает, что эффективность режимов терапии, включающих кларитромицин, составляет около 80–90% [105].
  В то же время следует учитывать то, что устойчивость H. pylori к кларитромицину до начала терапии является ключевым предиктором фармакодинамической неэффективности. Поэтому в настоящее время ряд экспертов при достаточно высокой распространенности кларитромицинорезистентных штаммов H. pylori в регионе (>20%) рекомендуют предварительное тестирование H. pylori с определением его чувствительности к кларитромицину [47]. При выявлении первично резистентных к кларитромицину штаммов H. pylori, а также в случае неудачи стартового режима терапии, содержащего кларитромицин, его дальнейшее назначение не рекомендуется [47].  

Неантимикробная   активность кларитромицина и ее клиническое значение
  Кларитромицин, как и ряд других макролидов, обладает противовоспалительными, иммуномодулирующими и мукорегулирующим свойствами, которые проявляются независимо от его антибактериальной активности.

Резистентность (в %) клинических штаммов S. pneumoniae к различным АМПв РФ, по данным многоцентрового исследования ПеГАС II (2003–2005 гг.) [32].

 Таблица 2. Показания к применению кларитромицина [1–2, 14]

  Макролиды оказывают модулирующее влияние на такие функции нейтрофилов, как фагоцитоз, хемотаксис, киллинг, апоптоз [106–109]. Под влиянием многих макролидов происходит ингибирование окислительного "взрыва", в результате чего уменьшается образование высокоактивных окисляющих соединений в первую очередь оксида азота (NO), способных повреждать собственные ткани.
  Макролиды ингибируют синтез и/или секрецию провоспалительных цитокинов – интерлейкины (ИЛ) -1, -6, -8, фактора некроза опухоли a, и усиливают секрецию противовоспалительных цитокинов (ИЛ-2, -4, -10) [106, 108].
  Молекулярный механизм иммуномодулирующего действия их до конца не установлен, однако исследования свидетельствуют о том, что оно может быть обусловлено торможением активации нуклеарного фактора кВ (NFkB), регулирующего транскрипцию генов, кодирующих многие провоспалительные медиаторы; ингибированием образования межклеточных молекул адгезии типа 1; экспрессии генов, кодирующих индуцибельную NO-синтетазу [109].
  Макролиды, в том числе кларитромицин, способствуют уменьшению гиперреактивности бронхиального дерева, оказывают благоприятное влияние на клиренс бронхиального и назального секрета [110, 111]. Как показывают исследования, их применение приводит к уменьшению продукции мокроты у пациентов с избыточной секрецией, что характерно для таких заболеваний, как диффузный панбронхиолит (ДПБ), ХОБЛ, хронический синусит (ХС) [106–109].
  Важным свойством макролидов является способность тормозить экспрессию факторов вирулентности некоторых бактерий и таким образом препятствовать адгезии микроорганизмов к поверхности клеток макроорганизма [112–114].
  Неантимикробные эффекты кларитромицина в последние годы интенсивно изучаются in vitro и in vivo и находят все более широкое применение при болезнях органов дыхания, а также других воспалительных заболеваниях кожи, кишечника, новообразованиях, тяжелыхro и in vivo и находят все более широкое применение при болезнях органов дыхания, а также других воспалительных заболеваниях кожи, кишечника, новообразованиях, тяжелых инфекциях.
  ДПБ относится к группе заболеваний, при которых действие макролидных антибиотиков наиболее хорошо изучено, длительный прием их в настоящее время рассматривается в качестве средства базисной терапии. Считается, что благоприятное действие макролидов на течение и прогноз при ДПБ обусловлено уменьшением содержания нейтрофилов и угнетением продукции провоспалительных медиаторов, вызывающих дисфункцию эпителия респираторного тракта [115].
  Впервые благоприятное влияние макролидов на течение и прогноз при ДПБ было продемонстрировано рядом японских исследователей в 80-х годах прошлого века [116]. Ретроспективный анализ S.Kudoh и соавт. 498 пациентов показал, что длительный прием эритромицина в дозе 400–600 мг/сут значительно увеличивал 5-летнюю выживаемость пациентов с ДПБ [117].
  Дальнейшие исследования подтвердили, что подобным действием обладают и другие 14- и 15-членные макролиды, в том числе кларитромицин. В ходе небольшого пилотного исследования на фоне 4-летнего приема кларитромицина в дозе 200 мг/сут у пациентов с ДПБ к 6-му мес лечения отмечено существенное улучшение клинических симптомов и функциональных показателей (ОФВ₁ и форсированная жизненная емкость легких – ФЖЕЛ), причем положительная динамика сохранялась в течение всего периода лечения [118].
  В настоящее время интенсивно изучается возможность использования макролидных антибиотиков для улучшения течения и прогноза при муковисцидозе. В ряде исследований с азитромицином у детей и взрослых на фоне лечения отмечено статистически значимое улучшение функциональных показателей (ОФВ₁ и ФЖЕЛ), клинических симптомов и качества жизни, уменьшалась потребность во внутривенных антибиотиках [119–121]. Однако небольшое пилотное исследование у 10 взрослых пациентов с муковисцидозом и колонизацией респираторного тракта P. aeruginosa не выявило существенного влияния 3-недельной терапии кларитромицином на респираторную функцию, количество нейтрофилов, концентрацию провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ФНОa), уровень эластазы нейтрофилов и миелопероксидазы в образцах индуцированной мокроты [122].
  Данные об улучшении течения бронхиальной астмы (БА) на фоне применения макролидов появились более 40 лет назад, когда было отмечено значительное снижение потребности в системных стероидах, гиперреактивности бронхов, частоты госпитализаций, а также улучшение функции внешнего дыхания у пациентов, получавших тролеандомицин [123, 124].
  Сходные эффекты, вероятно, характерны и для кларитромицина. В двойном слепом перекрестном исследовании у 17 взрослых пациентов с БА после 8 нед терапии в группе кларитромицина отмечено значительное уменьшение выраженности клинических симптомов, количества эозинофилов в крови и мокроте, а также бронхиальной гиперреактивности по сравнению с плацебо [125].
  В другом плацебо-контролируемом исследовании у 21 пациента со стероидозависимой БА применение кларитромицина в течение 6 нед также сопровождалось улучшением клинического течения и показателей ФЖЕЛ, ОФВ₁ [126].
  Одним из первых потенциальную клиническую эффективность кларитромицина у пациентов с ХС продемонстрировали K.Nishi и соавт., когда у 32 пациентов с синобронхиальным синдромом на фоне приема кларитромицина в течение 4 нед отмечено существенное улучшение мукоцилиарного клиренса, уменьшение объема секрета, выраженности кашля и одышки [127]. Ряд других клинических исследований также продемонстрировали способность кларитромицина улучшать течение ХС, уменьшать уровень провоспалительных цитокинов и размер полипов в полости носа [128]. В проспективном открытом исследовании C.MacLeod и соавт. у 25 пациентов с ХС при исследовании биоптатов слизистой максиллярного синуса до начала лечения и через 7 дней после применения кларитромицина (500 мг 2 раза в день в течение 14 дней) отмечено статистически значимое уменьшение маркеров воспаления (количества макрофагов, уровня ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-a, активности эозинофилов) наряду с уменьшением клинических проявлений ХС, таких как боль в проекции пазухи, головная боль, выраженность и характер выделений из носа [129].
  Накопление данных о роли хронического воспапления в бронхах как ведущего звена прогрессирования бронхообструктивных изменений при ХОБЛ способствовало росту интереса к использованию макролидов в качестве средств поддерживающей терапии как потенциальных противовоспалительных агентов.
  Так, в исследовании L.Nixon и соавт. показана способность кларитромицина, назначавшегося 25 пациентам с ХОБЛ в течение 2 нед по 500 мг 2 раза в день, улучшать показатели функции внешнего дыхания и уменьшать выраженность клинических симптомов [130].
  В другом исследовании изучалось муколитическое действие кларитромицина (ЛФ замедленного высвобождения), назначавшегося в течение 7 дней 120 пациентам с ХБ вне обострения [131]. В группе кларитромицина отмечено значительное снижение содержания ИЛ-8 в мокроте, уменьшение вязкости и эластических волокон в мокроте.
  В то же время применение кларитромицина у 67 пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ в течение 3 мес в рамках другого двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования не сопровождалось существенным изменением содержания нейтрофилов, провоспалительных цитокинов, уровня эластазы нейтрофилов. Также в группе лечения не было выявлено достоверного улучшения клинического течения заболевания и частоты обострений по сравнению с плацебо [132, 133].
  Перспективы клинического использования неантимикробных эффектов кларитромицина и других макролидных антибиотиков постоянно расширяются. Ряд исследований свидетельствует о способности кларитромицина увеличивать выживаемость у пациентов с неоперабельным раком легкого, улучшать течение послеоперационного периода у женщин после мастэктомии, мукозита после трансплантации костного мозга, болезни Крона [112–114].  

Заключение
  Таким образом, кларитромицин занимает одно из лидирующих мест на фармацевтическом рынке РФ с широким кругом показаний к применению. Традиционно кларитромицин рассматривался как "амбулаторный" АМП, что обусловлено особенностями спектра активности (преимущественно грамположительные бактерии и атипичные микроорганизмы), благоприятным профилем безопасности. Внедрение ЛФ с замедленным высвобождением позволит улучшить переносимость и повысить комплаентность к проводимой терапии.
  Резистентность S. pneumoniae и S. pyogenes к кларитромицину в мире для РФ пока не представляет существенной проблемы и не ограничивает использование препарата для эмпирической терапии респираторных инфекций.
  Неантимикробные эффекты кларитромицина открывают новые перспективы для его клинического применения, однако необходимы дальнейшие исследования, которые позволят не только детально изучить механизм противовоспалительного и иммуномодулирующего действия кларитромицина, но и оценить продолжительность указанных эффектов.  

/media/consilium/06_03/9.shtml :: Saturday, 19-Aug-2006 13:56:23 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster