Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 4/2006 БОЛЕЗНИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Новый a1A/D-адреноблокатор для лечения пациентов с аденомой предстательной железы


А.В.Сивков, В.Н.Ощепков, Ю.Н. Болоханов

Научно-исследовательский институт урологии (дир. – акад. РАМН Н.А.Лопаткин) Росздрава, Москва

Введение
   
a1-Адреноблокаторы (a1-АБ) являются препаратами первой линии коррекции симптомов нарушения функции нижних мочевых путей (СНМП) у большинства больных аденомой (доброкачественная гиперплазия предстательной железы – ДГПЖ). В Рекомендациях Европейской ассоциации урологов редакции (EUA) 2006 г. указано, что назначение a1-АБ при этом заболевании позволяет добиться уменьшения выраженности симптомов на 20–50% и увеличения скорости потока мочи на 20–30%. Это статистически достоверно подтверждено плацебо-контролируемыми исследованиями. Эксперты EAU признают, что не существует значимых различий в эффективности присутствующих на рынке a1-АБ, хотя с точки зрения безопасности некоторые из них предстают более предпочтительными. В целом исследования тамсулозина и альфузозина демонстрируют частоту нежелательных явлений, аналогичную плацебо (4–10%), притом что тамсулозин характеризуется меньшей частотой возникновения ортостатической гипотензии, чем альфузозин [1].
   В настоящее время среди всех a1-АБ наиболее часто в Европе и мире назначается тамсулозин, что связывают с превосходным соотношением эффективности и безопасности препарата (рис. 1). Он стал первым оригинальным селективным антагонистом a1А/D-адренорецепторов, разработанным специально для лечения ДГПЖ. Этот препарат структурно отличается от других a1-АБ и представляет собой производное метоксибензена сульфонамида. Молекула тамсулозина была создана на основе тщательного изучения структуры a1-адренорецептора и является стереоизомером с преобладанием правовращающего R(-)- изомера. Биотрансформации одного изомера в другой не происходит. Препарат обладает более высоким сродством к a1А- и a1D-адренорецепторам предстательной железы и нижних мочевых путей, чем к сосудистой ткани. Сегодня доказано, что именно a1А- и a1D-подтипы рецепторов преобладают в предстательной железе и простатическом отделе уретры и ответственны за развитие функциональной инфравезикальной обструкции при ДГПЖ.
   Клиническая эффективность тамсулозина доказана в ходе многочисленных исследований, проведенных в США, Японии, Европе и России [2–5]. Опубликованные данные свидетельствуют о высокой, сравнимой с другими a1-АБ, эффективности препарата при минимальном количестве побочных реакций.
   Симптоматический эффект тамсулозина отмечается уже в первые дни лечения, причем он наступает быстрее по сравнению не только с терапией финастеридом и фитотерапевтическими агентами, но и по сравнению с другими a1-АБ, такими как теразозин и доксазозин. Применение тамсулозина позволяет эффективно контролировать симптомы нарушенного мочеиспускания и поддерживать высокое качество жизни пациентов на протяжении многих лет (рис. 2) [6, 7].
   Лечение тамсулозином приводит к улучшению объективных показателей мочеиспускания: увеличению максимальной скорости потока мочи (Qmax), уменьшению объема остаточной мочи и степени инфравезикальной обструкции (ИВО), определяемой при комбинированном уродинамическом исследовании [8]. Известно, что важным фактором патогенеза дисфункции мочевого пузыря при частичной ИВО, обусловленной ДГПЖ, является развитие тяжелой гипоксии детрузора, сопровождающейся изменениями на ультраструктурном уровне. При этом показано, что a1-АБ, в том числе тамсулозин, не только снижают тонус гладкомышечных элементов шейки мочевого пузыря, предстательной железы и простатического отдела уретры, но предотвращают или замедляют развитие гипертрофии детрузора, увеличивают кровоток в стенке мочевого пузыря и в предстательной железе, а также повышают максимальную физиологическую емкость мочевого пузыря [9, 10]. Уменьшение степени ИВО и улучшение функции детрузора у пациентов, получающих тамсулозин, способствуют снижению частоты развития острой задержки мочеиспускания (ОЗМ) в 2 раза [11]. При уже развившейся задержке мочеиспускания катетеризация мочевого пузыря и назначение тамсулозина позволяют примерно вдвое чаще восстановить самостоятельное мочеиспускание, чем при приеме плацебо [12–14]. Применение тамсулозина в широкой клинической практике сопровождается меньшим риском неэффективного лечения по сравнению с финастеридом и другими a1-АБ [15]. И наконец, использование высокоселективных a1-АБ, таких как тамсулозин и альфузозин, позволяет не только снизить частоту оперативных вмешательств по поводу ДГПЖ, но и увеличить время до необходимости их проведения по сравнению с менее селективными препаратами [16].
   Сегодня не вызывает сомнения, что все основные a1-АБ, применяемые в клинической практике, обладают сравнимой эффективностью, но различаются степенью безопасности, обусловленной в первую очередь влиянием на сосудистый тонус и артериальное давление (АД). Это было доказано в сравнительных исследованиях и подтверждено метаанализом B.Djavan и M.Marberger [17]. Если количество побочных эффектов на фоне применения тамсулозина и альфузозина СР достоверно не отличалось от такового при приеме плацебо, а частота развития ортостатической гипотензии не превышала 1%, то в случае доксазозина или теразозина дополнительно от 4 до 10% пациентов прекращали лечение из-за плохой переносимости, в первую очередь связанной с колебаниями АД (2–8%). Это позволяет условно разделить a1-АБ на "вазоактивные" (доксазозин, теразозин) и "вазонеактивные" (тамсулозин, альфузозин).

Рис. 1. Европейский рынок лекарственных средств для лечения ДГПЖ в 2004 г.

Рис. 2. Динамика симптомов фазы накопления и опорожнения при длительной терапии тамсулозином [7].

Рис. 3. Сравнение гипотензивных эффектов тамсулозина и доксазозина в комбинации с тадалафилом [24].

Рис. 4. Результаты исследования препаратов "Омник" и "Тамсулон-ФС" методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

1 VHA – Veterans Health Administration.

Рис. 5. Сравнительный тест по растворению препаратов "Омник" и "Тамсулон-ФС".

 

 


   Тамсулозин не взаимодействует с гистаминовыми H1 и H2, допаминовыми, серотониновыми и мускариновыми рецепторами, его можно комбинировать с мочегонными, b-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II или антагонистами кальция без риска развития побочных эффектов [18]. Препарат не изменяет эффектов дигоксина, атенолола, эналаприла, нифедипина, статинов, амитриптилина, глибенкламида и диклофенака [19]. В масштабном исследовании M.Michel и соавт., охватившем почти 20 000 пациентов, получавших тамсулозин в условиях реальной клинической практики, было продемонстрировано, что успешное применение препарата возможно у пациентов с отягощенным соматическим статусом при сахарном диабете, артериальной гипертензии, других сердечно-сосудистых заболеваниях, в том числе у лиц, принимающих диуретики, b-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ [20].
   Тамсулозин не требует подбора и титрования дозы: с первого дня лечения пациент получает оптимальную терапевтическую дозу 0,4 мг 1 раз в сутки. Благодаря выгодной фармакокинетике и фармакодинамике препарат можно назначать в полной терапевтической дозе пациентам любого возраста, независимо от массы тела, соматического статуса, показателей АД, сопутствующей терапии. Такая гибкость применения крайне важна с точки зрения комплаентности лечения, т.е. строгого соблюдения пациентами рекомендаций, данных врачом. Известно, что комплаентность зависит от возраста, соматического и ментального статуса пациентов, сопутствующих заболеваний и терапии, числа доз препарата в сутки, продолжительности лечения и не зависит от вида лечения. В условиях реальной клинической практики при медикаментозной терапии ДГПЖ она в среднем не превышает 30%. Понятно, что эффективный и безопасный препарат с единой терапевтической дозой, не требующей титрования, в ряду прочих обладает безусловными преимуществами. С другой стороны, титруемые a1-АБ, такие как доксазозин, характеризуются дозозависимым эффектом. В нескольких исследованиях было показано, что для доксазозина лишь доза 4 мг/сут и более статистически достоверно улучшает симптомы ДГПЖ. А при оценке скорости потока мочи только доза 8 мг/сут в сравнении с плацебо будет статистически достоверна [21, 22]. Поскольку эффект плацебо у больных ДГПЖ достаточно высок и может достигать 30–40% по показателю IPSS и 20–30% по объективным параметрам мочеиспускания, необходимо внимательно подходить к выбору a1-АБ, так как в нашей стране нередка практика назначения 1–2 мг титруемого препарата (доксазозин, теразозин) в сутки.
   Другая важная тема – применение a1-АБ в экстренных клинических ситуациях, в первую очередь при задержке мочеиспускания. Больные с ОЗМ поступают в стационар, как правило, вечером или ночью, когда дежурному урологу (хирургу) объективно сложно оценить все нюансы соматического состояния пациента, особенности течения сопутствующих заболеваний и проводимой терапии. В этом случае использование наиболее безопасных ("вазонеактивных") и нетитруемых препаратов является единственно оправданным. Назначение титруемых a1-АБ при ОЗМ (например, доксазозин сразу в дозе 4 мг/сут, о чем имеются отдельные публикации) противоречит инструкции по применению лекарственного средства и неправомерно с медицинской и юридической точек зрения. Если катетеризация мочевого пузыря и прием a1-АБ не позволяют добиться ликвидации ОЗМ, встает вопрос об операции. С учетом этого использование альфузозина при ОЗМ также не бесспорно, поскольку он усиливает эффекты общих анестетиков и может способствовать нестабильности АД при наркозе [23]. Таким образом, тамсулозин остается единственным средством, применение которого в экстренных клинических ситуациях эффективно и безопасно.
   Эректильная дисфункция – актуальная проблема мужчин старших возрастных групп, значимо влияющая на качество их жизни. В последнее время появляется все больше работ о совместном применении селективных a1-АБ с ингибиторами 5-фосфодиэстеразы (5-ФДЭ) и безопасности такого лечения. Ингибиторы 5-ФДЭ обладают выраженным сосудорасширяющим эффектом, который может усиливаться на фоне применения a1-АБ. Серией исследований продемонстрировано, что тамсулозин является практически единственным a1-АБ, который может с высокой степенью безопасности применяться вместе с ингибиторами 5-ФДЭ, тогда как "вазоактивные" препараты (доксазозин и теразозин) достоверно снижали и систолическое и диастолическое АД (рис. 3). Это позволило авторитетной американской организации VHA1 Агентства по делам ветеранов в 2004 г. принять рекомендации по совместному применению a1-АБ и 5-ФДЭ, среди которых тамсулозин значился как препарат выбора [24–26].   

Новые лекарственные средства
   
Приведенные выше материалы об эффективности и безопасности тамсулозина были получены при изучении оригинального препарата (омник). В нашей клинике было завершено исследование отечественного генерика тамсулозина препарата "Тамсулон®-ФС" [27].
   Готовая лекарственная форма тамсулона-ФС представляет собой желатиновые капсулы, содержащие микрогранулы с модифицированным высвобождением 0,4 мг тамсулозина. Форма выпуска препарата – упаковки по 10 или 30 капсул.
   В ходе сравнительных исследований препаратов “Тамсулон-ФС” и “Омник” методом высокоэффективной жидкостной хроматографии была подтверждена фармакопейная чистота субстанции на уровне не менее 98,5% действующего вещества (рис. 4).
   При сравнительном тесте на высвобождение активного вещества из капсул тамсулона-ФС и омника in vitro были показаны сопоставимые показатели растворения в течение всего периода высвобождения основного количества активного вещества (рис. 5).
   Первые результаты клинического применения тамсулона-ФС получены в ходе многоцентрового исследования, проведенного на базе 3 ведущих медицинских учреждений (НИИ урологии Росздрава, кафедра урологии и хирургической андрологии РМАПО, кафедра урологии ВМА), во время которого 30 пациентов принимали тамсулон-ФС и 30 – омник. С помощью тамсулона-ФС удалось добиться статистически достоверного улучшения симптомов ДГПЖ на 42,9% по показателю IPSS и на 42,9% – по Qmax. Средняя скорость мочеиспускания Qave увеличилась на 68,6%, объем остаточной сократился на 55,8%, а показатель качества QoL улучшился на 48,0% (рис. 6). Межгрупповое сравнение конечных результатов не выявило достоверного преобладания ни одного из препаратов по изучаемым параметрам (p>0,1).
   Частота побочных явлений, вероятно, связанных с приемом препаратов, была невелика: 2 случая головокружения, сопровождавшегося признаками ортостатической гипотензии при лечении тамсулоном-ФС (6,7%) и 1 – омником (3,3%). Ретроградная эякуляция обычно наблюдается у 2–5% лиц, принимающих тамсулозин в ходе научных программ [28]. В описываемом исследовании нарушения эякуляции были зарегистрированы по одному из каждой группы (3,3%). Однако известно, что в повседневной клинической практике по поводу этого побочного явления обращаются лишь 3 мужчин из 1000 [29]. В целом в отечественном исследовании клиническая эффективность и безопасность обоих препаратов оказалась практически одинаковой, а полученные данные соответствуют известным материалам литературы.
   Таким образом, можно с уверенностью заключить, что благодаря своим фармакодинамическим качествам и безопасности тамсулозин сегодня является препаратом выбора среди всех a1-АБ для пациентов с отягощенным соматическим статусом, наличием сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний или артериальной гипертензии, в том числе в экстренных клинических случаях и на фоне проводимой сопутствующей терапии. Появление на рынке современного отечественного препарата "Тамсулон-ФС" позволит расширить возможности оказания качественной медицинской помощи больным ДГПЖ.   

Литература
1. European Association of Urology Guidelines, 2006 edition on CD-Rom.
2. Abrams P, Schulman CC, Vaage S. and the European Tamsulosin Study Group. Tamsulosin, a selective a1c-adrenoceptor antagonist, a randomized, controlled trail in patients with benign prostatic "obstruction" (symptomatic BPH). Br J Urol 1995; 76: 325–36.
3. Chapple CR, Wyndaele JJ, Nording J et al. Tamsulosin, the first prostate-selective a1A-adrenoceptor antagonist: a meta-analysis of two randomized, placebo-controlled, multicentre studies in patients with benign prostatic obstruction (symptomatic BPH). Eur Urol 1996; 29: 155–67.
4. Kawabe K, Ueno A, Takimoto Y et al. Use of an alpha1-blocker, YM617, in the treatment of benign prostatic hypertrophy. J Urol 1990; 144: 908–12.
5. Лопаткин Н.А., Пытель Ю.А., Трапезникова М.Ф. Омник (тамсулозин) в лечении больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Урология. 2001; 1: 3–8.
6. Schulman CC, Lock TMTW, Buzelin JM et al. Long term use of tamsulosin to treat lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyperplasia. J Urol 2001; 166: 1358–63.
7. O’Leary M. Tamsulosin demonstrates long-term efficacy on multiple clinical and quality of life scoring systems. Eur Urol 2002; Suppl. 1: 106, Abstr. 414.
8. Abrams P, Speakman M, Stott M et al. A dose-ranging study of the efficacy and safety of tamsulosin, the first prostate-selective a1A-adrenoceptor agonist, in patients with benign prostatic obstruction (symptomatic benign prostatic hyperplasia). Br J Urol 1997; 80: 587–96.
9. Sironi D, Levorato CA, Deiana G et al. Decrease of ultrasound estimated bladder weight during tamsulosin treatment in patients with benign prostatic enlargement. Arch Ital Urol Androl 2002; 74: 90–4.
10. Pinggera GM, Schuster A, Pallwein L et al. Alphablockers increase vesical and prostate blood flow and bladder capacity. Eur Urol 2003; Suppl. 2: 159, Abstr. 628.
11. Speakman M. Tamsulosin reduces the risk of acute urinary retention. J Urol 2002; 167 (Suppl. 4): 375, Abstr. 1492.
12. Kim HL, Kim JC, Benson DA et al. Results of treatment with tamsulosin in men with acute urinary retention. Tech Urol 2001; 7: 256–60.
13. Bowden E, Hall S, Folly SJ et al. Tamsulosin in the treatment of urinary retention: a prospective, placebo-controlled trail. BJU Int 2001; 88 (suppl. 1): 77, Abstr. P. 148.
14. Lucas M, Stephenson TP, Nargund V. Tamsulosin reduces the need for recatheterization following an episode of acute urinary retention in elderly benign prostatic hyperplasia patients. J Urol 2002; 167 (suppl. 4): 266, Abstr. 1047.
15. Clifford GM, Logic J, Farmer R. How do symptoms indicative of BPH progress in real life practice? The UK experience. Eur Urol 2000; 38 (Suppl. 1): 48–53.
16. Farmer R, Logie J, Clifford G. The effectiveness of medical treatments in delaying the need for surgery amongst men with LUTS/BPH: a population study. BJU Int 2002; 90 (Suppl. 2): 15, Abstr. P. I.2.13.
17. Djavan B, Marberger M. A meta-analysis on the efficacy and tolerability of alpha1-adrenoceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction. Eur Urol 1999; 36 (1): 1–13.
18. Lowe FC. Coadministration of tamsulosin and three antihypertensive agents in patients with benign prostatic hyperplasia. Clin Ther 1997; 19: 730–42.
19. Wilde MI, McTavish D. Tamsulosin. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in the management of symptomatic benign prostatic hyperplasia. Drugs 1996; 52: 883–98.
20. Michel MC, Mehlburger L, Bressel HU et al. Tamsulosin treatment of 19,365 patients with lower urinary tract symptoms: does co-morbidity alter tolerability? J Urol 1998; 160 (3 Pt 1): 784–91.
21. MacDiarmid SA, Emery RT, Ferguson SF et al. A randomized double-blind study assessing 4 vs 8 mg doxazosin from benign prostatic hyperplasia. J Urol 1999; 162: 1629–32.
22. Christensen MM, Bendix Holme J, Rasmussen PC et al. Doxazosin treatment in patients with prostatic obstruction: a double-blind placebo-controlled study. Scand J Urol Nephrol 1993; 27: 39–44.
23. Описание действующего вещества (МНН) Доксазозин* (Doxazosin*). Год последней корректировки: 2001.
24. Kloner RA, Jackson G, Emmick JT et al. Interaction between the phosphodiesterase 5 inhibitor, tadalafil and 2 a-blockers, doxazosin and tamsulosin in healthy normotensive men. J Urol 2004; 172: 1935–40.
25. Auerbach SM, Gittelman M, Mazzu A et al. Simultaneous administration of vardenafil and tamsulosin does not induce clinically significant hypotension in patients with benign prostatic hyperplasia. Urology 2004; 64: 998–1003.
26. Recommendations for VA primary care providers. VHA Pharmacy Benefits Management Strategic Healthcare Group and the Medical Advisory Panel, 2004.
27. Лопаткин Н.А., Петров С.Б., Сивков А.В. и др. Лечение нарушений функции нижних мочевых путей у больных аденомой предстательной железы новым отечественным селективным a1-адреноблокатором Тамсулон-ФС. Пособие для врачей. НИИ урологии Росздрава. М., 2006.
28. Schulman CC, Lock TMTW, Buzelin JM et al. Long term use of tamsulosin to treat lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyperplasia. J Urol 2001; 166: 1358–63.
29. Mann RD, Biswas P, Freemantle S et al. The pharma-covigilance of tamsulosin: event data on 12484 patients. BJU Int 2000; 85: 446–50.



В начало
/media/consilium/06_04/48.shtml :: Wednesday, 01-Nov-2006 21:52:38 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster