Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 4/2006 БОЛЕЗНИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Настоящее и будущее золедроновой кислоты в терапии пациентов с распространенным раком предстательной железы


О.Б.Лоран, Е.И.Велиев, С.В.Котов

Кафедра урологии и хирургической андрологии (зав. - член-корр. РАМН, проф. О.Б.Лоран) РМАПО, Москва

Введение
   
Рак предстательной железы (РПЖ) - одна из наиболее распространенных опухолей. Каждый год более чем 650 тыс. мужчинам устанавливается это диагноз, а более 200 тыс. пациентов умирают от этого патологического процесса [1]. Наиболее часто РПЖ встречается в индустриально развитых странах. Связано это с внедрением в рутинную практику ежегодного определения уровня простатоспецифического антигена (ПСА) в крови и проведением пальцевого ректального исследования предстательной железы среди мужчин старшей возрастной группы, что позволяет выявлять пациентов с асимптоматическим РПЖ [2]. Гормональная терапия (ГТ - андрогенная депривация) по-прежнему является основным методом лечения у мужчин с распространенным РПЖ. Аденокарцинома простаты метастазирует в кости у 65-75% пациентов [3]. При изучении аутопсийного материала 1589 образцов метастатического рака простаты Bubendorf и соавт. обнаружили поражение костей в 90% случаев [4]. Количество костных метастазов является прогностическим фактором ограниченного ответа на андрогенную депривацию и плохого прогноза выживаемости [5]. На последнем европейском конгрессе урологов, прошедшем в апреле 2006 г. в Париже, F.Saad и соавт. представили результаты ретроспективного анализа 640 пациентов с костными метастазами РПЖ и показали более короткий период выживаемости среди пациентов, имеющих патологические переломы, по сравнению с пациентами без них [6].
   Костные метастазы могут проявляться выраженным болевым синдромом, развитием патологических переломов и компрессией спинного мозга. В зависимости от ответа опухоли на гормональную терапию медиана выживаемости у таких пациентов после диагностики костных метастазов может составлять от 2 до 3 лет [7]. Профилактика и правильное ведение костных осложнений у пациентов с распространенным РПЖ могут улучшить их качество жизни во время проведения основной противоопухолевой терапии.   

Костные изменения у пациентов с РПЖ
   Остеопения и остеопороз при РПЖ
   
Среди пациентов, страдающих РПЖ, костные изменения могут быть последствиями как самой болезни, так и ГТ.
   Большинство исследований остеопороза было посвящено женщинам, находящимся в постменопаузе. В последнее время большое значение придается тому факту, что остеопороз и ассоциированные с ним осложнения увеличиваются с возрастом и у мужчин. Национальным фондом остеопороза в США было подсчитано, что 2 млн американцев имеют остеопороз и его распространенность увеличивается с возрастом [8]. Среди пациентов с РПЖ до начала ГТ 42% мужчин страдают остеопорозом и 37% - остеопенией [9]. Риск развития остеопороза среди пациентов с остеопенией значительно увеличивается после применения андрогенной депривации. Снижение минеральной плотности костей (МПК) среди больных с РПЖ без костных метастазов является следствием малоизученных этиологических факторов, а впоследствии эти изменения усугубляются при применении ГТ. В работе Smith и соавт. исследовали распространенность низкой МПК среди пациентов, которым не проводилась ГТ, с местно-распространенным РПЖ, поражением лимфатических узлов, рецидивирующим процессом и отсутствием костных метастазов или системными нарушениями костного метаболизма (например, болезнь Педжета) [10]. У этих пациентов МПК поясничного отдела позвоночника была ниже, чем ожидаемая в данной возрастной группе. Одним из возможных объяснений данного феномена является наличие общих генетических и внешних факторов снижения МПК и развития РПЖ, таких как диета с низким уровнем кальция, гипогонадизм и дефицит витамина D или полиморфизм его рецепторов.   

Андрогенная депривация при РПЖ и остеопороз
   
ГТ, а именно андрогенная депривация (хирургическая или лекарственная кастрация), имеет свои неблагоприятные эффекты, такие как вазомоторные симптомы, остеопороз, анемия, геникомастия, депрессии, сексуальная дисфункция и общее снижение качества жизни. В то же время наличие и тяжесть данных эффектов зависят от способа и продолжительности андрогенной депривации.
   Ретроспективный обзор приблизительно 50 тыс. мужчин с РПЖ показал, что пациенты, получающие ГТ, значительно чаще (19% против 13%) имеют переломы по сравнению с пациентами, не получающими ГТ (рис. 1) [11].
   Так как резорбция костной ткани была продемонстрирована при применении всех способов ГТ, рутинная оценка МПК показана всем пациентам, подвергшимся андрогенной депривации, включая орхэктомию [12, 13]. Рекомендуется прием витамина D (400 МЕ в день) и увеличение в пищевом рационе суточного кальция до 1200-1500 мг в день [13].
   ГТ нестероидными антиандрогенами увеличивает содержание в крови как тестостерона, так и эстрадиола и, возможно, не так значимо сказывается на состоянии костной ткани. При применении препарата "Бикалутамид" было продемонстрировано увеличение МПК на 2,5% в поясничном отделе позвоночника у пациентов с РПЖ и отсутствием отдаленных метастазов [14]. Однако у пациентов с костными метастазами монотерапия бикалутамидом не так эффективна, как терапия агонистами ГтРГ [15].
   Механизм метастазирования и поражения костей при костных метастазах РПЖ
   РПЖ метастазирует в кости чаще, чем другие солидные опухоли [3]. Наиболее часто поражаются позвоночник и кости таза [4].
   Процесс метастазирования в кости через кровеносную и лимфатическую систему многоступенчат. Имеют место ангиогенез в первичном очаге, потеря адгезии среди опухолевых клеток, инвазия и транспорт по сосудам, задержка и адгезия в костном мозге, экстравазация и прогрессия раковых клеток в костном матриксе и в конце образование костных метастазов [16].
   Поражение костей происходит вследствие того, что клетки РПЖ и клетки, ответственные за костный гомеостаз, принимают совместное участие в изменении костного метаболизма и опухолевом росте. Метастатические опухолевые клетки вырабатывают гуморальные факторы, такие как белок, родственный паратиреоидному гормону (PTHrP), и интерлейкин 6. Первый продуцируется большинством остеотропных опухолей и ответствен за развитие гуморальной гиперкальциемии, ассоциированной со злокачественными опухолями. PTHrP стимулирует остеокласты. Во время остеолизиса происходит высвобождение из матрикса кости и активизация факторов роста, таких как трансформирующий фактор роста, инсулиноподобный фактор роста 2 и т.д. Последние в свою очередь стимулируют как рост самой опухоли, так и дальнейшую секрецию PTHrP, образовывая "порочный круг" костной деструкции. В ответ на повышенную резорбцию кости через паракринную стимуляцию факторами роста и через остеобластстимулирующие цитокины, вырабатываемые самой опухолью, происходит активизация остеобластов для репарации костной ткани в месте действия остеокластов. Остеобласты вырабатывают в ответ факторы, также стимулирующие рост опухолевых клеток, и формируют новую неполноценную костную ткань. В итоге нарушается взаимодействие между остеокластами и остеобластами, вследствие чего происходит нарушение костной структуры и в других частях скелета, непораженного метастазами [16, 17].   

Применение золедроновой кислоты при РПЖ
   
Снижение костной плотности при РПЖ на фоне ГТ может быть предупреждено назначением бисфосфонатов. Последние являются сильнодействующими ингибиторами остеокластопосредованной костной резорбции и широко используются в терапии пациентов с костными метастазами злокачественных опухолей. Существует несколько поколений бисфосфонатов. К последнему относится золедроновая кислота. С присутствием в формуле второго атома азота связывают ее наибольшую противорезорбционную активность в сравнении с другими бисфосфонатами.
   Клинические исследования бисфосфоната I поколения этидроната продемонстрировали, что препарат может снизить костную резорбцию у пациентов с РПЖ во время лечения, но этидронат не может полностью сохранить МПК. Бисфосфонат II поколения памидронат предотвратил костную резорбцию у пациентов с неметастатическим РПЖ, которые получали агонист ГтРГ. МПК была достоверно улучшена по сравнению с контрольной группой, но при этом ни разу не достигла базового уровня [18]. В противоположность этому при проведении годового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 106 мужчин, получавших первичную андрогенную депривацию, золедроновая кислота (4 мг, внутривенная инфузия в течение 15 мин каждые 3 мес в течение 1 года) предотвратила костную резорбцию, обусловленную противоопухолевой терапией, и увеличила МПК относительно базового уровня на всех этапах обследования [19]. Casey и соавт. спустя год после назначения гозерелина ацетата отметили повышение МПК поясничного отдела позвоночника на 4% у пациентов, получающих золедроновую кислоту 4 мг внутривенно 1 раз в 3 мес на протяжении года, по сравнению со снижением МПК на 2% у пациентов, получающих только ГТ [20].
   Свойство золедроновой кислоты предотвращать костную деструкцию и костные осложнения у мужчин с гормон-рефрактерным РПЖ (ГРРПЖ) и костными метастазами было оценено в исследовании F.Saada и соавт. [21, 22]. Среди пациентов около 30% имели костные осложнения до начала исследования. В этом исследовании оценивались: осложнения, вызванные поражением костной системы (ОКС), определяемые как патологический перелом, необходимость проведения паллиативной лучевой терапии на кости, компрессия спинного мозга или изменение противораковой терапии для лечения костного болевого синдрома; доля пациентов с костными осложнениями; время наступления первого костного осложнения; отношение костной заболеваемости; шкала боли и обезболивания; прогрессия заболевания и безопасность золедроновой кислоты.
   Среди пациентов, получающих плацебо, ОКС на протяжении первых 15 мес происходило с частотой от 0,06 до 0,88 случая в год (см. таблицу) [21].
   Золедроновая кислота (4 мг) на 11% уменьшала долю пациентов, у которых было 1 ОКС и более по сравнению с плацебо (44,2 и 33,2% соответственно, p=0,021).
   Среди 122 пациентов, которые участвовали в исследовании, на протяжении 24 мес 1 ОКС или более имели 38% пациентов, получающих зомету, и 49% - плацебо (p=0,028) [22]. Среди пациентов, получающих зомету, уменьшился каждый вид ОКС (рис. 2) [21].
   Применение золедроновой кислоты на протяжении 24 мес привело к уменьшению частоты возникновения ОКС за год у 1 пациента с 1,47 до 0,77 ОКС/год (p=0,05) [22].
   Медиана времени наступления первого ОКС была 321 день у пациентов, получающих плацебо. Терапия золедроновой кислотой в дозе 4 мг привела к отдалению данного показателя на 5 мес (p=0,09) [22].
   Среднее увеличение оценки болевого синдрома было также ниже у пациентов, получающих золедроновую кислоту. Достоверные результаты были получены на 3, 9, 21 и 24-й месяцы (p<0,05) [22].
   Отдельным существенным вопросом является время начала терапии золедроновой кислотой у пациентов с ГРРПЖ. В своем исследовании Saad и соавт. показали, что у пациентов, которые не имели болевого синдрома до начала исследования, риск развития ОКС снизился на 39%, а у пациентов с болевым синдромом к началу исследования - на 19% [22].
   Анализ общей выживаемости показал, что хотя статистически достоверной разницы в продолжительности жизни в двух группах не было, отмечается четкое расхождений кривых выживаемости двух групп. Золедроновая кислота увеличила медиану выживаемости на 2,6 мес (рис. 3) [22]. Однако данное исследование не было инициировано для оценки выживаемости.
   В обеих группах не было достоверной разницы в прогрессии опухоли, общем статусе и оценке качества жизни пациентов [21].
   Общий профиль безопасности 4 мг золедроновой кислоты сравним с профилем безопасности остальных азотсодержащих бисфосфонатов.
   Также хорошо известен потенциальный эффект внутривенных бисфосфонатов на почечную функцию. В исследовании Saada и соавт. [22] функцию почек проспективно оценили, ориентируясь на повышение базового уровня креатинина, который контролировался перед каждым применением золедроновой кислоты. Значимое повышение уровня креатинина оценивали как повышение последнего на 0,5 мг/дл и более, если его исходный уровень был в норме (менее 1,4 мг/дл); повышение креатинина на 1 мг/дл, при исходном повышенном уровне (более 1,4 мл/дл) или любое удвоение уровня креатинина относительно базового. Результаты исследования продемонстрировали, что у пациентов с РПЖ, получающих золедроновую кислоту или плацебо, риск повышения уровня креатинина был одинаков [23, 24].
   При применении золедроновой кислоты 4 мг 1 раз в 3 мес на протяжении года у 202 пациентов с гормоночувствительным РПЖ, получающих ГТ, наиболее частыми нежелательными реакциями были: артралгия (20,4%), тошнота (14%), общая слабость (14%) и боль в спине (12,2%). Среднее значение максимального подъема уровня креатинина составило 0,3 мг/дл [25].   

Рис. 1. Выживаемость без переломов в зависимости от вида лечения  (V. Shahinian и соавт., 2005).

ОКС у пациентов с метастатическим ГРРПЖ, получающих плацебо [21]

Осложнение Средняя заболеваемость ОКС/год (95% доверительный интервал)
Все ОКС 1,49 (1,03; 1,94)
Все патологические переломы 0,45 (0,27; 0,63)
Лучевая терапия костных поражений 0,88 (0,48; 1,28)
Операции на костной системе 0,06 (0,01; 0,11)
Компрессия спинного мозга 0,23 (0,04; 0,42)
Изменение противораковой терапии 0,12 (0,04; 0,21)

 

Рис. 2. Доля (%) пациентов с каждым видом ОКС (Saad и соавт., 2002).

Рис. 3. Общая выживаемость пациентов во время терапии золедроновой  кислотой (F.Saad и соавт., 2004).

 

Противоопухолевая активность золедроновой кислоты
   
В последнее время все больше внимания уделяется изучению возможной противоопухолевой активности золедроновой кислоты. Механизм ее действия на саму опухоль до конца не изучен. Потенциальная противоопухолевая активность связана с воздействием золедроновой кислоты на этапы роста и метастазирования опухоли.
   Goffinet и соавт. исследовали влияние золедроновой кислоты на клеточную пролиферацию двух опухолевых линий (PC3, LnCAP) и одну линию неизмененных клеток предстательной железы (PTN-1A) [26]. Было продемонстрировано дозозависимое ингибирование пролиферации всех трех клеточных линий, хотя более выраженное воздействие было на неизмененные клетки PTN-1A. Quinn и соавт. доказали уменьшение пролиферации раковой клеточной линии С4-2 при воздействии на них золедроновой кислоты [27].
   J.Dumon и соавт. изучали биологический эффект бисфосфонатов (клодронат, памидронат, ибандронат и золедроновая кислота) на выживаемость опухолевой клеточной линии РС3 [28]. В данном исследовании аминобисфосфонаты, особенно золедроновая кислота, значимо ингибировали рост РС3-клеток посредством цитостатического и апоптотического эффектов.
   Coxon и соавт., используя раковые клеточные линии DU145 и PC3, продемонстрировали, что золедроновая кислота индуцирует апоптоз в клетках РПЖ при концентрации менее 1 ммоль/л и ингибирует адгезию клеток РПЖ в минеральный матрикс [29].   

Золедроновая кислота и химиотерапия
   
Пациенты с ГРРПЖ представляют группу пациентов, трудно поддающихся лечению. Лечебные возможности для пациентов с метастатическим ГРРПЖ включают вторую линию ГТ плюс бисфосфонаты, лучевую/радиоизотопную терапию для уменьшения костных осложнений и химиотерапию.
   Золедроновая кислота продемонстрировала достоверное клиническое преимущество, включая профилактику и отдаление возникновения костных осложнений. Учитывая ее возможную противоопухолевую активность, интерес представляет применение золедроновой кислоты вместе с доцетакселом. Применение данной комбинации указывает на достоверное ингибирование роста пересаженных в костное окружение клеток РПЖ LuCaP 23.1, тогда как доцетаксел один не продемонстрировал данный эффект на раковые клетки в костном окружении [30]. Увеличение противоопухолевой активности комбинации золедроновой кислоты и доцетакселом по сравнению с одним доцетакселом было продемонстрировано и на других клеточных линиях РПЖ PC3 и DU145 [31]. Безопасность и хорошая переносимость данной комбинации были описаны в нескольких исследованиях [32, 33].
   Целесообразно проведение дальнейших исследования для определения места комбинации доцетаксела и золедроновой кислоты в лечении пациентов с метастатическим ГРРПЖ.   

Заключение
   
Пациенты с распространенным РПЖ являются группой риска развития костных осложнений. Связано это с рядом факторов. Во-первых, часть пациентов до постановки диагноза и начала противоопухолевой терапии имеют изменения костной структуры, такие как остеопения и остеопороз. Во-вторых, андрогенная депривация, являющаяся первой линией терапии пациентов с распространенным РПЖ, приводит к костной резорбции и усугублению имеющихся до начала лечения изменений МПК. В-третьих, метастатическое поражение костной системы приводит к увеличению местного и генерализованного остеолизиса. Сохранение нормальной структуры костной ткани и МПК, профилактика костных осложнений являются одними из ключевых целей в терапии распространенного РПЖ, достижение которых в конечном итоге приводит к улучшению качества жизни пациентов. Раннее поколение бисфосфонатов показало лишь паллиативный эффект, тогда как наиболее активный бисфосфонат, золедроновая кислота, по сравнению с плацебо продемонстрировал достоверное преимущество в лечении пациентов как с местно-распространенным, так и с метастатическим ГРРПЖ. С использованием зометы улучшается МПК при проведении ГТ; снижается общий риск развития костных осложнений, увеличивается время до возникновения первого костного осложнения, уменьшается частота костных осложнений в год, замедляется усиление болевого синдрома и сокращается необходимость использования анальгетиков у пациентов с метастатическим ГРРПЖ. В многочисленных исследованиях золедроновая кислота продемонстрировала безопасность и хорошую переносимость при ее длительном применении. Общий профиль безопасности зометы сравним с другими внутривенными бисфосфонатами, но при терапии золедроновой кислотой мониторинг функции почек так же необходим, как и при применении других препаратов данной группы.
   Золедроновая кислота является единственным зарегистрированным бисфосфонатом с доказанной эффективностью у пациентов с распространенным РПЖ, а результаты проводимых исследований по определению ее противоопухолевых свойств и целесообразности добавления к химиотерапии, возможно, приведут к изменению существующих лечебных рекомендаций.   

Литература
1. The GLOBOCAN 2002 Software and Database Version 2.0. Доступно на: http://www-dep.iarc.fr./
2. Waxman J, Mazhar D. How are we looking after prostate cancer? Q JMed 2003; 96: 75-9.
3. Coleman RE. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev 2001; 27: 165-76.
4. Bubendorf L, Schopfer A, Wagner U et al. Metastatic patterns of prostate cancer: an autopsy study of 1,589 patients. Hum Pathol 2000; 31: 578-83.
5. Bogdanos J, Karamanolakis D, Tenta R et al. Endocrine/para-crine/autocrine survival factor activity of bone micro-environment participates in the development of androgen ablation and chemotherapy refractoriness of prostate cancer metastasis in skeleton. Endocr Relat Cancer 2003; 10: 279-89.
6. Saad F, Coleman RE, Cook R et al. Predictors of clinical outcome in patients with prostate cancer and bone metastases: prognostic significance of fractures and bone markers. Eur Urol Suppl 2006; 5 (2): 55.
7. Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer 1997; 80: 1588-94.
8. National osteoporosis foundation physician's guide osteoporosis: impact and overview. Доступно на: http://www.nof.org/physguide/impact_and_overview.htm.
9. Weston R, Hussain A, Stephenson RN et al. Presented at: British Association of Urological Surgeons Annual Meeting; June 23-27, 2003; Manchester, UK.
10. Smith MR, McGovern FJ, Fallon MA et al. Low bone mineral density in hormone-naive men with prostate carcinoma. Cancer 2001; 91: 2238-45.
11. Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer. N Engl J Med 2005; 352: 154-64.
12. Smith MR. Osteoporosis during androgen deprivation therapy for prostate cancer. Urology 2002; 60 (Suppl. l): 79-85.
13. Carroll PR, Neal D, Scher H et al. Management of disseminated prostate cancer. In: Denis L, Bartsch G, Khoury S, Murai M, Partin A, editors. Prostate Cancer: 3rd International Consultation on Prostate Cancer-Paris. Paris, France: Health Publications; 2003; p. 251-84.
14. Smith MR, Goode M, Zietman AL et al. Bicalutamide monotherapy versus leu-prolide monotherapy for prostate cancer: effects on bone mineral density and body composition. J Clin Oncol 2004; 22: 2546-53.
15. Tyrrell CJ, Kaisary AV, Iversen P et al. A randomised comparison of 'Casodex' (bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in the treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer. Eur Urol 1998; 33: 447-56.
16. Saad F, Clarke N, Colombel M. Natural history and treatment of bone complications in prostate cancer. Eur Urol 2006; 49 (3): 429-40.
17. Cecchini MG, Wetterwald A, Gabri van der Pluijm, Thalmann GN. Molecular and Biological Mechanisms of Bone Metastasis. EAU update Series 2005; 3: 214-26.
18. Smith MR, McGovern FJ, Zietman AL et al. Pamidronate to prevent bone loss during androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2001; 345: 948-55.
19. Smith MR, Eastham J, Gleason DM et al. Randomized controlled trial of zoledronic acid to prevent bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer. J Urol 2003 Dec; 170 (6 Pt 1): 2392-3.
20. Casey R, Love W, Mendoza C, Zoledronic acid as adjunct to androgen deprivation therapy reduces bone loss in men with prostate cancer. Eur Urol Suppl 2006; 5 (2): 57.
21. Saad F, Gleason DM, Murray R et al. Zoledronic Acid Prostate Cancer Study Group. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002 Oct 2; 94 (19): 1458-68.
22. Saad F, Gleason DM, Murray R et al. Zoledronic Acid Prostate Cancer Study Group. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 2004 Jun 2;96(11):879-82.
23. Zojer N, Keck AV, Pecherstorfer M. Comparative tolerability of drug therapies for hypercalcaemia of malignancy. Drug Saf 1999; 21: 389-40.
24. Guarneri V, Donati S, Nicolini M et al. Renal safety and efficacy of i.v. bisphosphonates in patients with skeletal metastases treated for up to 10 Years. Oncologist. 2005 Nov-Dec; 10 (10): 842-8.
25. Polascik TJ, Given RW, Metzger C et al. Open-label trial evaluating the safety and efficacy of zoledronic acid in preventing bone loss in patients with hormone-sensitive prostate cancer and bone metastases. Urology 2005 Nov; 66 (5): 1054-9.
26. Goffinet M, Thoulouzan M, Pradines A et al. Zoledronic acid treatment impairs protein geranyl-geranylation for biological effects in prostatic cells. BMC Cancer 2006 Mar 15; 6: 60.
27. Quinn JE, Brown LG, Zhang J et al. Comparison of Fc-osteoprotegerin and zoledronic acid activities suggests that zoledronic acid inhibits prostate cancer in bone by indirect mechanisms. Prostate Cancer Prostatic Dis 2005; 8 (3): 253-9.
28. Dumon JC, Journe F, Kheddoumi N et al. Cytostatic and apoptotic effects of bisphosphonates on prostate cancer cells. Eur Urol 2004 Apr; 45 (4): 521-8; discussion 528-9.
29. Coxon JP, Oades GM, Kirby RS, Colston KW. Zoledronic acid induces apoptosis and inhibits adhesion to mineralized matrix in prostate cancer cells via inhibition of protein prenylation. BJU Int 2004 Jul; 94 (1): 164-70.
30. Brubaker KD, Brown LG, Vessella RL, Corey E. Administration of zoledronic acid enhances the effects of docetaxel on growth of prostate cancer in the bone environment. BMC Cancer 2006 Jan 17; 6: 15.
31. Ullen A, Lennartsson L, Harmenberg U et al. Additive/synergistic antitumoral effects on prostate cancer cells in vitro following treatment with a combination of docetaxel and zoledronic acid. Acta Oncol 2005; 44 (6): 644-50.
32. Efstathiou E, Bozas G, Kostakopoulos A et al. Combination of docetaxel, estramustine phosphate, and zoledronic acid in androgen-independent metastatic prostate cancer: efficacy, safety, and clinical benefit assessment. Urology 2005 Jan; 65 (1): 126-30.
33. Vordos В et al. Docetaxel and zoledronic acid in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. BJU Int 2004; 94: 524-7.



В начало
/media/consilium/06_04/52.shtml :: Wednesday, 01-Nov-2006 21:52:50 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster