Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 4/2006 БОЛЕЗНИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Ботулинический токсин в урологии


Е.Б.Мазо, Г.Г.Кривобородов, М.Е.Школьников

Клиника урологии (зав. - член-корр. РАМН, проф. Е.Б.Мазо) РГМУ, Москва

Все есть яд, и все есть лекарство,
и только мера делает одно другим.
Парацельс

Это изречение Парацельса как нельзя лучше характеризует применение ботулинического токсина (БТ) в медицине.
   Первые документальные упоминания о ботулизме относятся к 1793 г., когда в Германии после употребления в пищу колбасы заболели 13 человек, 6 из которых скончались. Этот факт совпал с гибелью большого числа людей в Германии в результате пищевых отравлений во время войны с Наполеоном в 1795-1813 гг. Считалось, что эта смертность связана с отсутствием гигиены питания в деревнях в связи с войной, и в 1802 г. власти Штутгарта издали предупреждение о "вреде употребления копченой кровяной колбасы".
   Первым исследователем колбасного яда был профессор медицины университета Тюбингена Heinrich Ferdinand Autenreith. Он обратился к властям с просьбой о сборе у семейных и санитарных врачей всех описаний возникавших случаев отравления и после их анализа опубликовал список симптомов, характерных для колбасного отравления. Этот список включал желудочно-кишечные нарушения, двоение в глазах и расширение зрачка. Он также нашел связь между действием яда и недостаточной прожаркой колбасы.
   Одним из санитарных врачей, ответивших на запрос Autenreith, был Justinus Kerner. Autenreith обратил внимание на важность и аккуратность описанных случаев отравления, сделанных Kerner, и опубликовал их в "Газете естественных наук и фармакологии Тюбингена" в 1817 г. [1]. Дата опубликования стала одной из важных вех в истории БТ, так как именно Kerner посвятил значительную часть своей жизни изучению колбасного яда и считается крестным отцом исследований БТ.
   Продолжив исследования и на животных, и на самом себе, Kerner пытался выделить из колбасы неизвестный токсин, называя его "колбасный яд", или "жировая кислота". Результаты этих исследований опубликованы в двух монографиях, наибольший интерес из которых представляет вторая "Жирный яд, или жировая кислота, и ее влияние на организм животных и значение при изучении токсично действующих веществ в испорченной колбасе", вышедшая в 1822 г. [2]. В монографии описаны 155 случаев отравления у человека и эксперименты у животных, которые позволили Kerner сделать вывод о том, что действие токсина заключается в нарушении передачи импульса в волокнах периферической и автономной нервных систем. Найдя сходства между действием токсина, атропина и змеиного яда, Kerner предположил о биологическом происхождении жирового яда [3].
   В своей монографии Kerner сделал ряд важных выводов. Он первым отметил, что токсин образуется в испорченной колбасе в анаэробных условиях, предложив длительное кипячение колбасы, хранение в аэробных условиях и неупотребление испорченных частей. Он сделал вывод о том, что токсин действует на двигательную и автономную нервные системы и смертелен в малых дозах. И кроме этого, Kerner предложил идею о терапевтическом применении токсина. В последней главе монографии 1822 г. исследователь предположил, что в сверхмалых дозах токсин может быть использован при гиперактивности симпатической нервной системы, которая в последствии приводит к нарушению функции всех отделов нервной системы. В качестве кандидатов для лечения токсином он предложил больных с "пляской святого Вита" (хорея) и больных с гиперсекрецией разных жидкостей организма, таких как пот и слизь [3].
   После Kerner исследования продолжил немецкий врач MЯller, назвав отравления колбасой термином "ботулизм" от латинского botulism, что означает "колбаса". Так обстояли дела до 1895 г., когда ученик Роберта Коха бельгийский микробиолог Emile Pierre van Ermengem выявил бактерии ботулизма, которые впоследствии были названы Clostridium botulinum [4]. В течение последующих 20 лет был выявлен ряд штаммов C. botulinum, образующих разные серологические типы ботулина (БТ), которые были названы буквами латинского алфавита от А до G. Ботулизм у человека могут вызывать серотипы А, В, E, F, G, но наиболее частым и сильнодействующим является тип А. В 20-х годах прошлого столетия БТ типа А был выделен в неочищенной форме. Первые попытки по очистке выделенного токсина были сделаны Herman Sommer [5], а в 1946 г. Edward Schantz [6] получил кристаллическую форму очищенного БТ типа А. Интересно, что в те годы эти работы велись для применения БТ в качестве химического оружия. В 1950 г. Vernon Brook дал первые объяснения механизма действия БТ, получив данные о том, что БТ блокирует выделение ацетилхолина из пресинаптической мембраны окончания двигательного нервного волокна [6].
   Трансформация БТ из яда в лекарство произошла усилиями доктора Alan Scott [7]. В поисках нехирургического метода лечения косоглазия он получил от Schantz очищенный кристаллический БТ типа А и использовал его в экспериментах на обезьянах, а через 7 лет у людей. В своей исторической работе он продемонстрировал безопасность и эффективность внутримышечного введения БТ типа А для лечения больных косоглазием. И в 1989 г. БТ типа А в виде препарата "Ботокс" (Allergan, Inc.) одобрен FDA для клинического применения у больных с заболеванием мышц глаз.
   Сегодня прицельное введение терапевтических доз БТ используют для лечения многих нейромышечных расстройств. БТ нашел свое применение в таких специальностях, как офтальмология, неврология, проктология, гастроэнтерология и косметология.
   При выделении из культуры бактерий размер молекулы БТ типа А составляет 300-900 кДа. Молекула состоит из экзотоксина размером 150 кДа и вспомогательных белков, нетоксических негемагглютинина и гемагглютинина. 150 кДа экзотоксина составляют легкая цепь 50 кДа и тяжелая цепь 100 кДа [8]. Тяжелая цепь отвечает за связывание токсина с нервной клеткой, а легкая цепь активно расщепляет определенный участок комплекса белков, осуществляющих прикрепление и высвобождение везикул с нейромедиторами при их выделении из нейрона. Попадая в цитозоль, разные типы БТ расщепляют разные субстраты. К примеру, наиболее хорошо изученный для урологического применения БТ типа А расщепляет синаптосомный белок SNAP-25. В табл. 1 перечислены разные БТ и их белки-мишени [9]. Серотипы БТ различаются по структуре белка, общему размеру, степени активности и внутриклеточным мишеням.
   Выделяют 4 этапа, происходящих при попадании БТ в организм: 1) связывание тяжелой цепи токсина с рецепторным белком на нейрональной мембране; 2) проникновение токсина в клетку путем опосредованного рецептором эндоцитоза; 3) отделение легкой цепи токсина от тяжелой, ее транслокация и расщепление специфического белка, ответственного за прикрепление, слияние везикулы и высвобождение нейротрансмиттера из везикулы в нервно-мышечное соединение и 4) развитие аксональных коллатералей, формирующих функциональные синапсы и их регрессирование по мере восстановления функции поврежденного нервного окончания [9].
   БТ осуществляют свой паралитический эффект за счет подавления выделения ацетилхолина из двигательных нервов в синаптическую щель, при этом нарушается мышечное сокращение. В результате внутримышечной инъекции БТ возникает временная хемоденервация и расслабление мышцы. Кроме того, имеются данные о том, что БТ-А снижает афферентную импульсацию от мышечных веретен, тем самым непосредственно подавляет нервную активность, приводящую к спастике [9]. Общая продолжительность временного расслабления и денервации скелетных мышц до полного восстановления мышечной силы составляет от 3 до 6 мес. В гладких мышцах этот эффект длится значительно дольше. Имеются наблюдения о продолжительности клинического эффекта после введения БТ в детрузор от 6 до 12 мес [9].
   В мире существует три основные коммерческие формы БТ. Ботокс (Allergan, Irvine, California) и диспорт (Ipsen, Luxembourg) являются токсином типа А. БТ типа В продается в США в виде препарата "Миоблок" (Elan, Dublin, Ireland) и в Европе в виде препарата "Нейроблок" (Elan). БТ типа А предлагают в виде препаратов "ВТХА" и "Рефинекс" китайского производства, не одобренные для применения ни в одной из ведущих стран мира. Несмотря на сходство коммерческих препаратов БТ, они имеют ряд различий (табл. 2) [10].
   Активность БТ измеряют в единицах (Ед), при этом 1 Ед БТ типа А равняется средней летальной дозе (LD50) при внутрибрюшинном введении мыши. Расчетная средняя летальная доза человека массой тела 70 кг приблизительно равняется 3000 Ед. Для клинического применения в зависимости от размера и типа мышцы рекомендуют 60-400 Ед ботокса. FDA указывает, что "единицы биологической активности ботокса не могут быть сравнены или конвертированы в единицы другого ботулинического или иного токсина, активность которого оценена каким-либо другим специфическим методом" [9].
   В урологии БТ в основном применяют для лечения больных с симптомами нижних мочевых путей вследствие нейрогенной и идиопатической детрузорной гиперактивности, детрузорно-сфинктерной диссинергии (ДСД) и других спастических состояний сфинктера уретры и со снижением или отсутствием сокращения детрузора. Дополнительными показаниями для использования БТ у урологических больных являются хронические болевые синдромы и доброкачественная гиперплазия простаты (см. рисунок).
   В 1988 г. Dykstra и соавт. впервые опубликовали успешные результаты по денервации поперечно-полосатого сфинктера при помощи инъекций БТ типа А у 11 больных с повреждением спинного мозга и ДСД [12]. Наибольшие наблюдения произведены Schurch и соавт. [13]. Авторы проанализировали три разных протокола и две рецептуры БТ у 24 спинальных больных с клиническими и уродинамическими признаками ДСД. Вне зависимости от протокола и рецептуры у 87% отмечено значительное улучшение. Средний показатель максимального уретрального давления во время сокращения сфинктера снизился на 48%, средняя продолжительность сокращений уменьшилась на 47% и среднее статическое уретральное давление уменьшилось на 20%. Полное исчезновение ДСД отмечено у 1/3 больных.
   В двух исследованиях описано применение БТ у больных с задержкой мочеиспускания. Phelan и соавт. [14] провели проспективное изучение инъекций 80-100 Ед ботокса в наружный сфинктер уретры у 8 мужчин и 13 женщин с нарушением мочеиспускания вследствие нейрогенной ДСД, спастичности тазового дна и несокращающемся мочевом пузыре. В результате инъекций все больные, за исключением 1, могли самостоятельно мочиться и кроме 2 прекратили катетеризацию. Kuo [15] изучал эффект инъекций 50 Ед БТ типа А у 20 больных (16 женщин и 4 мужчины) с нарушением мочеиспускания в результате снижения сократительной способности детрузора. После инъекции 11 больных смогли мочиться с натуживанием, не используя катетер, и 7 отметили уменьшение затрудненности мочеиспускания. Снижение пузырного давления, максимального уретрального давления закрытия и остаточной мочи отмечено у 90% больных. У этих больных отмечено улучшение баллов по шкале симптомов и качества жизни в течение 3 мес.
   В двойном слепом контролированном исследовании сравнивали эффективность БТ типа А и лидокаина у 13 больных с ДСД вследствие повреждения спинного мозга [16]. Трансперинеальное введение БТ в наружный сфинктер уретры было более эффективным, чем инъекции лидокаина, что подтверждалось снижением остаточной мочи и максимального уретрального давления и увеличением баллов удовлетворенности больных.
   Наши данные свидетельствуют также о высокой эффективности БТ при его введении в сфинктер у 80% из 21 больных с различными формами гиперактивности наружного сфинктера уретры. При этом субъективное улучшение подтверждается увеличением максимальной скорости мочеиспускания в среднем с 5,2 до 10,2 мл/с, уменьшении среднего объема остаточной мочи со 150 до 45 мл и снижении максимального детрузорного давления с 75,2 до 39,1 см вод. ст. Троих больных удалось избавить от надлобкового дренажа и 4 отказались от ранее используемой интермиттирующей самокатетеризации. Несравнимое улучшение качества жизни больных способствует тому, что многие больные предпочитают такое лечение, и мы имеем трехлетний опыт наблюдения больной со спастическим сфинктером уретры, которая получила 4 инъекции препарата "Ботокс" в наружный сфинктер, что позволило ей избавиться от интермиттирующей катетеризации, которую она проводила в течение 19 лет.
   Несмотря на отсутствие одобрения FDA для применения БТ при лечении заболеваний нижних мочевых путей, постепенно накапливается клинический опыт применения БТ при нейрогенном и ненейрогенном гиперактивном мочевом пузыре (ГМП).
   Schurch и соавт. [17] оценили эффективность БТ типа А у больных с повреждением спинного мозга, находящихся на интермиттирующей самокатетеризации, с рефрактерной формой детрузорной гиперактивности и недержанием мочи. У 21 больного применили от 200 до 300 Ед БТ типа А. Через 6 нед 17 из 19 больных полностью избавились от недержания мочи, что позволило им снизить дозу или отказаться от лечения антихолинергическими препаратами. У 2 больных с отсутствием эффекта была использована низкая дозировка 200 Ед. Уродинамическое исследование в дальнейшем показало увеличение среднего объема мочеиспускания, емкости мочевого пузыря и остаточной мочи и снижение максимального пузырного давления. У 11 больных с хорошим эффектом через 16 и 36 нед сохранялись хорошие уродинамические показатели и клинический эффект.
   По данным ретроспективного исследования, суммировавшего европейский опыт применения БТ типа А у 200 больных с недержанием мочи вследствие нейрогенной детрузорной гиперактивности, через 12 нед отмечено значительное увеличение среднего показателя максимальной цистометрической емкости, объема остаточной мочи и комплаентости мочевого пузыря. Большинство больных смогли либо прекратить, либо уменьшить дозу антихолинергических препаратов. Данные 36 нед наблюдения получены у 99 больных и свидетельствовали о сохранении улучшенных уродинамических параметров [18].

Таблица 1. Субстраты, расщепляемые разными типами БТ

Тип БТ Субстрат
А SNAP-25
В Синаптобревин
С Синтаксин
D Синаптобревин
E SNAP-25
F Синаптобревин
G Синаптобревин

Таблица 2. Основные различия препаратов на основе БТ типа А

Показатель BOTOX(r) Dysport(r) BTXA и REFINEX
Действующее вещество Ботулинический токсин типа A 100 Ед
Нейротоксиновый белковый комплекс
Ботулинический токсин типа A 500 Ед Ботулинический токсин типа A 100 Ед
Состав Альбумин Альбумин Желатин или альбумин
Хлорид натрия Лактоза + маннитол + декстран
pH 7,0 7,0 Нет данных
Размер молекулы 900 кДа Около 900 кДа 500-900 кДа
Единицы активности 100 500 70-130
Протеин на флакон 4,8 нг 12,5 нг - 5 нг 4,7 нг
Хранение до -5 или 2-8°С 2-8°С -20 - -5°С
и после разведения 2-8°С в течение 4 ч 2-8°С в течение 8 ч 2-8°С в течение 4 ч
Относительная активность 1 4-6 Нет данных

Потенциальные мишени для применения БТ в урологии [11].

 


   Небольшое число исследований направлено на оценку эффективности БТ у больных с ненейрогенным рефрактерным ГМП. Rapp и соавт. [19] оценили эффективность БТ типа А у 35 больных с симптомами учащенного ургентного мочеиспускания или ургентного недержания мочи, с отсутствием эффекта от антихолинергических препаратов. 300 Ед БТ типа А вводили в 30 точек, расположенных в дне, боковых стенках и треугольнике мочевого пузыря. Изменение симптомов оценивали на основании короткой формы Опросника по недержанию (IIQ-7) и анкеты по мочеполовым заболеваниям (UDI-6). Через 3 нед отмечено значительное улучшение баллов по IIQ-7 и UDI-6. Полное исчезновение симптомов отмечено у 34%, легкое улучшение у 26% и отсутствие эффекта у 40% больных. Dykstra и соавт. [20] провели пилотное исследование применения возрастающих доз БТ типа В в аналогичной группе больных. Снижение частоты мочеиспускания и субъективное улучшение отметили 14 из 15 больных. Эффекты доз в 10 000 - 15 000 Ед имели наибольшую продолжительность, составившую около 3 мес. Клиническая эффективность меньших доз (2500-5000 Ед) длилась от 19 до 43 дней. У 2 больных при максимальной дозировке (15 000 Ед) отмечены общее недомогание и сухость во рту.
   Наш небольшой опыт использования БТ у 7 больных с детрузорной гиперактивностью также свидетельствует о его высокой эффективности в виде увеличения средней цистометрической емкости с 95,3 до 165,8 мл, уменьшении числа эпизодов ургентного недержания мочи с 4 до 1 и частоты мочеиспускания с 22 до 12 в сутки.
   Дополнительным механизмом, способствующим высокой эффективности БТ у больных с ГМП, является его действие на афферентные волокна детрузора. Это доказано в исследовании Apostolidis, в котором продемонстрировано уменьшение числа ваниллоидных TRPV1 и пуринергических Р2Х-рецепторов, находящихся на чувствительных волокнах в подслизистом слое [21]. А клиническим доказательством этому факту является исследование Kuo, в котором подслизистые инъекции БТ типа А способствовали увеличению емкости мочевого пузыря и уменьшению эпизодов ургентного недержания мочи у 91,6% больных с нейрогенной детрузорной гиперактивностью [22].
   Терапевтический эффект БТ не ограничивается релаксирующим действием на мышцы. БТ может обладать анальгетическим эффектом в условиях хронического воспаления и боли и применяется для лечения болевых состояний, таких как мигрени, головные боли напряжения, рефрактерная миофасциальная шейно-грудная боль. Точный механизм изолированного анальгетического действия БТ неизвестен, однако существует несколько гипотез антиноцицептивного эффекта БТ типа А, основанные на исследованиях на животных и клеточных культурах. Вероятно, что помимо блокирования выделения ацетилхолина в двигательных нейронах БТ может подавлять выделение нейромедиаторов чувствительных путей [9].
   Количество клинических исследований использования БТ при болевых состояниях нижних мочевых путей невелико. Zermann и соавт. [23] проанализировали данные 11 больных с болью в результате хронического простатита. Трансуретрально вводили 200 Ед БТ типа А (ботокс) в наружный сфинктер уретры. Более 80% больных отметили уменьшение боли согласно 10-балльной аналоговой шкале. Среднее снижение балла боли составило от 7,2 до 1,6. При уродинамическом исследовании подтверждено уменьшение функциональной длины уретры, давления закрытия уретры, остаточной мочи и увеличение максимальной и средней скорости мочеиспускания.

   По данным исследования Doggweiler и соавт. [24] на простатах животных, введение БТ типа А в простаты крыс вызывает селективную денервацию и последующие атрофию и апоптоз железистого компонента. В 2003 г. Maria и соавт. [24] в проспективном плацебо-контролированном исследовании показали значительное субъективное улучшение симптомов у мужчин, получивших инъекцию 200 Ед ботокса в простату.

   Введение БТ, как правило, является амбулаторной процедурой. При введении БТ в наружный сфинктер уретры существуют трансуретральная и трансперинеальная методики. При трансуретральном введении у мужчин при помощи цистоскопа определяют зону поперечно-полосатого сфинктера. Для инъекции можно использовать специальную длинную иглу или эндоинжектор с дистальной иглой N-DO. Под контролем зрения глубоко в сфинктер уретры вводят суммарно 100 Ед БТ типа А (ботокс), разведенного в физиологическом растворе в 4 точки на 3, 6, 9 и 12 ч по условному циферблату по 2 мл в каждую точку.

   Для трансперинеальной методики требуется специальная игла-электрод с изоляционным покрытием и электромиограф для контроля нахождения кончика иглы в мышце. Больной также находится на гинекологическом кресле. У мужчин под контролем указательного пальца, введенного в прямую кишку, иглу-электрод вводят в точку, находящуюся на 2 см латерально и выше анального отверстия с обеих сторон. Кончик иглы должен находиться в непосредственной близости от верхушки предстательной железы. У женщин иглу под контролем указательного пальца, введенного во влагалище, вводят в точку на 1 см латеральнее и на 0,5 см выше наружного отверстия уретры с обеих сторон на глубину 1,5-2 см. Положение иглы контролируют по характерному звуку динамика электромиографа. В каждую точку вводят по 50 Ед ботокса. По мере накопления опыта трансперинеальное введение можно проводить без электромиографического контроля.

   Введение в детрузор можно осуществить под местной анестезией, введя в мочевой пузырь 100 мл 2% раствора лидокаина на 15-20 мин, общей или региональной анестезией. При помощи цистоскопа и игл, используемых для трансуретрального введения БТ в сфинктер, производят 30 инъекций препарата в треугольник, заднюю и латеральные стенки мочевого пузыря. Некоторые специалисты избегают вводить токсин в зону треугольника, опасаясь возникновения пузырно-мочеточникового рефлюкса, хотя в большинстве исследований не найдено для этого оснований. Согласно первому способу 300 Ед ботокса разводят в 3 мл физиологического раствора, набирая его в инсулиновые шприцы для лучшего дозирования. В каждую точку при этом вводят 0,1 мл полученного раствора. Альтернативная методика разведения заключается в разведении 300 Ед ботокса в 20-30 мл физиологического раствора. В каждую точку вводят от 0,5 до 1 мл раствора. Некоторые данные свидетельствуют о том, что увеличение разведения способствует усилению мышечного расслабления, однако это не было доказано в нижних мочевых путях. Считают, что увеличение объема для инъекции продлевает время процедуры и повышает риск экстравазации токсина в слизистую оболочку. Также это может быть причиной дискомфорта у больных, требующего дополнительных седативных средств или анестезии [9].

   В течение многих лет БТ применяли для лечения разных клинических состояний. При этом побочные эффекты при неурологическом применении обычно ограничивались местными преходящими реакциями. К примеру, осложнениями при использовании БТ по поводу блефароспазма являлись птоз, парез лицевых мышц, сухость глаз и гематомы. Также мог возникать гриппоподобный синдром, который связывают с нетоксическим компонентом препарата [9].

   Существует несколько сообщений о побочных эффектах БТ типа А при применении в урологической практике. Хотя считается, что БТ типа А сохраняется только в инъецированной мышце, в редких случаях больные описывают системные побочные эффекты в виде гипостении в течение 2-4 нед и общую мышечную слабость. Также возможно ослабление детрузора, которое может потребовать временной интермиттирующей самокатетеризации. В большинстве опубликованных работ не сообщается о побочных эффектах, связанных с инъекциями БТ типа А [9]. При введении в сфинктер уретры некоторые больные отмечают транзиторные симптомы стрессового недержания мочи.

   У большинства больных, которым применяется такое лечение в течение многих лет, нет тахифилаксии или необходимости в увеличении дозировки для достижения хорошего результата. Имеются данные о формировании нейтрализующих антител у больных с другими хроническими заболеваниями, леченными БТ [9]. Эти антитела могут влиять на эффективность лечения БТ, но не представляют собой угрозы безопасности лечения. В этом случае возможно эффективное применение БТ типа Б [25].

   Противопоказаниями к инъекциям БТ являются миастения gravis, синдром Итона-Ламберта, амиотрофический боковой склероз, кормление грудью, беременность и одновременное использование препаратов, потенциально действующих на уровне нервно-мышечной передачи, таких как аминогликозиды. Больные должны быть проинформированы о том, что некоторые препараты БТ содержат такие стабилизаторы, как альбумин, производимый из человеческой крови, что может быть важно с точки зрения культурных или религиозных аспектов.

   Таким образом, БТ является альтернативным методом лечения различных нарушений функции нижних мочевых путей. Ограниченный, но растущий клинический опыт показывает, что временная хемоденервация с полным или частичным подавлением нейрональной активности в органе-мишени может быть достигнута с минимальным риском. Несмотря на сохранение большого количества вопросов в отношении оптимального применения БТ в урологии, эта возможность откроет урологам новые перспективы для лечения сложных нарушений мочеиспускания.

Литература
1. Kerner J. Vergiftung durch verdorbene WЯrste. TЯbinger BlКtter fЯr Naturwissenschaften und Arzneykunde 1817; 3: 1-25.
2. Kerner J. Das Fettgift oder die FettsКure und ihre Wirkungen auf den thierischen Organismus,ein Beytrag zur Untersuchung des in verdorbenen WЯrsten giftig wirkenden Stoffes. Stuttgart, TЯbingen: Cotta, 1822.
3. Erbguth FJ and Naumann M. Historical Aspects of Botulinum Toxin: Justinus Kerner (1786-1862) and the "Sausage Poison." Neurology 1999; 53: 1850-3.
4. van Ermengem E. Ueber einen neuen anaeroben Bacillus and seine Beziehungen zum Botulisms. Ztsch Hyg Infekt 1897; 26: 1.
5. Snipe PT, Sommer H. Studies on Botulinus Toxin. 3. Acid Precipitation of Botulinus Toxin. J Infect Diseas 1928; 43: 152-60.
6. Schantz EJ, Johnson EA. Botulinum toxin: The Story of Its Development For the Treatment of Human Disease. Perspectives Biol Med 1997; 40: 317-27.
7. Scott AB. Botulinum toxin injection of eye muscles to correct strabismus. Trans Am Ophthalmol Soc 1981; 79: 734.
8. Simpson LL. Peripheral actions of the botulinum toxins. in Simpson LL (ed): Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin. New York, Academic Press. 1989; p. 153-78.
9. Frenkl TL, Rackley RR. Injectable neuromodulatory agents: botulinum toxin therapy. Urol Clin N Am 2005; 32: 89-99.
10. http://www.botox.ru/therapy/about/
bezopasnost/обращение 27/04/2006.
11. Smith CP, Somogyi GT, Boone TB. Botulinum toxin in urology: evaluation using an evidence-based medicine approach. Nature Clin Pract Urol 2004; 1: 31-7.
12. Dykstra DD, Sidi AA, Scott AB et al. Effects of botulinum A toxin on detrusor-sphincter dyssynergia in spinal cord injury patients. J Urol 1988; 139: 919.
13. Schurch B, Hauri D, Largo M et al. Effets de la toxine botulinique A sur le sphincter strie periuretral des vessies neurogenes. J Urol (Paris) 1990; 96 (4): 375-80.
14. Phelan MW, Franks M, Somogyi GT et al. Botulinum toxin urethral sphincter injection to restore bladder emptying in men and women with voiding dysfunction. J Urol 2001; 165: 1107-10.
15. Kuo H. Effectiveness of periurethral botulinum toxin injection in the treatment of voiding dysfunction due to detrusor underactivity and non relaxing urethra. Neurourol Urodyn 2002; 21 (4): 387-8.
16. de Seze M, Petit H, Gallien P et al. Botulinum A toxin and detrusor-sphincter dyssynergia: a double blind lidocaine-controlled study in 13 patients with spinal cord disease. Eur Urol 2002; 42 (1): 56-62.
17. Schurch B, Schmid DM, Stohrer M. Treatment of neurogenic incontinence with botulinum toxin A. N Engl J Med 2000; 342 (9): 665.
18. Reitz A, Stohrer M, Kramer G et al. European experience of 200 cases treated with botulinum-A toxin injections into the detrusor muscle for urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity. Eur Urol 2004; 45 (4): 510-5.
19. Rapp DE, Lucioni A, Katz EE et al. Use of botulinum-A toxin for the treatment of refractory overactive bladder symptoms: an initial experience. Urology 2004; 63 (6): 1071-5.
20. Dykstra D, Enriquez A, Valley M. Treatment of overactive bladder with botulinum toxin type B: a pilot study. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2003; 14 (6): 424-6.
21. Apostolidis A, Popat R, Yiangou Y et al. Decreased sensory receptors P2X3 and TRPV1 in suburothelial nerve fibers following intradetrusor injections of botulinum toxin for human detrusor overactivity. J Urol 2005; 174 (3): 977-82.
22. Kuo H. Therapeutic effects of suburothelial injection of botulinum a toxin for neurogenic detrusor overactivity due to chronic cerebrovascular accident and spinal cord lesions. Urology 2006; 67: 232-6.
23. Zermann D, Ishigooka M, Schubert J, Schmidt RA. Perisphincteric injection of botulinum toxin type A. A treatment option for patients with chronic prostatic pain? Eur Urol 2000; 38 (4): 393-9.
24. Doggweiler R, Zermann DH, Ishigooka M, Schmidt RA. Botox-induced prostatic involution. Prostate 1998 15; 37 (1): 44-50.
25. Maria G, Brisinda G, Civello IM et al. Relief by botulinum toxin of voiding dysfunction due to benign prostatic hyperplasia: results of a randomized, placebo-controlled study. Urology 2003; 62 (2): 259-64.



В начало
/media/consilium/06_04/63.shtml :: Wednesday, 01-Nov-2006 21:53:09 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster