Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 5/2006 ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Европейские рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности 2005 г.: что нового в вопросах фармакотерапии?


Ю.М.Лопатин

Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоградский областной кардиологический центр

В июне 2005 г. эксперты Европейского общества кардиологов представили новые рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН), которые были опубликованы в виде двух отдельных документов – сокращенной и полной версии [1, 2]. Как и следовало ожидать, по ряду позиций раздел "Фармакотерапия" был подвергнут существенным изменениям и поводом к этому послужили результаты крупных рандомизированных клинических испытаний (РКИ), выполненных в последние годы. К таковым, несомненно, можно отнести следующие исследования: SENIORS c b-блокатором небивололом [3], EPHESUS с антагонистом рецепторов альдостерона эплереноном [4], а также OPTIMAAL, VALIANT и CHARM, в которых использовались антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) лосартан, валсартан и кандесартан соответственно [5–7]. Необходимо отметить, что определенные дополнения были внесены не только в позиции b-блокаторов, антагонистов рецепторов альдостерона и АРА, но и других лекарственных средств.
   Рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ХСН 2005 г. еще раз подтвердили значимость ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) как препаратов первой линии у больных со сниженной систолической функцией левого желудочка (ЛЖ), присвоив этой позиции наиболее высокий уровень доказательности (на основании результатов РКИ, которые легли в основу еще рекомендаций 2001 г.). При этом показания к назначению ИАПФ, равно как и рекомендуемые процедуры по стартовой терапии препаратами, остались прежними [8]. Впрочем, нельзя не отметить, что в этом разделе рекомендуемые процедуры для стартовой терапии ИАПФ впервые были распространены и на АРА [1, 2].
   Столь же неизменными оказались рекомендации по назначению диуретических препаратов, хотя в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН 2005 г. (полная версия) появилась новая позиция о ведении пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (СН), которым часто требуется введение возрастающих доз фуросемида. Поскольку в этой ситуации возможно ухудшение функции почек или снижение всасывания фуросемида в желудочно-кишечном тракте, эксперты Европейского общества кардиологов рекомендовали замену препарата на другой петлевой диуретик – торасемид, отметив при этом его преимущества по снижению частоты повторных госпитализаций у больных с ХСН [9].
   Принципиальное значение b-блокаторов как основного класса лекарственных средств, предназначенных для лечения ХСН, определено еще в рекомендациях Европейского общества кардиологов 2001 г. [8]. При этом была выделена очень важная с клинической точки зрения позиция об отсутствии "класс-эффекта" препаратов при ХСН и соответствующие рекомендации о возможности использования только бисопролола, карведилола и метопролола. Эта позиция была еще раз подтверждена в рекомендациях по диагностике и лечению ХСН 2005 г., причем из двух ранее рекомендуемых для терапии форм метопролола (метопролола тартрата и метопролола сукцината CR) сохранила свое значение только последняя, а именно метопролол сукцинат CR.
   Помимо исключения из числа рекомендуемых для лечения ХСН b-блокаторов метопролола тартрата, эксперты Европейского общества кардиологов предложили использовать небиволол – препарат, объединяющий свойства высокоселективного блокатора b1-адренорецепторов со способностью модулировать высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора (NO) из эндотелия сосудов, а значит, оказывать вазодилатирующие эффекты. Это стало возможным благодаря результатам исследования SENIORS [3], целью которого явилось изучение влияния небиволола на смертность и заболеваемость пожилых больных с ХСН независимо от состояния систолической функции ЛЖ. Стартовая доза небиволола составила 1,25 мг 1 раз в день, при хорошей переносимости суточная препарата повышалась до 2,5 и 5 мг каждые 1–2 нед со стремлением достичь целевой дозы небиволола, равной 10 мг в день (максимальный период титрования суточной дозы препарата равнялся 16 нед). Первичной конечной точкой в исследовании SENIORS были обозначены сочетание смертности по всем причинам и госпитализации по сердечно-сосудистым причинам (время до наступления первого события). Всего в исследование SENIORS было включено 2128 пожилых больных с ХСН (средний возраст в группах небиволола и плацебо равнялся 76,1 года), в основном II–III функционального класса (ФК) и фракцией выброса (ФВ) ЛЖ в среднем 33 и 34% в группах больных, принимавших небиволол и плацебо соответственно. Длительность терапии составила в среднем 21 мес.
   Было установлено, что терапия пожилых больных с ХСН небивололом приводит к снижению смерти по всем причинам и госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам на 14%; p=0,039 (рис. 1). При этом небиволол осуществлял свое положительное действие независимо от пола, возраста (старше или младше среднего – 75,2 года) и ФВ ЛЖ (Ј35% или і35%). Кроме того, было отмечено достоверное снижение риска внезапной смерти (на 38%, p=0,014), а также смерти и госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам (на 16%, p=0,027) при лечении небивололом пожилых больных с ХСН.
   В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН 2005 г. [2] зафиксирована новая позиция о разной степени снижения смертности и частоты госпитализаций при лечении пациентов с ХСН различными b-блокаторами. При этом включены позиции о способности b-блокаторов значительно повышать ФВ ЛЖ у больных с ХСН ишемической и неишемической этиологии (традиционно b-блокаторы ассоциируются со способностью снижать сократительную функцию ЛЖ), а также об аддитивном эффекте b-блокаторов в отношении снижения сердечно-сосудистой смертности, в случае когда препараты применяются вместе с ИАПФ.
   В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН 2005 г. [1, 2] значительно укрепили свою позицию антагонисты рецепторов альдостерона. Действительно, на смену рекомендациям назначать спиронолактон при тяжелой ХСН (III–IV ФК по NYHA) [8] пришло расширение показаний к применению данного класса препаратов (спиронолактон и эплеренон) при СН, развившейся после инфаркта миокарда с систолической дисфункцией ЛЖ или симптомами ХСН [1, 2]. Фактически спиронолактон и эплеренон оказались рекомендованными для применения при всех функциональных классах ХСН (при I–II ФК СН – после инфаркта миокарда). Такое расширение показаний стало возможным после успешного завершения исследования EPHESUS [4], в котором использовался эплеренон – селективный антагонист рецепторов альдостерона. Примечательно, что препарат обладает более низким сродством к андрогеновым и прогестероновым рецепторам и его применение позволяет снизить риск развития болезненной гинекомастии, наблюдаемой в исследовании RALES [10] со спиронолактоном. Итак, целью исследования EPHESUS явилась проверка гипотезы о том, что применение эплеренона обеспечит снижение общей смертности, а также смертности или госпитализаций по сердечно-сосудистой причине у больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ), осложнившимся дисфункцией ЛЖ или СН. Согласно дизайну исследования терапию начинали с 25 мг эплеренона, с последующим повышением суточной дозы препарата (через 4 нед) до 50 мг. В случае повышения концентрации калия в плазме крови более чем 5,5 ммоль/л дозу эплеренона уменьшали или временно прекращали прием препарата. В качестве двух первичных конечных точек были определены время до смертельного исхода по любой причине и время до смерти по сердечно-сосудистой причине или первая госпитализация, связанная с такими сердечно-сосудистыми событиями, как СН, повторный инфаркт миокарда, инсульт или желудочковые аритмии. Всего в исследование были включены 6642 больных (средний возраст 64 года, ФВ ЛЖ 33±6%). Рандомизацию больных с инфарктом миокарда в исследование осуществляли в среднем на 7-е сутки заболевания. Продолжительность наблюдения составила в среднем 16 мес.
   Прием эплеренона больными с инфарктом миокарда и СН обеспечил снижение риска общей смертности на 15%, p=0,008 (рис. 2), а также смерти или первой госпитализации по сердечно-сосудистой причине на 13% (p=0,002). Среди других конечных точек можно выделить позитивный эффект препарата в отношении снижения внезапной смерти на 21% (p=0,03) и госпитализаций по поводу СН на 15% (p=0,03). Примечательно, что частота развития гиперкалиемии составила 5,5% в группе эплеренона и 3,9% в группе больных, получавших плацебо (p=0,002), в то время как гипокалиемия встречалась у 8,4 и 13,1% пациентов, получавших эплеренон и плацебо, соответственно (p<0,001).
   Следует отметить, что Европейские рекомендации по диагностике и лечению ХСН 2005 г. подчеркивают возможность повышения риска развития тяжелой гиперкалиемии при применении спиронолактона и эплеренона и указывают на необходимость отмены этих препаратов при уровне креатинина сыворотки более 221 ммоль/л (2,5 мг/дл) и калия в плазме крови более 5 ммоль/л.
   Наиболее существенными изменениями по разделу "Фармакотерапия" Европейских рекомендаций по диагностике и лечению ХСН 2005 г. [1, 2] следует признать новые позиции АРА. Действительно, основу рекомендаций 2001 г. по позиции АРА составили результаты трех РКИ (ELITE I, ELITE II, а также предварительные данные Val-HeFT) [11–13], которые позволили рассматривать препараты в качестве альтернативы ИАПФ при ХСН. Вместе с тем в этих рекомендациях было зафиксировано, что вопрос об одинаковой эффективности АРА и ИАПФ в отношении снижения смертности остается открытым. Более того, было обращено внимание на возможность развития отрицательных эффектов у больных с ХСН, принимающих одновременно b-блокаторы и АРА [8].
   Однако к моменту подготовки Европейских рекомендаций по диагностике и лечению ХСН 2005 г. в распоряжении экспертов оказались результаты трех других РКИ (OPTIMAAL, VALIANT и CHARM) [5–7], которые дали возможность говорить о том, что и АРА, и ИАПФ обладают схожей эффективностью в отношении снижения смертности и заболеваемости при СН.
   Целью исследования OPTIMAAL [5] явилась проверка гипотезы о том, что АРА лосартан будет превосходить или по крайней мере будет таким же эффективным, как и ИАПФ каптоприл, в отношении снижения смертности у больных высокого риска после ОИМ. В исследование были включены 5477 больных с ОИМ и СН (средний возраст 67,4 года, 88,9% I–II класса тяжести по Killip). После рандомизации (в среднем на 3,5 сут от начала заболевания) лосартан назначали в дозе 12,5 мг в день, а каптоприл – 12,5 мг 3 раза в день (начальная доза препарата 6,25 мг). При хорошей переносимости титрование суточных доз препаратов осуществляли до 50 мг в сутки для лосартана и до 50 мг 3 раза в сутки для каптоприла. Первичной конечной точкой в исследовании OPTIMAAL [5] явилась общая смертность. Было установлено (рис. 3.), что в среднем через 2,7 года наблюдения смертность в группах больных, получавших лосартан и каптоприл, составила 18 и 16% соответственно, относительный риск – 1,13 (95% доверительный интервал 0,99–1,28, p=0,07). Кроме того, было подчеркнуто, что лосартан достоверно лучше переносили пациенты с ОИМ и СН, а частота отмены препарата была ниже. Полученные результаты определили выводы о том, что, с одной стороны, изучаемый АРА в общем не рекомендуется для больных ОИМ и СН, однако, с другой, он может рассматриваться в качестве альтернативного ИАПФ (при их непереносимости).
   В исследовании VALIANT [6] также проверялась гипотеза о превосходстве или по крайней мере такой же эффективности терапии АРА валсартаном, а также его комбинации с ИАПФ каптоприлом по сравнению с лечением ИАПФ каптоприлом больных с ОИМ и дисфункцией ЛЖ или симптомами СН. Рандомизацию больных осуществляли на 0,5–10-е сутки от начала заболевания (в среднем на 4,9 дня). Три режима терапии (валсартан, каптоприл и их комбинация) были назначены соответственно 4909, 4885 и 4909 пациентам с ОИМ и СН (в основном I–III класса тяжести по Killip). Терапию начинали со следующих стартовых доз: каптоприл 6,25 мг, валсартан 20 мг, комбинация препаратов (каптоприл 6,25 мг + валсартан 20 мг). Целевыми дозами при хорошей переносимости препаратов стали 150 мг каптоприла (50 мг 3 раза в день), 320 мг валсартана (160 мг 2 раза в день) и комбинации каптоприла 150 мг/сут + валсартана 160 мг/сут. Первичной конечной точкой в исследовании VALIANT явилась общая смертность. За период наблюдения, равнявшийся в среднем 24,7 мес, в группах больных, принимавших валсартан, валсартан + каптоприл и только каптоприл, погибли 979, 941 и 958 пациентов соответственно. В целом АРА валсартан показал себя таким же эффективным, как и ИАПФ каптоприл, у больных, перенесших ОИМ и имеющих СН, причем сочетание двух препаратов не давало дополнительных преимуществ в отношении улучшения выживаемости, а лишь сопровождалось повышением частоты побочных эффектов (рис. 4.).
   Другими очень важными с точки зрения современной позиции АРА в лечении больных с ХСН стали результаты программы CHARM [7], которая объединила в себе три РКИ – CHARM-Preserved (пациенты с СН и ФВ>40%) [14], CHARM-Added (больные c СН, принимавшие комбинацию кандесартана и ИАПФ) [15] и CHARM-Alternative (пациенты получали кандесартан без ИАПФ) [16]. Такой оригинальный подход в организации программы CHARM [7] прежде всего позволил охватить широкий спектр больных с ХСН, а полученные положительные результаты обеспечили позицию АРА кандесартана в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН 2005 г. как основного препарата данного класса (с точки зрения доказанных эффектов по снижению смертности и госпитализаций пациентов). Такая же позиция зафиксирована и для другого АРА валсартана.

Рис.1. Исследование Seniors: снижение смертности от всех причин и частоты госпитализаций по сердечно-сосудистой причине у больных с ХСН.

Рис. 2. Эплеренон снижает риск смерти у больных с ХСН.

Рис. 3. Исследование OPTIMAAL: влияние лосартана и каптоприла на общую смертность больных с ОИМ и СН.

Рис. 4. Исследование VALIANT: общая смертность.

 

Рис. 5. Программа CHARM: общая смертность, сердечно-сосудистая смертность или госпитализация по поводу ХСН.


   Итак, целью программы CHARM [7] явилась проверка гипотезы о том, что прием АРА кандесартана больными с ХСН обеспечит снижение смертности по всем причинам. В свою очередь во всех исследованиях, составляющих программу CHARM (CHARM-Preserved [14], CHARM-Added [15] и CHARM-Alternative [16]), основная цель состояла в изучении возможности кандесартана снижать сердечно-сосудистую смертность или госпитализации в связи с обострением ХСН. Всего в программе CHARM [7] приняли участие 7599 пациентов с ХСН II–IV ФК (NYHA), средний возраст 66 лет, ФВ ЛЖ в среднем 39% (от 28% до 54% в зависимости от больных – участников исследований CHARM-Preserved, CHARM-Added и CHARM-Alternative). В исследованиях CHARM-Preserved, CHARM-Added и CHARM-Alternative приняли участие соответственно 3023, 2548 и 2028 пациентов с ХСН. Терапию кандесартаном начинали с 4–8 мг препарата, затем осуществляли титрование суточной дозы (каждые 2 нед) до целевой дозы кандесартана (32 мг однократно в сутки). Длительность наблюдения за больными с ХСН в программе CHARM составила в среднем 38 мес. Было установлено (рис. 5), что снижение общей смертности в программе CHARM [7] составило 9% (95% доверительный интервал 0,83–1,00, p=0,055). Снижение первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смертность или госпитализация по поводу ХСН) оказалось достоверным в исследованиях CHARM-Alternative (–23%, p=0,0004) и CHARM-Added (–15%, p=0,011), а в исследовании CHARM-Preserved –11%, p=0,11.

В разделе АРА был выделена позиция, посвященная дозам препаратов [2]. Необходимость выделения этого раздела была связана с тем, что дозы лосартана в исследованиях ELITE II [12] и OPTIMAAL [5] (целевая доза 50 мг/сут) не оказались столь же эффективными, как и препарат сравнения каптоприл, в то время как высокие дозы кандесартана (целевая доза 32 мг 1 раз в сутки) или валсартана (титрование до 160 мг 2 раза в сутки) в исследованиях CHARM и Val-HeFT [7, 13] обеспечили достоверное снижение показателей смертности и заболеваемости. Это позволило обозначить гипотезу о том, что для получения позитивного эффекта при ХСН (как при применении ИАПФ) требуются высокие целевые дозы АРА [2].

Наконец, был снят вопрос о возможности негативного взаимодействия АРА и b-блокаторов при ХСН, о чем было указано в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН 2001 г. [8]. Было отмечено, что если ранние РКИ, такие как ELITE II [12] и Val-HeFT [13], указывали возможность негативных эффектов при сочетанном применении лосартана и b-блокатора или валсартана с ИАПФ и b-блокатором, то в последующих исследованиях такого взаимодействия отмечено не было. Так, не отмечено взаимодействия лосартана и b-блокатора в исследовании OPTIMAAL [5], кандесартана с ИАПФ и b-блокатором в исследовании CHARM [7] и валсартана с каптоприлом и b-блокатором в исследовании VALIANT [6].

Позиция сердечных гликозидов как лекарственных средств, направленных на улучшение клинического статуса и уменьшающих частоту госпитализаций по поводу ХСН, но не оказывающих влияния на выживаемость больных, осталась в Европейских рекомендациях 2005 г. прежней. Впрочем, появилась информация о повышении риска смерти у женщин (но не у мужчин) при терапии больных ХСН с синусовым ритмом дигоксином (на основании дополнительного анализа исследования DIG) [17], а также указания о возможности получения наилучшего эффекта дигоксина при его концентрации в плазме крови менее 0,5 нг/мл по сравнению с более высокой концентрацией – более 0,9 пг/мл [18].

Итак, Европейские рекомендации по диагностике и лечению ХСН 2005 г. [1, 2] аккумулировали последние достижения доказательной медицины в области СН. Они не только уточняют позиции лекарственных средств, применение которых обеспечивает достоверное снижение смертности и улучшение качества жизни, но и расширяют возможности практикующих врачей по выбору препаратов, рекомендованных для лечения этой патологии.

Литература
1. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005; 26: 1115–40.
2. Guidelines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure: full text (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of CHF of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005; doi: 10.1093/eurheartj/ehi205, p. 1–45.
3. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital administration in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005; 26: 215–25.
4. Pitt B et al. for the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction. N Engl J Med 2003; 348: 1309–21.
5. Dickstein K et al. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomized trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet 2002; 360: 752–60.
6. Pfeffer MA et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349: 1893–906.
7. Pfeffer MA et al. for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003; 362: 759–66.
8. Remme WJ, Swedberg K. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J 2001; 22: 1527–60.
9. Murray MD et al. Open-label randomized trial of torasemide compared with furosemide therapy for patients with heart failure. Am J Med 2001; 111: 513–20.
10. Pitt B et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341: 709–17.
11. Pitt B et al. on behalf of ELITE Study Investigators. Randomized trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet 1997; 349: 747–52.
12. Pitt B et al. on behalf of ELITE II Study Investigators. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomized trial – the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000; 355: 1582–7.
13. Conh JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in CHF. N Engl J Med 2001; 345: 1667–75.
14. Yusuf S et al. Effects of candesartan in patients with CHF and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003; 362: 777–81.
15. McMurray JJ et al. Effects of candesartan in patients with CHF and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003; 362: 676–771.
16. Granger CB et al. Effects of candesartan in patients with CHF and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362: 772–6.
17. Rathore SS et al. Sex-based differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure. N Engl J Med 2002; 347: 1403–11.
18. Rathore SS et al. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA 2003; 289: 871–8.



В начало
/media/consilium/06_05/110.shtml :: Monday, 06-Nov-2006 21:24:12 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster