Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 5/2006 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

Преимущества комбинированной терапии гипертонической болезни: свободные и фиксированные комбинации ингибитора АПФ и диуретика


Д.В.Преображенский, Т.М.Стеценко, Е.В.Тарыкина, Т.В.Скавронская, А.В.Маренич

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова; Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ, Москва

Непосредственной целью лечения гипертонической болезни (ГБ) является снижение повышенного артериального давления (АД) и поддержание его по меньшей мере на уровне ниже 140/90 мм рт. ст. Более того, у лиц моложе 60 лет, а также у больных сахарным диабетом (СД) и заболеваниями почек рекомендуется поддерживать уровень АД<130/85 мм рт. ст. У больных с тяжелой формой ГБ для снижения АД до указанных уровней, как правило, используются комбинации из двух или трех антигипертензивных препаратов, относящихся к одному из десяти классов сердечно-сосудистых средств.
   Иное дело больные с мягкой и умеренной формами заболевания, которые составляют более 75–80% всех больных ГБ. До недавнего времени лечение больных с мягкой и умеренной формами ГБ рекомендовалось начинать с назначения одного из эффективных антигипертензивных препаратов в низкой дозе. В дальнейшем, при хорошей переносимости, дозу препарата следовало постепенно увеличивать, чтобы снизить АД до желаемого уровня. При неэффективности или плохой переносимости антигипертензивного препарата его рекомендовали заменить на препарат с другим механизмом действия. Комбинирование двух антигипертензивных препаратов обычно допускалось лишь в случаях недостаточной эффективности монотерапии, проводимой в течение нескольких недель. Высказывались следующие соображения в пользу назначения одного лекарственного препарата в начале терапии ГБ: 1) монотерапия может быть эффективной у многих больных даже с высоким уровнем АД; 2) постепенное снижение АД, вызываемое одним препаратом, иногда лучше переносится больными, чем быстрое и значительное его снижение под влиянием двух или трех препаратов; 3) если развиваются побочные эффекты, то при монотерапии легче определить, с каким именно препаратом они связаны и 4) зависимость антигипертензивного эффекта от дозы неодинакова у разных препаратов, поэтому фиксированные комбинации могут оказаться не всегда удобными.
   Веские аргументы сторонников более широкого использования комбинированных антигипертензивных препаратов для начальной терапии ГБ долгие годы игнорировались (табл. 1).
   В 90-е годы прошлого века были накоплены убедительные доказательства в пользу использования комбинации двух антигипертензивных препаратов с разным механизмом действия вместо монотерапии для начальной терапии ГБ.
   Во-первых, стало очевидным, что ГБ представляет собой неоднородный клинический синдром, при котором повышение АД связано с различными механизмами. Учитывая многофакторную природу ГБ, маловероятно, чтобы можно было достигнуть стойкого снижения АД с помощью лекарственных препаратов, которые воздействуют лишь на одно из звеньев патогенеза ГБ. К тому же при назначении одного антигипертензивного препарата могут включаться компенсаторные контррегуляторные механизмы, которые ослабляют действие препарата. Так, тиазидные диуретики стимулируют секрецию ренина, а повышение активности ренин-ангиотензиновой системы (РАС) ослабляет антигипертензивное действие диуретиков. Блокаторы b-адренорецепторов способствуют задержки жидкости в организме, что также ослабляет их антигипертензивное действия. В связи с этим представляется целесообразным сразу использовать комбинацию двух препаратов с различными механизмами антигипертензивного действия, каждый из которых может ослаблять контррегулярные механизмы, запускаемые другим препаратов. Например, при комбинировании тиазидного диуретика и b-адреноблокатора последний будет ослаблять секрецию ренина в ответ на прием диуретика, а диуретик устранит задержку жидкости, вызывамую b-адреноблокатором.
   Во-вторых, доказано, что монотерапия вызывает снижение АД<140/90 мм рт. ст. не более чем у половины больных с мягкой и умеренной формами ГБ. Даже при мягкой гипертензии монотерапия эффективна всего лишь у 70–80% больных. Целевого АД<130/85 мм рт. ст. в подавляющем большинстве случаев вообще невозможно достигнуть с помощью монотерапии. Как показывают клинические исследования, для достижения такого целевого уровня у больных сахарным диабетом требуется обычно комбинирование двух или трех антигипертензивных препаратов.
   В крупных рандомизированных исследованиях целевых уровней АД у большинства больных ГБ также удавалось достигнуть лишь при использовании комбинации двух препаратов и более. В большинстве крупных исследований у 45–70% больных ГБ для достижения целевых уровней АД требовалась комбинированная терапия. Так, в исследовании ALLHAT (2003 г.) доля больных, получавших комбинированную терапию, составила 62%, в исследовании INVEST (2003 г.) – 80% и в исследовании LIFE (2003 г.) – 92%. В многоцентровом исследовании HOT (1998 г.) доля больных ГБ, находивших на комбинированной терапии, зависела от уровней диастолического АД (ДАД), которые предполагалось достичь. В группе больных с целевым ДАД<90 мм рт. ст. таких больных было 63%, в группе больных с целевым ДАД<85 мм рт. ст. – 68% и в группе больных с целевым ДАД<80 мм рт. ст. – 74%. Более того, в группе больных, у которых стремились снизить ДАД до 80 мм рт. ст. и ниже, в конечном счете достигнутый уровень АД составил в среднем 140/81 мм рт. ст.
   Это означает, что рекомендуемая экспертами ВОЗ непосредственная цель терапии ГБ (снижение АД<140/90 мм рт. ст., а тем более АД<130/85 мм рт. ст.) в подавляющем большинстве случаев не может быть достигнута с помощью монотерапии. Эксперты США (2003 г.) рекомендуют в двух случаях сразу использовать комбинацию диуретика и препарата другого класса: когда исходное АД составляет 160/100 мм рт. ст. и выше или же когда исходное АД более чем на 20/10 мм рт. ст. превышает целевое АД для данной категории больных.
   Чтобы больной с большей охотой принимал предписанные антигипертензивные препараты, начальная терапия должна быть эффективной, простой для применения и не вызывать существенных побочных эффектов. Недавние исследования показали, что для начального лечения ГБ альтернативой монотерапии вполне может служить использование фиксированной комбинации двух препаратов с разным механизмом антигипертензивного действия.
   Комбинированные лекарственные препараты используются для длительного лечения артериальной гипертензии (АГ) с 60-х годов прошлого столетия.
   Среди всевозможных комбинаций антигипертензивных препаратов, относящихся к различным фармакологическим группам, далеко не все подходят для длительного лечения ГБ. Различают рациональные и нерациональные комбинации антигипертензивных препаратов. Считается, что аддитивностью антигипертензивного действия и в то же время хорошей переносимостью обладают следующие комбинации лекарственных препаратов:
   1) диуретик и b-адреноблокатор;
   2) диуретик и ингибитор АПФ;
   3) диуретик и блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов;
   4) ингибитор АПФ и антагонист кальция;
   5) блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов и антагонист кальция;
   6) b-адреноблокатор и антагонист кальция дигидропиридинового ряда;
   7) b-адреноблокатор и a1-адреноблокатор;
   8) антагонист кальция и диуретик.
   Рациональными также являются различные комбинации резерпина, дигидралазина (или дигидроэргокристина) и гидрохлоротиазида (или клопамида).
   Допустимы также другие комбинации антигипертензивных препаратов. Эти комбинации вполне оправданы при лечении тяжелых и рефрактерных форм АГ, но они не подходят для начальной терапии ГБ. Так, например, нерациональными являются комбинации, содержащие средние и высокие дозы тиазидных диуретиков (25–50 мг в одной таблетке). В настоящее время считается, что в состав комбинированных препаратов должны входить лишь низкие дозы тиазидных (или тиазидоподобных) диуретиков – 6,25 – 12,5 мг. Не совсем рациональными являются комбинации диуретиков и неселективных b-адреноблокаторов, которые, по-видимому, способствуют возникновению (или проявлению) СД типа 2.
   Комбинации антигипертензивных препараратов могут быть произвольными (свободными) и фиксированными. Фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов всегда рациональные, поскольку в них включают препараты с разным механизмом действия, оказывающие аддитивное (или синергическое) антигипертензивное действие, и дозы которых определены на основании специальных исследований.
   К несомненным преимуществам фиксированных комбинаций относятся: 1) простота назначения и удобство для больного и врача, а также простота титрования, что повышает приверженность больного к лечению; 2) потенцирование антигипертензивных эффектов за счет сочетания препаратов с разными механизмами действия (аддитивный или синергический эффект), что позволяет лучше контролировать АД у больных с недостаточным ответом на один из компонентов; 3) ослабление побочных эффектов благодаря взаимной нейтрализации нежелательных эффектов, а также за счет использования более низкой дозы одного или обоих компонентов; 4) уменьшение стоимости лечения, учитывая, что стоимость комбинированных препаратов обычно меньше, чем стоимость компонентов, прописываемых по отдельности, и др.
   Все фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов условно можно разделить на две основные группы – комбинации, содержащие тиазидный (или тиазидоподобный диуретик), и комбинации, не содержащие диуретика.
   Среди фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов, вне всякого сомнения, наиболее рациональными являются комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков.   

Ингибиторы АПФ в качестве монотерапии
   
К ингибиторам АПФ относится более десятка лекарственных препаратов с различной химической структурой, общим свойством которых является способность тормозить активность ангиотензин I-превращающего фермента.
   Ингибиторы АПФ можно классифицировать по-разному. Разделение их на группы в зависимости от того, как химическая группа в молекуле ингибитора АПФ взаимодействует с активными центрами АПФ, не имеет практического значения.
   Несколько ингибиторов АПФ (каптоприл, либензаприл, лизиноприл) непосредственно обладают биологической активностью. Все другие известные ингибиторы АПФ сами по себе являются неактивными веществами, или пролекарствами. Лишь в результате гидролиза они превращаются в активные диацидные метаболиты, например, эналаприл превращается в эналаприлат, зофеноприл – в зофеноприлат. Следовательно, ингибиторы АПФ можно разделить на активные лекарственные формы и пролекарства.
   Ингибиторы АПФ различаются не только химической структурой, но и особенностями фармакокинетики, которые послужили основанием для разделения их на три основные группы.
   Особенности фармакокинетики отдельных ингибиторов АПФ следует учитывать при выборе препаратов для длительной терапии. Так, при поражении печени более безопасны гидрофильные ингибиторы АПФ (в частности, лизиноприл), которые не метаболизируются в печени, а выводятся почками в неизмененном виде. С другой стороны, при дисфункции почек, которая часто встречается у пожилых больных ГБ, предпочтительнее использование пролекарственных ингибиторов АПФ с преимущественно печеночным или двойным путем элиминации (моэксиприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл и фозиноприл). Напротив, при назначении больным с почечной недостаточностью каптоприла, лизиноприла и пролекарственных ингибиторов АПФ с преимущественно почечным путем элиминации требуется коррекция дозы препарата с учетом величины скорости клубочковой фильтрации.
   Для длительной терапии больше подходят ингибиторы АПФ длительного действия, которые эффективны при приеме 1 или 2 раза в день. Круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме всего лишь 1 раз в день обеспечивают лишь четыре ингибитора АПФ, а именно: лизиноприл, спираприл, трандолаприл и цилазаприл. Другие доступные ингибиторы АПФ (кроме каптоприла) при приеме 1 раз в сутки также обычно обеспечивают равномерное снижение АД в течение суток. Каптоприл назначают 2 или 3 раза в день (табл. 2).
   Следует иметь в виду, что с повышением дозы ингибиторов АПФ их антигипертензивное действие продлевается. Поэтому в комбинации с диуретиком все доступные ингибиторы АПФ (за исключением каптоприла) оказывают достаточное антигипертензивное действие в течение 24 ч и могут назначаться 1 раз в сутки. Каптоприл в комбинации с диуретиком требует 1- или 2-кратного приема.
   Механизмы антигипертензивного действия ингибиторов АПФ достаточно хорошо изучены. Под их влиянием снижается активность таких вазоконстрикторных и антинатрийуретических нейрогуморальных систем, как РАС, симпатико-адреналовая система, аргинин-вазопрессин и эндотелин-1. И в то же время под влиянием ингибиторов АПФ повышается активность таких вазодилатирующих и натрийуретических систем, как калликреин-кининовая система, простагландины E2 и I2, оксид азота (эндотелиальный фактор расслабления), предсердный натрийуретический фактор.
   Ингибиторы АПФ, как и другие антигипертензивные препараты основных классов, при назначении в качестве монотерапии в средних дозах вызывают нормализацию АД примерно у половины больных с мягкой и умеренной формами ГБ. В качестве монотерапии у мужчин они, по-видимому, более эффективны, чем у женщин. Кроме того, у женщин ингибиторы АПФ чаще приходится отменять из-за сухого мучительного кашля. Ингибиторы АПФ более эффективны при высокорениновой ГБ, для которой характерны вызванная ангиотензином II вазоконстрикция системных и регионарных артерий и артериол и которая чаще встречается у мужчин среднего возраста.
   С другой стороны, они малоэффективны при низкокорениновой объемозависимой форме ГБ, обусловленной задержкой натрия и воды в организме, которая более характерна для женщин и лиц пожилого и старческого возраста. Это объясняется тем, что избыток натрия в организме сопровождается уменьшением высвобождения ренина из юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) почек, а значит, низкой активностью РАС.
   Ингибиторы АПФ обладают достаточно высокой антигипертензивной активностью, которая не уступает таковой тиазидных диуретиков, b-адреноблокаторов, антагонистов кальция и a1-адреноблокаторов. В многочисленных исследованиях показано, что при лечении ингибиторами АПФ САД снижается в среднем на 10–20 мм рт. ст., а ДАД – 5–15 мм рт. ст.
   Ингибиторы АПФ вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) у больных ГБ, причем, по данным нескольких метаанализов, в этом отношении они превосходят антигипертензивные препараты других классов, за исключением блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов.
   В различных исследованиях получены доказательства, что ингибиторы АПФ наряду с антигипертензивным действием обладают кардио- и ренопротективными эффектами. В частности, у больных с систолической дисфункцией ЛЖ они предотвращают ремоделирование ЛЖ, уменьшают потребность в госпитализации в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности и снижают смертность. У больных с диабетической нефропатией и недиабетическими заболеваниями почек ингибиторы АПФ уменьшают микро- и макроальбуминурию, замедляют прогрессирующее снижение экскреторной функции почек и уменьшают риск развития почечной недостаточности. По выраженности ренопротективного действия они превосходят антигипертензивные препараты других классов, за исключением блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Поэтому ингибиторы АПФ считаются препаратами первого ряда для длительного лечения АГ у больных СД, болезнями почек недиабетической этиологии и систолической дисфункцией ЛЖ.
   Судя по результатам крупного рандомизированного исследования PROGRESS (2002 г.), ингибитор АПФ периндоприл в комбинации с диуретиком индапамидом эффективно предотвращает развитие повторного инсульта у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения.

Диуретики в качестве монотерапии
   
Наряду с ингибиторами АПФ основным классом антигипертензивных препаратов являются тиазидные и тиазидоподобные диуретики, а также длительно действующий петлевой диуретик торасемид. Учитывая низкую стоимость диуретиков и бесспорные доказательства их способности улучшать отдаленный прогноз, они считаются препаратами первого ряда для лечения неосложненных форм ГБ. Не случайно именно тиазидные диуретики эксперты США (2003 г.) рекомендуют использовать для начальной терапии у большинства больных ГБ, у которых нет особых показаний для назначения антигипертензивных препаратов других классов.
   Для лечения ГБ наиболее широко используются гидрохлоротиазид и другие производные бензотиадиазина (бендрофлуметиазид, политиазид и др.), которые известны под общим названием "тиазидные диуретики". Наряду с бензотиадиазинами умеренным натрий- и диуретическим действием обладают некоторые гетероциклические соединения – производные фталимидина (хлорталидон), хлорбензамида (индапамид, клопамид, ксипамид и др.) и др. Все эти гетероциклические соединения по химической структуре отличаются от производных бензотиадиазина, но имеют одинаковое место приложения действия – на уровне дистальных почечных канальцев; поэтому их часто называют тиазидоподобными (thiazide-like, thiazide-type) диуретиками.
   Тиазидные и тиазидоподобные диуретики условно можно разделить на два поколения, учитывая особенности их почечных эффектов. Первое поколение включает производные бензотиадиазина (гидрохлоротиазид, бендрофлуметиазид, политиазид и др.) и хлорталидон, второе поколение – производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.) и квиназолинона (метолазон). Второе поколение тиазидоподобных диуретиков отличается от первого поколения тем, что они оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при любой степени почечной недостаточности. Следовательно, по своим фармакодинамическим характеристикам индапамид, ксипамид и метолазон больше напоминают петлевые, чем типичные тиазидные диуретики.
   Тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики более эффективны у лиц пожилого и старческого возраста, которые составляют большую часть больных ГБ. У больных пожилого возраста диуретики превосходят по антигипертензивной эффективности b-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ (табл. 3).
   В качестве монотерапии у женщин тиазидные диуретики, по-видимому, более эффективны, чем у мужчин. Они более эффективны при низкорениновой объемозависимой ГБ, для которой характерны задержка натрия и воды в организме и которая часто встречается у лиц пожилого и старческого возраста и больных СД или ожирением. С другой стороны, тиазидные диуретики неэффективны при высокорениновой форме ГБ и даже могут ухудшать ее течение. Это объясняется тем, что, увеличивая экскрецию натрия с мочой, тиазидные диуретики стимулируют высвобождение ренина из ЮГА почек и тем самым вызывают дальнейшую активацию РАС.
   Даже в низких дозах тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики обладают достаточно высокой антигипертензивной активностью, которая не уступает таковой b-адреноблокаторов, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и a1-адреноблокаторов. В многочисленных исследованиях показано, что при лечении тиазидными диуретиками САД снижается в среднем на 10–20 мм рт. ст., а ДАД – 5–15 мм рт. ст.
   Тиазидные диуретики вызывают обратное развитие гипертрофии ЛЖ у больных ГБ, причем в этом отношении они не уступают или даже превосходят ингибиторы АПФ.
   Тиазидные и тиазидоподобные диуретики (за исключением индапамида) не обладают ренопротективным действием, судя по их влиянию на экскрецию альбуминов с мочой и темп снижения клубочковой фильтрации.
   Несомненное достоинство тиазидных (и тиазидоподобных) диуретиков по сравнению с антигипертензивными препаратами других классов заключается в том, что их способность предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений и в особенности мозговой инсульт у больных ГБ установлена в многочисленных рандомизированных исследованиях и в настоящее время не вызывает никаких сомнений в отличие, например, от некоторых b-адреноблокаторов или антагонистов кальция. Так, метаанализ результатов длительных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, выполненных до 1995 г., показал, что при длительной терапии диуретиками у больных ГБ достоверно снижается риск развития мозгового инсульта (в среднем на 34–51%) и застойной сердечной недостаточности (на 42–83%), а также смертность от сердечно-сосудистых причин (на 22–24%). В то же время лишь диуретики, назначаемые в низких дозах, способны предотвратить развитие ишемической болезни сердца (ИБС) и снизить общую смертность.
   Тиазидные и тиазидоподобные диуретики особенно эффективно предотвращают сердечно-сосудистые осложнения у больных пожилого возраста, у которых ГБ часто протекает с преимущественным повышением САД. Наиболее убедительные доказательства высокой эффективности диуретиков у пожилых больных с изолированной систолической АГ были получены в крупном плацебо-контролируемом исследовании SHEP (1991 г.). В этом исследовании показано, что длительная терапия, основанная на применении хлорталидона (12,5–25 мг/сут), снижает риск развития мозгового инсульта в среднем на 36%. Риск развития ИБС снижается под влиянием хлорталидона на 27%, а смертность от всех причин – на 13%.
   Другие классы антигипертензивных препаратов (за исключением антагонистов кальция дигидропиридинового ряда) менее эффективны, чем хлорталидон и другие диуретики, при изолированной систолической АГ. Это объясняется тем, что диуретики и дигидропиридиновые антагонисты кальция в отличие b-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ способны значительно снижать не только ДАД, но и САД.
   В отличие от некоторых b-адреноблокаторов, которые более эффективны у мужчин среднего возраста, диуретики одинаково эффективно предотвращают сердечно-сосудистые осложнения у больных с АГ как среднего, так и пожилого возраста.
   F.Messerli и соавт. (1998 г.) провели метаанализ результатов 10 рандомизированных исследований, в которых диуретики и b-адреноблокаторы применялись для лечения ГБ у больных 60 лет и старше. Они обнаружили, что у пожилых больных диуретики и b-адреноблокаторы в равной мере эффективно предотвращают развитие цереброваскулярных осложнений, но по-разному влияют на риск развития ИБС и летальные исходы (табл. 4). Вместе с тем лишь диуретики предотвращали развитие ИБС и снижали смертность от сердечно-сосудистых и всех причин у пожилых больных ГБ. Это дает основание считать диуретики (но не b-адреноблокаторы!) препаратами первого ряда для начальной терапии ГБ у пожилых больных.
   Таким образом, в отличие от b-адреноблокаторов тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут назначаться для лечения ГБ без учета возраста больных, хотя у мужчин они, по-видимому, менее эффективны, чем липофильные b-адреноблокаторы с кардиопротективным действием.
   В отличие от тиазидных диуретиков петлевые диуретики менее подходят для длительной терапии ГБ, за исключением больных с почечной недостаточностью, у которых тиазидные диуретики малоэффективны. Фуросемид, буметанид и этакриновая кислота не совсем удобны для амбулаторных больных работоспособного возраста, так как они вызывают сильное и кратковременное диуретическое действие и их нужно принимать не менее 2 раз в день. Правда, петлевые диуретики короткого действия могут использоваться (и используются) в комбинации с ингибиторами АПФ (например, фуросемид в комбинации с рамиприлом) или с калийсберегающими диуретиками (фуросемид в комбинации с амилоридом).
   Ситуация коренным образом изменилась с появлением петлевого диуретика торасемида длительного действия, для которого характерно постепенное начало диуретического и антигипертензивного действия. Торасемид вызывает равномерное снижение АД в течение суток при однократном приеме. Кроме того, в низких дозах (до 10 мг/сут) он практически не вызывает чрезмерной потери калия с мочой и крайне редко вызывает гипокалиемию (по сравнению с тиазидными и тиазидоподобными диуретиками, а также с фуросемидом и буметанидом).
   В настоящее время торасемид – единственный петлевой диуретик, который в качестве монотерапии может использоваться для лечения больных ГБ. Разумеется, как и другие петлевые, а также тиазидные диуретики, торасемид может использоваться для комбинированной терапии ГБ, в том числе в комбинации с ингибиторами АПФ.   

Ограничения ингибиторов АПФ и диуретиков в качестве монотерапии
   
Существуют определенные ограничения в использовании ингибиторов АПФ в качестве антигипертензивных средств. Во-первых, они более эффективны при АГ с высокой или нормальной плазменной активностью ренина, что объясняется основным механизмом антигипертензивного действия ингибиторов АПФ – ослабление почечных и сосудистых эффектов ангиотензина II путем торможения его образования из ангиотензина I. По этой причине ингибиторы АПФ более эффективно снижают АД у мужчин по сравнению с женщинами. С возрастом антигипертензивная эффективность ингибиторов АПФ при назначении в качестве монотерапии уменьшается. Поэтому у пожилых теоретически требуются более высокие дозы препаратов, которые, однако, чаще вызывают побочные эффекты. Отсюда следует, что ингибиторы АПФ в качестве монотерапии больше подходят для длительного лечения ГБ у мужчин среднего возраста, однако возможности их использования у пожилых больных и в частности у женщин ограничены.
   Активность РАС снижается у лиц, потребляющих с пищей большие количества поваренной соли, так как избыток натрия хлорида тормозит высвобождение ренина из ЮГА почек. По этой причине ингибиторы АПФ в качестве монотерапии малоэффективны при лечении АГ у больных, которые не могут или не хотят ограничить потребление с пищей поваренной соли до рекомендуемых 5–6 г в сутки.
   Во-вторых, ослабляя внутрипочечные эффекты РАС, ингибиторы АПФ могут ухудшать функцию почек. Риск возникновения (или усиления) дисфункции почек при лечении ингибиторами АПФ особенно высокий у пожилых больных, у которых клубочковая фильтрация в значительной мере поддерживается за счет вызываемой ангиотензином II констрикции эфферентных (выносящих) артериол почечных клубочков. У пожилых людей также часто встречаются другие факторы риска возникновения дисфункции почек при назначении ингибиторов АПФ, а именно: гипертензивная нефропатия, СД, стенозирующий атеросклероз почечных артерий, сердечная недостаточность, применение нестероидных противовоспалительных средств и др. Поэтому у пожилых больных с АГ не только снижается антигипертензивная эффективность ингибиторов АПФ, но и увеличивается связанный с их применением риск развития дисфункции почек, который проявляется как повышением концентрации креатинина в крови, так и гиперкалиемией.
   Возможности использования ингибиторов АПФ в качестве антигипертензивных средств значительно расширяются, если их назначают в комбинации с небольшими дозами диуретика. Добавление тиазидного или петлевого диуретика увеличивает активность РАС, в результате чего увеличивается антигипертензивная эффективность ингибиторов АПФ и в то же время уменьшается вероятность развития гипокалиемии и других метаболических побочных эффектов, вызываемых диуретиками.
   Тиазидные и тиазидоподобные диуретики в низких дозах (до 25 мг гидрохлортиазида или 2,5 мг индапамида) считаются препаратами первого ряда для длительного лечения неосложненных форм ГБ. Однако возможности их применения в качестве монотерапии также ограничены. ВоОднако возможности их применения в качестве монотерапии также ограничены. Во-первых, диуретики недостаточно эффективны у больных среднего возраста, причем у мужчин менее эффективны, чем у женщин. Это объясняется тем, что активность РАС, судя по плазменной активности ренина, более высокая в среднем возрасте (по сравнению с пожилыми лицами) и у мужчин (по сравнению с женщинами).
   В-третьих, тиазидные и тиазидоподобные диуретики имеют "низкий потолок": при повышении дозы препарата выше некоторого "потолка", который для гидрохлортиазида составляет около 50 мг/сут, натрийуретическое, диуретическое и антигипертензивное действие увеличивается в небольшой степени, зато значительно возрастает частота метаболических побочных эффектов (инсулинорезистентность, дислипидемия, гипокалиемия).
   В-четвертых, тиазидные и тиазидоподобные диуретики способствуют развитию (и прогрессированию) СД типа 2 (особенно если они назначаются в комбинации с b-адреноблокаторами). Поэтому у больных СД типа 2 или метаболическим синдромом допускается использование лишь низких доз диуретиков, которые в качестве монотерапии недостаточны для снижения до рекомендуемого уровня АД<130/85 мм рт. ст.
   В-пятых, одним из наиболее частых побочных эффектов тиазидных и тиазидоподобных диуретиков является гипокалиемия, которая связана как с прямым действием диуретиков на реабсобцию калия в дистальных извитых канальцах, так и с вызываемой ими активацией РАС и гиперсекрецией альдостерона.
   Частота гипокалиемии (менее 3,5 ммоль/л) колеблется от 5 до 30% в зависимости от дозы диуретика. По данным кратковременных исследований, гипокалиемия встречается у 5–10% больных, получавших гидрохлортиазид в дозе 12,5–25 мг/сут и у 20–30% больных, получавших более высокие дозы препарата. Риск развития гипокалиемии у больных, получающих тиазидные (и петлевые) диуретики, возрастает при чрезмерном потреблении поваренной соли и воды. Напротив, ограничение потребления поваренной соли (до 5 г/сут) и воды (до 1,5 л/сут) не только уменьшает риск развития гипокалиемии, но и усиливает антигипертензивное действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Совместное применение ингибиторов АПФ снижает риск развития гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками.
   Чрезмерной потерей ионов калия (и магния) при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков объясняются другие известные побочные их эффекты – возникновение желудочковых аритмий и нарушение углеводного обмена.
   Появление или учащение желудочковой экстрасистолии при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков (без добавления калийсберегающих диуретиков, солей калия или ингибиторов АПФ) наблюдалось в ряде контролируемых исследований. Предполагают, что повышенная частота случаев внезапной смерти среди больных ГБ с ЭКГ-признаками гипертрофии ЛЖ связана с желудочковыми тахиаритмиями, к возникновению которых предрасполагает гипокалиемия, вызываемая тиазидными или тиазидоподобными диуретиками.
   Интересно, что диуретики не оказывают профилактического действия в тех случаях, когда при их лечении развивается гипокалиемия. Так, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании SHEP, в котором участвовали пожилые больные с изолированной систолической АГ, обнаружено, что после 1 года наблюдения гипокалиемия (<3,5 ммоль/л) была у 7,2% больных, леченных хлорталидоном (12,5–25 мг/сут), и 1% больных, получавших плацебо. Когда анализ результатов исследования SHEP (2000 г.) был проведен раздельно в группах больных с гипокалиемией и без нее, то оказалось, что хлорталидон эффективно предотвращает сердечно-сосудистые осложнения у больных без гипокалиемии: снижения риска ИБС на 25% и мозгового инсульта на 49%. Напротив, в группе больных с гипокалиемией диуретическая терапия сочетается с повышением риска как ИБС, так и мозгового инсульта (в среднем на 46 и 43% соответственно).
   Как известно, развитие гипокалиемии на фоне лечения тиазидными диуретиками более характерно для ГБ с высокой активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Поэтому предполагают, что гипокалиемия является маркером АГ с высокой активностью этой системы, при которой диуретики в качестве монотерапии не показаны. Возможности определения плазменной активности ренина у больных ГБ в общей клинической практике ограничены. Регулярный контроль за уровнем калия в крови при лечении тиазидными (или тиазидоподобными) диуретиками также не всегда возможен. Практический подход к решению проблемы гипокалиемии, вызванной тиазидными (и петлевыми) диуретиками, заключается в широком использовании свободных или фиксированных комбинаций этих диуретиков и ингибиторов АПФ.
   Учитывая эти и другие обстоятельства, тиазидные и тиазидоподобные диуретики в большинстве случаев приходится комбинировать с другими антигипертензивными препаратами, причем наиболее рациональной считается комбинация диуретиков и ингибиторов АПФ.   

Таблица 1. Потенциальные преимущества комбинированных антигипертензивных препаратов
(M.Epstein, J.Oster, 1988, 1997; Б.А.Сидоренко и соавт., 2001; И.Е.Чазова и соавт., 2004)
1. Простота назначения и удобство для больного и врача
2. Простота процесса титрования самой комбинации
3. Улучшенная приверженность больного к лечению, возможно, с более высокой профи-
лактической эффективностью антигипертензивной терапии
4. Потенцирование антигипертензивных эффектов:
– аддитивный или синергический эффект
– позволяет лучше контролировать АД у больных с недостаточным ответом на один из
компонентов. Например, β-адреноблокатор + диуретик у пожилых; ингибитор АПФ и
диуретик у пожилых
5. Ослабление побочных эффектов за счет использования более низкой дозы одного или
обоих компонентов. Например, вызываемая диуретиком гипокалиемия менее выраже-
на при использовании комбинации каптоприла и диуретика
6. Ослабление нежелательных побочных эффектов одного или обоих компонентов комби-
нации за счет их взаимной нейтрализации. Например, вызываемые антагонистами
кальция отеки уменьшаются при добавлении ингибитора АПФ
7. Стоимость комбинированных препаратов обычно меньше, чем стоимость компонентов,
прописываемых по отдельности

Таблица 2. Выбор ингибитора АПФ для длительной антигипертензивной терапии

Препарат Основной путь элиминации Длительность действия, ч Средние дозы, мг/сут* Кратность приема(в сутки)**
Беназеприл Почки Ј24 5–10 (80) 1 (2)
Делаприл Почки 12–24 7,5–30 1 (2)
Зофеноприл Почки + печень (70 и 30%) Ј24 15–30 (60) 1 (2)
Каптоприл Почки 6–12 50–100 (150) 2–3
Квинаприл Почки Ј24 5–20 (40) 1 (2)
Лизиноприл Почки 18–24 10–20 (40) 1
Моэксиприл Почки + печень (60 и 40%) 12–24 7,5–15 (30) 1 (2)
Периндоприл Почки Ј24 4—8 (16) 1 (2)
Рамиприл Почки + печень(60 и 40%) Ј24 5–10 (20) 1 (2)
Спираприл Почки + печень (50 и 50%) 24 6–12 (24) 1
Трандолаприл Печень + почки (67 и 33%) >24 2–4 (16) 1
Фозиноприл Почки + печень (45 и 55%) 12—24 10–20 (40) 1 (2)
Цилазаприл Почки >24 2,5–5 1
Эналаприл Почки 12—24 10–20 1–2
* В скобках указаны наибольшие дозы препаратов, когда-либо изучавшиеся у больных АГ. Учитывая слабую зависимость антигипертензивного действия ингибиторов АПФ от дозы, если она достигает некоторого порогового уровня, использование высоких доз препаратов нецелесообразно. Например, антигипертензивный эффект спираприла увеличивается при повышении его суточной дозы с 3 до 6 мг. При дальнейшем повышение дозы спираприла до 24 мг/сут включительно эффект препарата на уровень ДАД не усиливается, а эффект на уровень систолического АД (САД) даже ослабевает.
** В скобках указана кратность приема ингибиторов АПФ в качестве монотерапии для высоких доз препарат или для некоторых больных. Так, зофеноприл в дозе до 30 мг/сут рекомендуется принимать 1 раз в день, а дозе 60 мг/сут – 2 раза в день.

Таблица 3. Эффективность (в %) различных антигипертензивных препаратов у больных белой расы в зависимости от возраста (исследование VACS)

Препарат

В том числе больные белой расы

Отмена из-за побочных эффектов
все больные <60 лет і60 лет
Плацебо 25 13 30 6
Атенолол (25–100 мг/сут) 53 60 71 5
Гидрохлоротиазид (12,5–50 мг/сут) 49 25 62 3
Дилтиазем (120–360 мг/сут) 62 42 66 4
Каптоприл (25–100 мг/сут) 43 49 54 7
Клонидин (0,2–0,6 мг/сут) 55 66 68 14
Празозин (4–20 мг/сут) 45 46 66 12
Примечание. Под эффективностью понимали снижение ДАД<90 мм рт. ст. к концу титрования и <95 мм рт. ст. через 1 год.

Таблица 4. Влияние диуретиков и b-адреноблокаторов на основные исходы ГБ у больных пожилого возраста (60 лет и старше)

Исход

Относительный риск событий

при лечении тиазидными диуретиками (n=8) при лечении b-адреноблокаторами (n=2)*
Цереброваскулярные события 0,61 (0,51–0,72) 0,74 (0,57–0,98)
Смертность от мозгового инсульта 0,67 (0,49–0,90) 0,76 (0,48–1,22)
ИБС 0,74 (0,64–0,85) 1,01 (0,80–1,29)
Сердечно-сосудистая смертность 0,75 (0,64–0,87) 0,98 (0,78–1,23)
Общая смертность 0,86 (0,77–0,96) 1,05 (0,88–1,25)
Примечание. n – число исследований.
* В обоих рандомизированных исследованиях оценивали эффекты атенолола.

Таблица 5. Среднее снижение ДАД при лечении ингибитором АПФ моэксиприлом и гидрохлортиазидом в различных дозах, мм рт. ст.

Гидрохлоротиазид, мг

Моэксиприл, мг

0 3,75 7,5
0 7,2 8,9
3,125 5,4 8,5 9,2
6,25 5,5 7,7 10,4
12,5 8,1 11,0 11,5

Таблица 6. Среднее снижение САД и ДАД при лечении ингибитором АПФ фозиноприлом и гидрохлортиазидом в различных дозах, мм рт. ст.

Гидрохлоротиазид, мг

Фозиноприл, мг

0 2,5 10 40  
0 3,4/4,8 4,4/5,5 7,0/7,5 11,3/10,3
5 6,0/5,6 7,0/6,4 9,5/8,4 13,8/11,1
12,5 8,9/6,6 9,9/7,4 12,4/9,4 16,7/12,2
37,5 10,6/8,3 11,6/9,1 14,2/11,1 18,5/13,8

Таблица 7. Некоторые комбинации ингибитора АПФ и диуретика

Препарат Состав
Беназеприл 5, 10 или 20 мг + гидрохлортиазид 6,25, 12,5 или 25 мг
Зофеноприл 5 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг
Каптоприл 25 мг + гидрохлортиазид 15 мг
50 мг + гидрохлортиазид 25 мг
Квинаприл 10 или 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 или 25 мг
Лизиноприл 10 или 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 или 25 мг
Моэксиприл 7,5 или 15 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг
Периндоприл 2 и 4 мг + индапамид 0,625 и 1,25 мг
Рамиприл 2,5 или 5 мг + гидрохлортиазид 12,5 или 25 мг
5 мг + фуросемид 20 или 40 мг
5 мг + пиретанид 2,5 мг
Фозиноприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг
Цилазаприл 5 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг
Эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг
10 мг + гидрохлортиазид 25 мг
10 мг + гидрохлортиазид12,5 мг
10 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг
10 мг + индапамид 2,5 мг

Преимущества комбинирования ингибиторов АПФ и диуретиков
   
Возможности использования как ингибиторов АПФ, так и диуретиков значительно расширяются, если они назначаются в комбинации друг с другом. Это объясняется тем, что ингибиторы АПФ и диуретики взаимно усиливают механизмы, лежащие в основе их антигипертензивных эффектов, одновременно ослабляют контррегулярные механизмы, которые ослабляют эти эффекты. Так, добавление тиазидных (и тиазидоподобных) диуретиков стимулирует активность РАС, а антигипертензивное действие ингибиторов АПФ, как известно, более выражено в условиях гиперактивности РАС. Диуретики также уменьшают вероятность возникновения гиперкалиемии при лечении ингибиторами АПФ.
   В свою очередь при добавлении ингибиторов АПФ, обладающих калийсберегающим действием, к диуретической терапии уменьшается риск развития гипокалиемии, вызываемой диуретиками и ослабляющей их антигипертензивные и кардио- и церебропротективные эффекты. Ингибиторы АПФ уменьшают вероятность возникновения гипокалиемии и, по-видимому, СД типа 2 при лечении тиазидными и петлевыми диуретиками. При совместном применении ингибиторы AПФ, обладающие некоторым урикозурическим действием, ослабляют гиперурикемический эффект тиазидных и петлевых диуретиков.
   В результате при комбинировании ингибитора АПФ и диуретика антигипертензивного эффекта можно достигнуть у более широкого круга больных с АГ независимо от возраста и пола больных, плазменной активности ренина или уровня калия в крови.
   В нескольких контролируемых исследованиях продемонстрирована аддитивность антигипертензивных эффектов ингибиторов АПФ и тиазидных диуретиков. Показано, что добавление небольших доз гидрохлортиазида к терапии ингибиторами АПФ приводит к дополнительному снижению АД в среднем на 5–10/3–6 мм рт. см. Это подтверждается, например, результатами исследования J.Drayer и соавт. (1995 г.), которые сравнили антигипертензивное действие ингибитора АПФ моэксиприла и диуретика гидрохлоротиазида при назначении в качестве монотерапии и в комбинации друг с другом. Исследователи обнаружили, что 7,5, 15 мг моэксприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида в день примерно в одинаковой мере снижают ДАД (на 7,8, 7,7 и 7,0 мм рт. ст. соответственно). В комбинации с 12,5 мг гидрохлоротиазида 3,75 и 7,5 мг моэксприла вызывают более значительное снижение ДАД, чем 15 мг моэксприла в качестве монотерапии (на 10,6, 11,1 и 7,7 мм рт. ст. соответственно). Такие же результаты были получены M.Stimpel и соавт. (1995 г.). Они показали, что комбинация 7,5 мг моэксиприла и 12,5 мг гидрохлортиазида вызывает более значительное снижение ДАД, чем моэксиприл и гидрохлоротиазид по отдельности (табл. 5).
   Аддитивность антигипертензивность эффектов ингибитора АПФ фозиноприла и гидрохлортиазида установлена в исследовании J. Pool и соавт. (1997 г.), результаты которого представлены в табл. 6.
   С поправкой на эффект плацебо фозиноприл в дозе 10 мг/сут снижал АД в среднем на 3,3/4,3 мм рт. ст., гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг/сут – на 6,4/2,5 мм рт. ст., а комбинация 10 мг фозиноприла и 12,5 мг гидрохлортиазида – на 10,7/6,3 мм рт. ст. Фозиноприл в дозе 40 мг/сут в качестве монотерапии снижал АД в среднем на 6,7/6,1 мм рт. ст., а в комбинации с гидрохлортиазидом в дозе 12,5 мг/сут – на 11,6/7,5 мм рт. ст. Все это указывает на выраженную аддитивность антигипертензивных эффектов фозиноприла и гидрохлортиазида.
   Совместное назначение фозиноприла и гидрохлортиазида в 2–3 раза увеличивает долю больных, у которых удалось достигнуть снижения ДАД ниже 90 мм рт. ст. Так, нормализация ДАД была достигнута у 58% больных, получавших комбинацию 10 мг фозиноприла и 12,5 мг гидрохлортиазида, и 77% больных, получавших комбинацию 40 мг фозиноприла и 37,5 мг гидрохлортиазида, но всего лишь у 24% больных, получавших плацебо.
   Другие исследователи также показали, что антигипертензивная эффективность относительно высоких доз ингибиторов АПФ в качестве монотерапии и комбинации препаратов с малыми дозами диуретиками примерно одинаковая. Так, J.Neutel и соавт. (1999 г.) сообщили, что лизиноприл в дозе 10 мг/сут контролировал ДАД на уровне ниже 90 мм рт. ст. лишь у 32% из 193 больных с АГ. При повышении суточной дозы лизиноприла до 20 мг контроль за уровнем АД был достигнут у 17% других больных. Кроме того, у 15% больных уровень ДАД контролировался лизиноприлом в дозе 40 мг/сут. Примерно такая же степень контроля за уровнем ДАД достигается всего лишь при комбинировании 10 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлортиазида.
   В общем можно заключить, что при добавлении 12,5 мг гидрохлортиазида (или 1,25 мг индапамида) к ингибитору АПФ в начальной дозе (10 мг/сут для квинаприла, лизиноприла, фозиноприла и эналаприла, или 4 мг/сут периндоприла, или 5 мг/сут рамиприла) можно получить такой же антигипертензивный эффект, какой достигается удвоением дозы ингибитора АПФ.
   В состав комбинированных антигипертензивных препаратов часто включают ингибиторы АПФ и диуретики в дозах, которые ниже, чем средние дозы, используемые в качестве монотерапии. Например, в таблетке нолипрела содержится всего 2 мг периндоприла (или 1/2 обычной начальной дозы) и всего 0,625 мг индапамида (или 1/4 обычной дозы). При совместном назначении ингибиторов АПФ и диуретиков в низких дозах частота побочных эффектов препаратов значительно снижается, однако антигипертензивная эффективность комбинации остается достаточно высокой.
   В многочисленных исследованиях показано, что такие низкодозовые комбинации ингибитора АПФ и диуретика оказывают более выраженное антигипертензивное действие, чем, например, ингибитор АПФ эналаприл или блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартан и валсартан, назначаемые в средних дозах в качестве монотерапии. Более того, по сравнению с монотерапией ингибиторами АПФ низкодозовая комбинация периндоприла и индапамида вызывает более выраженное обратное развитие гипертрофии ЛЖ у больных ГБ и более выраженное уменьшение экскреции альбуминов с мочой у больных АГ и СД.
   Благодаря использованию относительно низких доз ингибиторов АПФ и диуретиков в составе комбинированных препаратов не только гипо- и гиперкалиемия гораздо реже встречаются при их лечении, но и другие метаболические побочные эффекты. Так, в ряде исследований показано, что при назначении комбинированного препарата, в состав которого входит ингибитор АПФ и диуретик, не наблюдается существенных изменений сывороточных концентраций креатинина, глюкозы, холестерина и мочевой кислоты, которые иногда встречаются в тех случаях, когда ингибитор АПФ или диуретик назначаются в средних дозах в качестве монотерапии.
   Благоприятные эффекты комбинирования ингибиторов АПФ и диуретиков при АГ можно суммировать следующим образом:
   1. Антигипертензивное действие ингибиторов АПФ усиливается и удлиняется при добавлении диуретика в низкой дозе.
   2. Комбинация ингибитора АПФ и диуретика оказывает выраженное антигипертензивное действие независимо от возраста и пола больных АГ, потребления поваренной соли и плазменной активности ренина или уровня калия в крови.
   3. Добавление тиазидного (и петлевого) диуретика уменьшает вероятность гиперкалиемии, вызываемой ингибиторами АПФ.
   4. В комбинации с ингибиторами АПФ тиазидные (и петлевые) диуретики гораздо реже вызывают гипокалиемию и нарушения углеводного, липидного и пуринового обмена.
   5. Использование комбинированных препаратов позволяет уменьшить количество таблеток и кратность их приема и таким образом улучшить приверженность больных с АГ к антигипертензивной терапии.
   В настоящее время выпускается несколько десятков комбинированных антигипертензивных препаратов, содержащих ингибитор АПФ и тиазидный (или тиазидоподобный, или петлевой) диуретик. Многие из этих фиксированных комбинаций зарегистрированы в России (табл. 7).
   Таким образом, при комбинировании двух антигипертензивных препаратов и более с разным механизмом действия (в частности, ингибитора АПФ и диуретика) значительно увеличивается эффективность и безопасность антигипертензивной терапии, что более удобно как для врача, так и для больного.



В начало
/media/consilium/06_05/12.shtml :: Monday, 06-Nov-2006 21:24:51 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster