Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 5/2006 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

Преимущества комбинации антагониста кальция с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента периндоприлом по сравнению со стандартной терапией артериальной гипертонии высокого риска


Ж.Д.Кобалава, В.В.Толкачева, Ю.В.Котовская

РУДН, Москва

Недостаточное предупреждение сердечно-сосудистой заболеваемости на фоне традиционной терапии, необходимость оценки множественных факторов риска, отсутствие исследований по оценке эффективности режимов комбинированной терапии, а также потребность в накоплении данных о влиянии новых антигипертензивных препаратов на риск сердечно-сосудистых осложнений явились поводом для проведения крупномасштабного многоцентрового клинического исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial). Исследование состояло из двух частей - антигипертензивной и липидснижающей терапии. В антигипертензивной части исследования (ASCOT-BPLA) сравнивали традиционный режим терапии (b-блокатор ± диуретик) и новый режим (антагонист кальция ± ингибитор ангиотензинпревращающего фермента - ИАПФ). В липидснижающей части исследования (ASCOT-LLA) сравнивали терапию статином с плацебо у пациентов с общим холестерином сыворотки крови (ОХС) Ј 6,5 ммоль/л (250 мг/дл).
   Первичной целью в каждой части исследования была оценка влияния двух стратегий лечения артериальной гипертонии (АГ) на суммарную частоту нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и смерти от ишемической болезни сердца (ИБС), оцениваемых с помощью 2 ґ 2-факторного дизайна [1]. Помимо этого, оценивали частоту развития вторичных конечных точек: общая и сердечно-сосудистая смертность, частота коронарных и сердечно-сосудистых осложнений, ухудшение функции почек и развитие сахарного диабета (СД).
   В исследование ASCOT были включены 19 257 пациентов с АГ в возрасте 40-79 лет без анамнеза коронарных заболеваний, но с наличием не менее трех сердечно-сосудистых факторов риска. Так, 9639 человек были рандомизированы в группу амлодипина (5-10 мг) ± периндоприл (4-8 мг), 9618 - в группу атенолола (50-100 мг) ± бендрофлуметиазид (1,25-2,5 мг). Уровень целевого АД <140/90 мм рт. ст., у пациентов с СД <130/80 мм рт. ст. Исследование остановлено досрочно в связи с достижением достоверных различий по показателю общей смертности между группами в пользу комбинации антагониста кальция с ИАПФ. Средняя продолжительность антигипертензивной части исследования составила 5,4 года. Результаты исследования ASCOT-BPLA были опубликованы в 2005 г. [2]. Не было выявлено статистически достоверных различий по частоте первичной конечной точки между группами, однако в группе амлодипина/периндоприла наблюдали снижение этого показателя на 10%. Недостижение статистической значимости различий, по-видимому, могло быть связано с тем, что в связи с ранним прекращением данной части исследования общее число конечных точек составило 905, не достигнув запланированных 1150. Тем не менее было выявлено достоверное снижение частоты ряда вторичных конечных точек в группе амлодипина в сочетании с периндоприлом по сравнению со стандартной терапией (табл. 1) [3]. Наблюдали снижение риска коронарных конечных точек на 13% (p=0,007), смертельного и несмертельного инсульта на 23% (p<0,03), сердечно-сосудистой смерти на 24% (p<0,01), новых случаев нарушений функции почек на 15% (p<0,05), новых случаев СД на 30% (p<0,0001) [4].
   В исследовании ASCOT-LLA участвовали 10 305 пациентов, которые были рандомизированы для лечения аторвастатином 10 мг или плацебо. В течение первого года наблюдения выявлено достоверное снижение общего холестерина (ОХС) на 24% и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на 35% в группе аторвастатина по сравнению с плацебо. Исследование было остановлено досрочно в 2002 г. ввиду достоверного снижения частоты нефатального ИМ и смерти от ИБС на 36% в группе аторвастатина по сравнению с плацебо. Кроме того, наблюдали достоверное снижение риска всех коронарных исходов на 29%, фатального и нефатального инсульта на 27%, всех коронарных событий и вмешательств на 21% (табл. 2) [5].
   Таким образом, в исследовании ASCOT были выявлены явные преимущества комбинации антагониста кальция амлодипина с ИАПФ периндоприлом перед традиционными антигипертензивными средствами, такими как b-блокаторы и тиазидные диуретики [6], а также подтверждена эффективность аторвастатина в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ с множественными факторами риска.
   Выдвигается несколько гипотез для объяснения высокой эффективности антагониста кальция в сочетании с ИАПФ периндоприлом в предупреждении сердечно-сосудистых исходов у пациентов с АГ высокого риска, выявленной в исследовании ASCOT. Активно обсуждаются протективные свойства периндоприла, подтвержденные в крупномасштабных исследованиях EUROPA и PROGRESS, антиатеросклеротический эффект амлодипина, не связанный с его антигипертензивным действием, положительное взаимодействие со статинами и влияние на уровень центрального артериального давления (АД) в аорте комбинации амлодипин+периндоприл.
   При анализе результатов исследования ASCOT-LLA, выполненном после разослепления антигипертензивной части исследования, было выявлено достоверно более выраженное снижение риска первичной конечной точки на фоне приема аторвастатина/плацебо в группе амлодипина/периндоприла в сравнении с атенололом/тиазидом. Частота первичных конечных точек в группе амлодипин/аторвастатин достоверно снизилась на 53% по сравнению с группой амлодипин/плацебо, в то время как в группе атенолол/аторвастатин было выявлено 16% снижение по сравнению с группой атенолол/плацебо, которое не достигло статистической значимости (табл. 3) [7].
   Преимущества аторвастатина наблюдали в отношении целого ряда других конечных точек в группе пациентов, получающих терапию амлодипином в сочетании с периндоприлом, в отличие от пациентов, получающих традиционную терапию. Выявлено снижение частоты общих сердечно-сосудистых вмешательств на 27 и 15%, фатального и нефатального инсульта на 31 и 24% в группах аторвастатина в сочетании с амлодипином и атенололом соответственно.
   При проведении статистического анализа по изучению взаимодействия между липидснижающей и антигипертензивной терапией наблюдали пограничную достоверную ассоциацию в отношении первичной конечной точки - суммарной частоты несмертельного ИМ и смертельной ИБС (p=0,025 при показателе статистической достоверности модели pЈ0,01). Не выявлено достоверных связей для показателей всех сердечно-сосудистых событий и вмешательств (p=0,25) и инсульта (p=0,73). При объединении значений частоты реваскуляризации с первичной конечной точкой, а также частоты несмертельного ИМ во время лечения со смертельной ИБС, каждый из двух указанных выше показателей приобретает пограничную статистическую достоверность при p=0,043 для обоих показателей (табл. 4).
   Анализ частоты первичных конечных точек в различные периоды наблюдения выявил достоверные преимущества аторвастатина, начиная с 30-го дня терапии, а высоко- достоверное снижение частоты первичных конечных точек наблюдали с 90-го дня приема препарата до конца исследования. Положительный эффект аторвастатина на ранних сроках наблюдали только в группе пациентов, получающих амлодипин/периндоприл, в то время как в группе пациентов, получающих атенолол/тиазид, не было выявлено преимуществ аторвастатина в зависимости от сроков приема.
   Несмотря на то что полученные данные могут быть случайной находкой, существует биологическое объяснение синергизму эффектов аторвастатина и амлодипина в отношении острых коронарных событий, подтвержденное в экспериментальных исследованиях. Предполагают, что в основе подобного взаимодействия лежит механизм электрохимической связи аторвастатина и амлодипина в двойном липидном слое мембраны гладкомышечных клеток (ГМК).
   ГМК играют важную роль в эволюции атеросклеротической бляшки. Под влиянием цитокинов, высвобождаемых из макрофагов, происходит миграция, пролиферация и кальцийзависимое преобразование гладкомышечных клеток в "неестественный" фенотип. Подобные клетки формируют фиброзную покрышку атеросклеротической бляшки. Вследствие продолжающейся пролиферации измененных клеток происходит дополнительный выброс матриксной металлопротеиназы (ММП) в дополнение к ММП, высвобождаемой из макрофагов, нагруженных липидами. ММП приводит к смерти клеток (апоптоз) и разрушению внутриклеточного матрикса в фиброзной покрышке с последующим разрывом бляшки. После трансформации гладкомышечные клетки теряют не только свою сократительную, но и функциональную способность, заключающуюся в работе кальциевых каналов L-типа, что приводит к потере эффективности антагонистов кальция. Статины, влияющие на клетку посредством мевалонового пути, напротив, останавливают рост измененных клеток, способствуя восстановлению функции кальциевых каналов. Таким образом, происходит обратная трансформация клеток в более стабильные и высокодифференцированные ГМК, что увеличивает стабильность бляшки, приводя к меньшему числу коронарных событий.
   Однако благоприятные эффекты сочетанного приема аторвастатина и гипотензивных средств могут быть связаны не только с амлодипином. В исследовании EUROPA (EUropean trial on Reduction Of coronary events with Perindopril in stable coronary Artery disease) выявлено достоверное положительное влияние периндоприла на функцию сосудистой стенки у пациентов с ИБС [8]. Более того, в подисследовании PERTINENT (PERindopril - Thrombosis, InflammatioN, Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial) показано, что терапия периндоприлом в течение года приводит к достоверному уменьшению эндотелиальной дисфункции: увеличению экспрессии и активности eNOS - фермента, отвечающего за синтез оксида азота (NO), замедлению скорости апоптоза - гибели клеток сосудистого эндотелия, повышению уровня брадикинина, уменьшению признаков воспаления в сосудистой стенке [9]. Следовательно, положительное взаимодействие между аторвастатином и новыми антигипертензивными препаратами в исследовании ASCOT-LLA может быть следствием суммации благоприятных взаимодействий как с амлодипином, так и с периндоприлом.
   Известно, что АГ приводит к функциональным и структурным изменениям сердечно-сосудистой системы [10, 11]. Изменения на уровне артериол приводят к повышению периферической резистентности и среднего АД [12]. Однако увеличение периферического сопротивления не является ведущей причиной смерти при АГ. К основным причинам относятся изменения на уровне крупных артерий [10]. При АГ происходит снижение эластических и буферных свойств артериальной системы [12]. При одинаковом ударном объеме снижение способности к растяжению и жесткости артерий, а также увеличение пульсовой отраженной волны приводит к повышению пульсового АД, что в свою очередь ассоциируется с повышением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [10, 13].
   АД в плечевой артерии является важным предиктором клинических исходов у пациентов с АГ, наиболее точно отражая давление в аорте и нагрузку на левый желудочек. Однако имеются данные, позволяющие предполагать, что различные классы антигипертензивных препаратов по-разному влияют на центральное АД в аорте при сопоставимом эффекте на уровень АД в плечевой артерии. Это предположение подкрепляется результатами подисследования ASCOT - Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) [14]. Целью исследования CAFE было выявление различий в показателях центрального АД в аорте и гемодинамических показателях на фоне двух режимов антигипертензивной терапии (амлодипин + периндоприл и атенолол + тиазид).
   В исследование были включены 2199 пациентов в 5 центрах Великобритании и Ирландии, участвовавших в исследовании ASCOT. Для оценки центрального АД использовали ранее валидированную систему SphygmoCor, позволяющую рассчитать давление в аорте на основании измерения АД методом аппланационной тонометрии на лучевой артерии и анализа пульсовой волны. Аппланационную тонометрию выполняли на плановых визитах в ходе исследования. Целью было выполнение не менее двух измерений у каждого пациента за период наблюдения. К концу исследования CAFE в среднем было выполнено по 3,4 измерения на пациента (3,3 в группе атенолол + тиазид и 3,5 в группе амлодипин + периндоприл). Средняя длительность наблюдения после первой тонометрии составила 3 года (2,9 года в группе атенолол + тиазид и 3 года в группе амлодипин + периндоприл).
   В исследовании CAFE для анализа пульсовой волны использовали индекс прироста аугментационного индекса (рис. 1).
   Исключены 126 пациентов вследствие нерегулярной частоты сердечных сокращений (ЧСС) или слабой пульсовой волны. Из 2073 пациентов 1042 получали амлодипин/периндоприл, 1031 - атенолол/тиазид. Полностью завершили исследование 1038 и 1030 пациентов в группах амлодипина и атенолола соответственно. Не было выявлено достоверных различий между исходными характеристиками групп наблюдения, в том числе относительно основного исследования ASCOT (табл. 5).
   В конце исследования CAFE АД в плечевой артерии было сопоставимым между двумя режимами терапии, снизившись на 26/13,8 мм рт. ст. в группе атенолола/тиазида и на 27,8/15,7 мм рт. ст. в группе амлодипина/периндоприла. В конце исследования только 3,5% больных получали монотерапию в группе атенолола и 7% в группе амлодипина, 56 и 60% соответственно получали определенную дизайном комбинацию амлодипин/периндоприл или атенолол/тиазид.
   Усредненная форма пульсовой волны как на лучевой артерии, так и в аорте существенно различалась у пациентов, получавших монотерапию атенололом или амлодипином: терапия b-блокатором ассоциировалась с более широкой периферической пульсовой волной и более выраженным поздним систолическим пиком в аорте.
   Несмотря на незначительные различия между уровнем АД в плечевой артерии (0,7 мм рт. ст., 95% ДИ -0,4; 1,7; p=0,2), расчетное центральное систолическое АД в аорте было значительно ниже в группе амлодипина/периндоприла на 4,3 мм рт. ст.; 95% ДИ 3,3; 5,4; p<0,0001 (рис. 2). Такой характер различий был постоянным и наблюдался на протяжении всего исследования CAFE. Отмечены незначительные, но статистически достоверные различия в пользу амлодипина/периндоприла по уровню центрального диастолического АД на 1,4 мм рт. ст.; 95% ДИ 0,6; 2,1 (p<0,001).
   Центральное пульсовое АД в аорте было также значительно ниже на протяжении всего исследования CAFE на фоне терапии, основанной на амлодипине/периндоприле по сравнению с терапией, основанной на атенололе/тиазиде, различия составляли 3 мм рт. ст.; 95% ДИ 2,1; 3,9; p<0,0001) (рис. 3).
   Разное влияние режимов терапии на центральное АД в аорте подчеркивают различия между периферическим и центральным систолическим и пульсовым АД. Такие различия свидетельствуют о значительном уменьшении амплификации пульсового АД на фоне терапии атенололом/тиазидом относительно терапии, основанной на амлодипине/периндоприле (рис. 4).
   Более высокий уровень центрального АД в аорте на фоне лечения атенололом/тиазидом не мог быть следствием увеличения систолического АД в исходящей волне - оно было ниже в этой группе наблюдения на 0,8 мм рт. ст., 95% ДИ 0,3; 1,4 (p<0,01). Более высокое центральное САД стало следствием различных изменений отраженной волны на фоне двух режимов терапии. Волна крови (волна потока), выбрасываемой с каждым ударом сердца, двигается вдоль артерий, оказывая давление, затем, ударяясь о стенки мелких артерий, отражается, формируя волну отражения. Волна отражения двигается неуправляемо в сторону волны потока, генерируемой следующим сердечным сокращением. При наложении двух противоположно направленных волн их давление по существу суммируется, но не так, как если бы две волны имели одинаковое направление. Это суммарное давление не регистрируется традиционным измерением АД в плечевой артерии. Прирост центрального систолического АД был на 3,8 мм рт. ст. (95% ДИ 3,3-4,4; p<0,0001) выше на фоне применения b-блокатора и тиазида по сравнению с антагонистом кальция и ИАПФ. Аугментационный индекс, отражающий процент прироста систолического АД за счет волны отражения, был также больше на 6,5%; 95% ДИ 5,8; 7,3 (p<0,0001) на фоне терапии, основанной на атенололе/тиазиде по сравнению с амлодипином/периндоприлом (рис. 5).
   При анализе частоты клинических исходов в двух группах терапии в рамках подисследования CAFE выявлено недостоверное снижение частоты комбинированной конечной точки сердечно-сосудистых исходов, сердечно-сосудистых вмешательств, нарушения функции почек в группе амлодипина/периндоприла по сравнению с группой атенолола/тиазида. При проведении регрессионного анализа после согласования всех показателей наблюдалась достоверная ассоциация центрального пульсового АД с нежелательными исходами [14]. Разница в 3-4 мм рт. ст. соответствует приблизительно 25% разнице в показателях риска инсульта. В исследовании ASCOT-BPLA разница показателя частоты инсультов между группами составляла 27%, и это позволяет предполагать, что выявленные различия могут быть объяснены различиями в уровне центрального АД.
   Таким образом, центральное АД может быть независимой детерминантой клинических исходов. Результаты ASCOT-CAFE позволяют предполагать, что "гипотеза центрального аортального АД" может быть одним из механизмов, объясняющих лучшие клинические исходы в группе больных, получавших амлодипин + периндоприл, по сравнению с группой пациентов, получавших атенолол + тиазид.

Таблица 1. Частота первичных и вторичных конечных точек в исследовании ASCOT-BPLA

Конечная точка (n) Амлодипин + периндоприл(95% ДИ) Атенолол + диуретик Некорригированный ОР p
Первичная конечная точка 429 474 0,90 (0,79-1,02) 0,1052
Смертельный и несмертельный инсульт 327 422 0,77 (0,66-0,89) 0,0003
Все коронарные события и вмешательства 1362 1602 0,84 (0,78-0,90) <0,0001
Общая смертность 738 820 0,89 (0,81-0,99) 0,025
Новые случаи СД 567 799 0,70 (0,63-0,78) <0,0001
Примечание. Здесь и далее: ОР - относительный риск, ДИ - доверительный интервал.

Таблица 2. Частота первичных и вторичных конечных точек в исследовании ASCOT- LLA

Конечная точка Аторвастатин, % Плацебо, % ОР p
Первичная конечная точка 1,9 3,0 0,64 0,0005
Все коронарные события и вмешательства 7,5 9,5 0,79 0,0005
Все коронарные события 3,4 4,8 0,71 0,0005
Общая смертность 3,6 4,1 0,87 0,16
Сердечно-сосудистая смертность 1,4 1,6 0,90 0,50
Смертельный и несмертельный инсульт 1,7 2,4 0,73 0,02
Смертельная и несмертельная сердечная недостаточность 0,8 0,7 1,13 0,58

Таблица 3. Снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от антигипертензивной терапии в исследовании ASCOT-LLA

Конечная точка

Амлодипин/периндоприл

Атенолол/тиазид

ОР 95% ДИ р ОР 95% ДИ p
Несмертельный ИМ и смерть от ИБС 0,47 0,32-0,69 <0,001 0,84 0,60-1,17 0,30
Все сердечно-сосудистые события и процедуры 0,73 0,60-0,88 0,001 0,85 0,71-1,02 0,08
Смертельный и несмертельный инсульт 0,69 0,40-1,06 0,09 0,76 0,63-1,08 0,13

Таблица 4. Статистический анализ взаимодействия липидснижающей и антигипертензивной терапии в исследовании ASCOT-LLA

Конечная точка p
Несмертельный ИМ и смертельная ИБС 0,025
Все сердечно-сосудистые события и процедуры 0,25
Смертельный и несмертельный инсульт 0,73
Реваскуляризация + нефатальный ИМ/фатальная ИБС 0,043
Несмертельный ИМ и смертельная ИБС во время лечения 0,043

Таблица 5. Клинико-демографическая исходная характеристика групп сравнения в исследованиях ASCOT и CAFЕ

Характеристика

CAFE

ASCOT

атенолол/диуретик(n=1031) амлодипин/периндоприл (n=1042) атенолол/диуретик (n=9639) амлодипин/периндоприл (n=9618)
Женщины 189 (18,3%) 208 (20%) 2257 (23,5%) 2258 (23,4%)
Средний возраст, лет 62,6±8,3 62,9±8,2 63,0±8,5 63,0±8,5
Представители белой расы 886 (85,9%) 892 (85,6%) 9170 (95,3%) 9187 (95,3%)
Курение в настоящее время 251 (24,3%) 267 (25,6%) 3109 (32,3%) 3168 (32,9%)
САД, мм рт. ст. 159,9±16,6 161±18,4 163,9±18 164,1±18,1
ДАД, мм рт. ст. 92,4±9,6 92,6±9,8 94,5±10,4 94,8±10,4
ЧСС, уд/мин 71,8±12,3 71,2±12,4 71,8±12,6 71,9±12,7
ИМТ, кг/м2 29±4,5 29,1±4,7 28,7±4,5 28,7±4,6
ОХС, мг/дл 224,3±38,7 224,3±42,5 228,2±42,5 228,2±42,5
ТГ, мг/дл 159,4±88,6 159,4±8,6 168,3±88,6 159,4±88
Глюкоза, мг/дл 110±38 110±38 112±38 112±38
Примечание. ИМТ - индекс массы тела; ТГ - триглицериды.

Рис. 1. ASCOT-CAFE: анализ пульсовой волны в аорте.

 

Рис. 2. ASCOT-CAFE: показатели систолического АД в аорте и плечевой артерии.

Таблица 6. Влияние антигипертензивной терапии на АД и скорость распространения пульсовой волны через 2 и 6 мес в исследовании COMPLIOR

Показатель Исходно 2 мес 6 мес D (М2-М0) p D (М2-М0) p
САД, мм рт. ст. 158±15 139±16 134±13 -20±17 <0,001 -24±17 <0,001
ДАД, мм рт. ст. 98±7 86±9 84±8 -12±10,1 <0,001 -14±10 <0,001
Среднее АД, мм рт. ст. 118±8 103±10 100±9 -15±11 <0,001 -18±11 <0,001
Пульсовое АД, мм рт. ст. 59±15 52±12 50±10 -7±14 <0,001 -9±15 <0,001
ЧСС, уд/мин 75±10 75±9 75±10 -0,4±10 НД -0,3±10 НД
СРПВ, м/с 11,5±2,6 10,7±2,2 10,5±2,1 -0,9±1,4 <0,001 -1,1±1,4 <0,001
Примечание. НД - нет данных.

Рис. 3. ASCOT-CAFE: пульсовое АД в аорте и плечевой артерии.

Рис. 4. ASCOT-CAFE: средние различия пульсового АД в аорте и плечевой артерии между группами.

Рис. 5. ASCOT-CAFE: различия индекса прироста АД в аорте и плечевой артерии между группами.


   Различия отраженной волны на фоне двух режимов терапии в исследовании CAFE могут быть объяснены по крайней мере тремя механизмами.
   Во-первых, различиями между режимами терапии в отношении влияния на скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) как следствие изменения жесткости артерий. Выполненное в небольшой когорте (n=114) измерение скорости распространения пульсовой волны между сонной и бедренной артерией показало отсутствие достоверных различий между двумя режимами терапии (показатель различался недостоверно на 0,5 м/с; 95% ДИ 0,2; 1,2; p<0,3). Однако это может быть связано с недостаточной мощностью исследования (малым числом включенных больных).
   Показатель, характеризующий жесткость аорты, - СРПВ - является независимым маркером сердечно-сосудистого риска в общей популяции [19]. СРПВ зависит от уровня АД и возрастных структурно-функциональных изменений артериальной стенки [20, 21]. Она является простым и воспроизводимым методом оценки жесткости артерий [19, 20]. Повышение показателя жесткости аорты может быть функциональным и возникать вследствие повышенного АД без структурных изменений со стороны артерий. В этом случае происходит нормализация данного показателя на фоне антигипертензивной терапии [20-22]. В случае наличия структурных изменений артерий вследствие развития АГ показатель жесткости зависит от АД в меньшей степени [23].
   Различные классы антигипертензивных препаратов по-разному влияют на жесткость стенки артерий [24-26]. В контролируемых исследованиях с участием небольшого числа пациентов выявлено, что ИАПФ оказывают положительное влияние на свойства крупных артерий [22, 27, 28].
   Влияние антигипертензивной терапии на жесткость артериальной стенки путем оценки СРПВ было целью более крупного исследования, по сравнению с когортой больных CAFE, у которых регистрировали СРПВ, - COMPLIOR (Pulse wave velocity as endpoint in large-scale intervention trial). СРПВ оценивали с помощью автоматического прибора Complior у большой популяции пациентов с АГ [29]. В исследовании принимали участие 2187 пациентов в возрасте 18-79 лет с мягкой или умеренной АГ. В течение 6 мес пациенты получали периндоприл в дозе 4-8 мг однократно. При АД>140/90 мм рт. ст. добавляли индапамид в дозе 2,5 мг. Исходно, через 2 и 6 мес терапии 1703 пациентам выполнено измерение СРПВ между сонной и бедренной артериями (табл. 6).
   Отмечено достоверное снижение систолического, диастолического АД, среднего и пульсового АД на фоне терапии. У 52% пациентов достигнуто целевое АД. К 6-му месяцу терапии периндоприл в дозе 4 мг/сут получали 67% пациентов, в дозе 8 мг - 22% пациентов, периндоприл + индапамид - 11% пациентов. Наблюдали достоверное снижение СРПВ на 0,9±1,4 м/с через 2 мес и 1,1±1,4 м/с через 6 мес терапии (p<0,001). Таким образом, длительный прием периндоприла может снижать СРПВ у пациентов с АГ [29].
   В качестве второго механизма различий уровня центрального АД можно обсуждать сдвиг точек отражения пульсовой волны вследствие относительной вазоконстрикции при использовании атенолола/тиазида. При равной СРПВ более ранняя точка отражения могла привести к увеличению аугментации центрального давления за счет отраженной волны [18, 30].
   Кроме вазодилатации, лечение, основанное на амлодипине/периндоприле, могло оказывать дополнительный благоприятный эффект в отношении ремоделирования артериального русла, тем самым "отдаляя" точку отражения пульсовой волны.
   В двойном слепом рандомизированном исследовании изучали влияние периндоприла на свойства сосудистой стенки по сравнению с диуретиками (амилорид + гидрохлоротиазид) у пациентов с АГ [32]. Из них 20 пациентов рандомизированы в группу периндоприла 4 мг, 21 - в группу диуретиков (2,5/25 мг амилорид + гидрохлоротиазид). Всем пациентам проводили оценку растяжимости и жесткости сосудистой стенки сонной, бедренной и плечевой артерий и функции сердца исходно, через 3 и 6 мес лечения. Через 6 мес лечения наблюдали достоверное снижение систолического и диастолического АД в группе периндоприла в положении лежа на 11 и 8%, в положении сидя на 10 и 11% соответственно, в группе диуретиков - в положении лежа на 8 и 4%, в положении сидя на 12 и 9% соответственно. Среднее АД достоверно снизилось в группе периндоприла на 9%, в группе диуретиков на 6%. В группе периндоприла наблюдали снижение сердечного индекса на 6% и увеличение ударного индекса на 5%, в группе диуретиков существенных изменений этих показателей не выявлено. Отмечено более выраженное снижение индекса системной резистентности сосудов в группе периндоприла (на 14%) по сравнению с диуретиками (на 8%). Показатель растяжимости сонной артерии в группе периндоприла достоверно увеличился на 16% и не изменился в группе диуретиков. Наблюдали отчетливую тенденцию к увеличению показателя эластичности сонной артерии в группе периндоприла на 7%, напротив, в группе диуретиков этот показатель снизился на 5%. После завершения исследования и отмены антигипертензивных препаратов была выявлена обратная динамика всех показателей, которые вернулись к исходным значениям. Таким образом, растяжимость сонной артерии увеличивается на фоне терапии периндоприлом и не изменяется при приеме диуретиков. Улучшение эластических свойств крупных артерий и системной сосудистой резистентности было более выражено в группе периндоприла.
   Экспериментальные данные показывают возможности обратной динамики структурных изменений сосудов [33, 34]. Снижение АД является основной детерминантой регресса структурных изменений сердечно-сосудистой системы [33]. Клинических исследований, которые бы подтверждали обратное развитие структурных изменений сосудистой стенки на фоне антигипертензивной терапии, подтвержденных морфологическими данными, не много [35, 36]. E.Schiffrin показал, что ИАПФ оказывают более выраженное влияние на толщину медии мелких подкожных артерий по сравнению с b-блокаторами [37]. В исследовании с участием 25 пациентов с впервые выявленной или нелеченой АГ, I.Sihm выявил нормализацию показателя толщины медии, а также периферического сопротивления на фоне 9-месячной терапии периндоприлом [38].
   Наконец, в качестве третьего механизма может обсуждаться различие времени систолического изгнания как следствие различия ЧСС. Снижение ЧСС, закономерно наблюдавшееся на фоне терапии, основанной на атенололе/тиазиде, удлиняет время систолического изгнания, тем самым сдвигая пик волны распространения вправо, что повышает вероятность наложения волн изгнания и отражения и, следовательно, повышения систолического АД.
   Таким образом, пересмотр результатов исследования ASCOT, изучение возможных взаимосвязей антигипертензивной и гиполипидемической терапий, результаты исследования CAFE и COMPLIOR позволяют объяснить выраженный положительный эффект терапии амлодипином/периндоприлом в отношении риска развития сердечно-сосудистых исходов у пациентов с АГ высокого риска. Объединенный подход, направленный на снижение АД и уменьшение гиперхолестеринемии, является оптимальной терапевтической стратегией, направленной на снижение атерогенеза и предупреждение сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с множественными сердечно-сосудистыми факторами риска. В качестве механизма снижения риска при этом потенциально может рассматриваться улучшение эластических свойств крупных артерий.   

Литература
1. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. ASCOT investigators. Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. J Hypertens 2001; 19: 1139-47.
2. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
3. Sever P on behalf of the ASCOT investigators. ASCOT-LLA revisited: Interaction of antihypertensive and lipid-lowering therapy. American Heart Association Scientific Sessions; November 14, 2005; Dallas, TX.
4. Staessen JA, Birkenh_ger WH. Evidence that new antihypertensives are superior to older drugs. Lancet 2005; DOI: 10.1016/50140-6736(05)67147-4.
5. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H et al. ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149-58.
6. Poulter NR, Wedel H, Dahl_f B et al., for the ASCOT Investigators. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005; 366, 907-913
7. Sever PS, Dahlof B, Poulter NP, Wedel H. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: Lipid Lowering Arm (ASCOT LLA) revisited: interaction of antihypertensive and lipid lowering therapy. Circulation 2005; 112 (17 Suppl.): II-134. Abstract 730.
8. EUROPA Study Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782-8.
9. Ceconi C et al. J Hypertens 2005; 23 (suppl. 2): S274.
10. Kannel WB, Wolf PA, McGee DL et al. Systolic blood pressure, arterial rigidity, and risk of stroke. The Framingham study. JAMA 1981; 245: 1225-9.
11. Safar ME, Levy BI, London GM. Arterial structure in hypertension and the effects of angiotensin converting enzyme inhibition. J Hypertens 1992; 10 (suppl. 5): S51-7.
12. Safar ME. Pulse pressure in essential hypertension: clinical and therapeutical implication. J Hypertens 1989; 7: 769-76.
13. Madhavan S, Ooi WL, Cohen H, Alderman MH. Relation of pulse pressure and blood pressure reduction to the incidence of myocardial infarction. Hypertension 1994; 23: 395-401.
14. The CAFE Investigators, for the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Investigators. Differential Impact of Blood Pressure-Lowering Drugs on Central Aortic Pressure and Clinical Outcomes Principal Results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study. Circulation 2006; 113: NA.
15. Hirata K, Vlachopoulos C, Adji A, O'Rourke M. Benefits from angiotensin-converting enzyme inhibitor "beyond blood pressure lowering": beyond blood pressure or beyond the brachial artery? J Hypertens 2005; 23: 551-6. Erratum J Hypertens 2005; 23: 903-4.
16. Asmar RG, London GM, O'Rourke M, Safar ME, for the REASON Project Coordinators and Investigators. Improvement in blood pressure, arterial stiffness and wave reflections with a very-low-dose perindopril/indapamide combination in hypertensive patients: a comparison with atenolol. Hypertension 2001; 38: 922-6.
17. London GM, Asmar RG, O'Rourke M, Safar ME, on behalf of the REASON Investigators. Mechanism(s) of selective systolic blood pressure reduction after a low-dose combination of perindopril/indapamide in hypertensive subjects: comparison with atenolol. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 92-9.
18. Morgan T, Lauri J, Bertram D, Anderson A. Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure. Am J Hypertens 2004; 17: 118-23.
19. Kool MJ, Lustermans FA, Bred JG et al. The influence of perindopril and the diuretic combination amiloride + hydrochlorothiazide on the vessel wall properties of large arteries in hypertensive patients. J Hypertens 1995; 13: 839-48.
20. Blacher J, Guerin AP, Pannier B et al. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease. Circulation 1999; 99: 2434-9.
21. Avolio AP, Chen S, Wang R et al. Effects of aging on changing arterial compliance and left ventricular load in a northern Chinese urban community. Circulation 1983; 68: 50-8.
22. Nichols WW, O'Rourke MF. Vascular impedance. In McDonald's Blood Flow in Arteries: Theoretical, Experimental and Clinical Principles. 4th ed. London, UK: Arnold; 1998; 243-83.
23. Asmar RG, Pannier B, Santoni JP et al. Reversion of cardiac hypertrophy and reduced arterial compliance after converting enzyme inhibition in essential hypertension. Circulation 1988; 78: 941-50.
24. Mourad JJ, Girerd X, Boutouyrie P et al. Increased stiffness of radial artery wall material in end-stage renal disease. Hypertension 1997; 30: 1425-30.
25. Asmar RG, Benetos A, London G et al. Aortic distensibility in normotensive untreated and treated hypertensive patients. Blood Press 1995; 4: 48-54.
26. Benetos A, Laurent S, Asmar R, Lacolley P. Large artery stiffness in hypertension. J Hypertens 1997; 15 (suppl. 2): S89-S97.
27. Asmar RG, Benetos A, Chaouche-Teyara K et al. Comparison of effects of felodipine versus hydrochlorothiazide on arterial diameter and pulse wave velocity in essential hypertension. Am J Cardiol 1993; 72: 794-8.
28. Kool MJ, Lustermans FA, Bred JG et al. Effect of perindopril and amiloride/hydrochlorothiazide on haemodynamics and vessel wall properties of large arteries. J Hypertens 1993; 11 (suppl. 5): 362-3.
29. Topouchian J, Brisac AM, Pannier B et al. Assessment of the acute arterial effects of converting enzyme inhibition in essential hypertension: a double-blind, comparative and crossover study. J Hum Hypertens 1998; 12: 181-7.
30. Ting CT, Cho CY, Chang MS et al. Arterial hemodynamics in human hypertension: effects of adrenergic blockade.Circulation 1991; 84: 1049-57.
31. Asmar RG, Topouchian J, Pannier B et al. Pulse wave velocity as endpoint in large-scale intervention trial. The Complior study. J Hypertens 2001; 19: 813-8.
32. Thybo NK, Korsgaard N, Eriksen S et al. Dose-dependent effects of perindopril on blod pressure and small-artery structure. Hypertens 1994; 23: 659-66.
33. Christensen HR, Nielsen H, Christensen KL et al. Long-term hypotensive effects of an angiotensin converting enzyme inhibitor in spontaneously hypertensive rats: is there a role for vascular structure. J Hypertens 1988; 6 (suppl. 3): S27-31.
34. Nielsen H, Christensen HR, Christensen KL et al. Antitrophic properties of antihypertensive drugs may develop solely on their blood pressure-lowering capability. Am J Med 1989; 86 (Suppl. 4A): 67-9.
35. Heangerty A, Bund S, Aaikar C. Effects of drug treatment on human resistance arteriole morphology in essential hypertension: direct evidence for structural remodeling of resistance vessels. Lancet 1988; 26: 1209-12.
36. Aaikar C, Eiskjar H, Mulvany M et al. Abnormal structure and function of isolated subcutaneous resistance vessels from essential hypertensive patients despite antihypertensive treatment. J Hypertens 1989; 7: 305-10.
37. Schiffrin E, Deng L, Larochelle P. Effect of beta-blocker or a converting enzyme inhibitor on resistance arteries in essential hypertension. Hypertens 1994; 23: 83-91.
38. Sihm I, Schroeder AP, Aalkjaer C et al. Normalization of structural cardiovascular changes during antihypertensive treatment with a regimen based on the ACE-Inhibitor perindopril. Blood Pressure 1995; 4: 241-8.



В начало
/media/consilium/06_05/21.shtml :: Monday, 06-Nov-2006 21:25:49 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster