Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 5/2006 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ: НА ПЕРЕКРЕСТКЕ МНЕНИЙ Комбинированная терапия артериальной гипертонии: просто о сложном


И.Е.Чазова, Л.Г.Ратова

НИИ клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова РК НПК Росздрава, Москва

О каких материях сегодня рассуждать будем?…Рассуждать будем о главном – о здоровье народа российского. В сохранении и умножении его состоит могущество и богатство всего государства, а не обширность тщетная без обитателей.

М.В.Ломоносов

Артериальная гипертония (АГ) – одна из важных проблем мирового сообщества в целом и России в частности. В нашей стране официально зарегистрировано более 40 млн больных АГ и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний стоит на первом месте.
   Основная цель лечения пациентов с АГ – снижение повышенного артериального давления (АД) и поддержание его на целевом уровне. Множество завершившихся в последние годы исследований наглядно продемонстрировали, что только "жесткий" контроль АД может достоверно снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений (ССО) – инфаркта миокарда (ИМ), острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов с АГ. С учетом результатов этих исследований были определены желательные целевые уровни АД. Согласно рекомендациям экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международного общества артериальной гипертонии (МОАГ) 1999 г. [1] целевым уровнем АД для лиц молодого и среднего возраста, а также больных сахарным диабетом (СД) признаны величины, не превышающие 130/85 мм рт. ст., для лиц пожилого возраста – 140/90 мм рт. ст. В 2003 г. Европейским обществом по гипертонии (ЕОГ) совместно с Европейским обществом кардиологов (ЕОК) были приняты рекомендации по ведению больных с АГ [2] и опубликован 7-й доклад Американского объединенного национального комитета (JNC) по профилактике, обнаружению, определению и лечению высокого АД [3]. В этих документах за целевой уровень АД также приняты величины не выше 140/90 мм рт. ст., а для пациентов с СД и поражением почек – не выше 130/80 мм рт. ст. Экспертами Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) в 2004 г. были приняты аналогичные целевые уровни АД [4].
   Достижение целевых уровней АД с помощью одного антигипертензивного препарата (АГП) возможно лишь у 30–50% больных с 1 и 2-й степенями тяжести АГ. У пациентов с 3-й степенью тяжести АГ, при наличии поражения органов-мишеней, СД, признаков ССО монотерапия эффективна лишь в редких случаях. В большинстве крупных клинических исследований добиться целевого снижения АД у больных АГ удавалось лишь при применении у части больных комбинации двух препаратов и более. В исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) число таких больных составило 45%, MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives study) – 48,5%, ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) – 62%, INVEST (International Verapamil SR/Trandolapril Study) – 80%, LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) – 92%, STOP (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension) – 66%, COOPE – 93%. Необходимость назначения нескольких АГП для достижения адекватного контроля АД была наглядно доказана в международном исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment Study) [5]. В группе с целевым уровнем снижения диастолического АД (ДАД)Ј 90 мм рт. ст. 63% пациентам понадобилась комбинированная терапия, в то время как в группе с целевым уровнем 85 мм рт. ст. и ниже их было уже 68%, а в группе, у пациентов которой ставилась задача получить ДАДЈ80 мм рт. ст., еще больше – 74% [5].
   Высокую эффективность и безопасность комбинированной терапии у большинства пациентов с АГ подтвердило исследование РОСА – Российское исследование оптимального снижения артериального давления [6]. Лечение с использованием двух препаратов и более потребовалось 73% пациентов с АГ. В исследовании РОСА доказано, что использование алгоритма ступенчатого назначения 4 классов АГП в группе интенсивного лечения позволило достичь и сохранить целевой уровень АД в течение 2 лет у 98% больных по сравнению с 53% пациентов в группе нестандартизованной антигипертензивной терапии. Неэффективное лечение АГ у пациентов на нестандартизованной антигипертензивной терапии привело к более чем двукратному росту ССО в течение одного года. В то время как адекватная антигипертензивная терапия, обеспечивающая более частое достижение целевого уровня АД, позволила значительно уменьшить частоту развития ССО у больных АГ.
   В рекомендациях экспертов ВОЗ – МОАГ [1] и экспертов ВНОК (2001 г.) [7] по диагностике и лечению пациентов с повышенным уровнем АД одним из основных направлений в лечении АГ является применение комбинации АГП. "Средние" дозы лекарств часто неэффективны, и тогда перед врачом встает вопрос – продолжать увеличение дозы препарата до максимальной или к небольшой дозе первого препарата добавить второй. В последнее время в подавляющем большинстве случаев предпочтение отдается назначению комбинации АГП. Возможность проведения комбинированной антигипертензивной терапии внесена в алгоритм лечения уже у пациентов с 1-й степенью АГ, а у пациентов со 2-й степенью она рекомендуется в большинстве случаев.
   Согласно рекомендациям экспертов ВНОК [4] выбор моно- или комбинированной терапии зависит от уровня АД, наличия поражения органов-мишеней, факторов риска ССО. Монотерапию назначают с низких доз, так же как и комбинированную терапию, а пациентам с АД>160/100 мм рт. ст. при сочетании с СД, протеинурией, хронической почечной недостаточностью (ХПН) полнодозовая комбинированная терапия может быть назначена на старте лечения. Если целевое АД не достигается при проведении монотерапии, дозу препарата увеличивают либо переходят к назначению другого препарата в низкой дозе. В случае неэффективности комбинированной терапии переходят к назначению препаратов, входящих в состав использовавшейся комбинации в полной дозе или добавляют третий препарат в низкой дозировке. Если и эта терапия не приводит к достижению целевых уровней АД, то назначается комбинация 2–3 препаратов в обычных эффективных дозах. До сих пор остается открытым вопрос, каким пациентам можно назначать комбинированную терапию уже на первом этапе лечения. Для более простого принятия решения о том, как же лечить больного АГ, пришедшего на прием впервые или повторно, мы предлагаем врачам использовать следующий алгоритм (рис. 1). Даже если пациент пришел впервые, у нас есть возможность измерить АД и предварительно оценить степень сердечно-сосудистого риска. Если риск низкий или умеренный, мы можем начать с изменения образа жизни и желтой стороны алгоритма, если риск высокий или очень высокий, необходимо сразу назначить медикаментозное лечение, идя по красной стороне. Преимущество алгоритма еще и в том, что, помогая быстро принять решение, он оставляет доктору полную свободу выбора в лечении пациента с АГ.
   Комбинированная антигипертензивная терапия имеет целый ряд неоспоримых преимуществ. Прежде всего при назначении рациональных комбинаций происходит не механическое сложение эффективности назначаемых совместно препаратов, а потенцирование их действия. Это обусловлено тем, что различные классы АГП действуют на различные звенья патогенеза АГ, тем самым дополняя действие друг друга. Рациональная комбинированная терапия приводит к торможению контррегуляторных механизмов, которые запускаются на начальном этапе назначения АГП. Установлено, что эти механизмы включаются практически всегда при назначении препаратов, снижающих АД, и приводят к уменьшению их эффективности.
   Еще одним достоинством комбинированной антигипертензивной терапии является уменьшение частоты появления побочных эффектов и улучшение переносимости лечения. Известно, что с увеличением дозы препарата происходит усиление не только его терапевтического, но и появление (усиление) побочных действий. Поэтому лекарственное средство, назначенное в низких дозах, значительно реже вызывает нежелательные побочные реакции, чем назначаемое в субмаксимальных и максимальных дозах. Кроме того, снижение частоты появления побочных эффектов при грамотном подборе препаратов для совместного применения происходит потому, что одно из лекарств в комбинации "противостоит" побочным эффектам другого, и наоборот. В последнее время созданы и успешно внедряются в клиническую практику очень низкодозовые комбинации АГП, в состав которых входят препараты в дозировках, ниже минимально эффективных. Они являются альтернативой монотерапии, обеспечивая сходное антигипертензивное действие при лучшей переносимости.
   И наконец, признанным считается факт, что комбинированная терапия наиболее эффективно предотвращает поражение органов-мишеней и приводит к уменьшению числа ССО у пациентов с АГ. Это было показано целым рядом работ. Например, в упоминавшемся уже исследовании HOT фактически достигнутый уровень ДАД не различался между тремя группами больных, составив 81,1 мм рт. ст., 83,2 мм рт. ст. и 85,2 мм рт. ст. для групп с целевым уровнем ДАДЈ80, Ј85 и Ј90 мм рт. ст. соответственно [5]. Несмотря на это, наименьшая частота ССО была отмечена в группе с наиболее низким целевым уровнем снижения АД, в которой, как уже было сказано, число пациентов, получавших 2 препарата и более, было достоверно большим (74%).
   Таким образом, рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь хорошего антигипертензивного эффекта, который сочетается с отличной переносимостью и безопасностью лечения. В связи с тем что комбинированная терапия АГ становится одним из основных направлений при лечении больных АГ, широкое распространение получили фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства. Их использование позволяет получить устойчивый антигипертензивный эффект с минимальным количеством побочных явлений.
   К преимуществам фиксированных и рациональных комбинаций относятся:
   • простота назначения и процесса титрования дозы, повышающая приверженность пациентов к лечению;
   • взаимное потенцирование антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в комбинированную лекарственную форму;
   • увеличение числа пациентов со стабильным снижением АД за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов;
   • уменьшение частоты возникновения побочных эффектов как за счет меньших доз комбинируемых АГП, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов;
   • уменьшение стоимости лечения за счет того, что цена комбинированных препаратов меньше, чем стоимость компонентов, выписываемых отдельно;
   • исключение возможности использования нерациональных комбинаций;
   • наиболее эффективная органопротекция и уменьшение риска и числа ССО.
   В дальнейшем, при обсуждении конкретных рациональных комбинаций, мы будем указывать только их отличительные черты.
   К сожалению, у фиксированных комбинаций есть два основных недостатка:
   • фиксированность доз препаратов в таблетке ограничивает возможность врача маневрировать дозами препаратов, однако его можно преодолеть за счет выпуска фиксированных комбинаций, содержащих разные дозы одинаковых компонентов;
   • трудности в идентификации нежелательных явлений, при их возникновении необходимо исключить другие причины нежелательных явлений и попробовать назначить препараты отдельно. К счастью, лекарственные средства, входящие в состав фиксированных комбинаций, доказали свою эффективность и безопасность в виде монотерапии, редко вызывают побочные реакции, и большинство из них используется так давно, что пациенты часто имеют опыт приема каждого препарата в отдельности.
   Следует подчеркнуть, что преимущества комбинированной терапии, заключающиеся в потенцировании антигипертензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов, присущи лишь так называемым рациональным комбинациям АГП. К ним относятся сочетания диуретика с b-блокатором (БАБ), диуретика с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина II (БРА), диуретика с антагонистом кальция (АК); АК с ИАПФ или БРА, АК (дигидропиридинового ряда) и b-блокатора; a- и b-блокатора (рис. 2; табл. 1).
   Конечно, комбинированная терапия необходима для достижения и поддержания целевого уровня АД, однако следует помнить, что комбинированная терапия – это прием как минимум двух лекарственных препаратов, кратность назначения которых может быть различной.
   Следовательно, применение препаратов в виде комбинированной терапии должно отвечать следующим условиям:
   • препараты должны иметь взаимодополняющее действие;
   • должно достигаться улучшение результата при их совместном применении;
   • должно быть усиление органопротективных свойств;
   • препараты должны иметь близкие фармакодинамические и фармакокинетические показатели, что особенно важно для фиксированных комбинаций.   

Диуретики и БАБ
   
Тиазидные диуретики и БАБ являлись до недавнего времени монополистами среди препаратов первого выбора в монотерапии АГ. Они и сейчас остаются одними из наиболее часто назначаемых препаратов первого выбора при лечении АГ. Эффективность и безопасность их как раздельного, так и совместного применения доказаны и не подлежат сомнению.
   БАБ, являясь активными АГП, вызывают такие негативные побочные эффекты, как задержка натрия и повышение тонуса периферических сосудов, что ослабляет антигипертензивную эффективность препаратов данного класса. Назначение диуретиков, антигипертензивное действие которых связано с мочегонным и вазодилатирующим действием, приводит к выведению жидкости из организма с потерей натрия и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что позволяет усилить действие БАБ, а также предотвратить или по крайней мере уменьшить негативные реакции, наблюдающиеся при назначении последних. БАБ в свою очередь, подавляя активность симпатоадреналовой системы (САС) и РААС, усиливают антигипертензивное действие диуретиков и уменьшают выраженность нежелательных побочных реакций, связанных с их действием. Имеются сообщения, что применение БАБ препятствует развитию гипокалиемии, возникающей при применении мочегонных. Эта комбинация пользуется популярностью прежде всего из-за своей низкой стоимости. Основным ее недостатком является то, что оба компонента – БАБ и диуретики – оказывают негативное влияние на липидный и углеводный обмен, а также снижают потенцию (табл. 2). Поэтому длительное применение подобного сочетания антигипертензивных препаратов не рекомендуется. Чтобы уменьшить неблагоприятное влияние этой комбинации антигипертензивных средств на обмен липидов и глюкозы, следует назначать небольшие дозы мочегонных препаратов – эквивалентные не более 6,25–12,5 мг гидрохлоротиазида.
   К наиболее известным фиксированным комбинациям диуретика с БАБ относят:
   • Тенорик (атенолол 50/100 мг + хлорталидон 25 мг)
   • Лопрессор (HGT метопролол 50/100 мг + гидрохлоротиазид 25/50 мг)
   • Индерид (пропранолол 40/80 мг + гидрохлоротиазид 25 мг)
   • Корзоид (надолол 40/80 мг + бендрофлюметазид 5 мг)
   • Вискальдикс (пиндолол 10 мг + клопамид 5 мг) и др.   

Диуретики и ингибиторы ИАПФ
   
В настоящее время эта комбинация является наиболее часто назначаемой из всех нефиксированных и фиксированных комбинаций лекарственных препаратов. Высокая эффективность и безопасность данной комбинации при лечении АГ отмечена в рекомендациях ВОЗ, ВНОК, ЕОГ – ЕОК и JNS-7 [1–4].
   Антигипертензивное действие ИАПФ основано в первую очередь на уменьшении продукции ангиотензина II (АТII). Поэтому наиболее выраженное антигипертензивное действие они оказывают на пациентов с повышенной активностью РААС, что было показано в целом ряде исследований. Антигипертензивные эффекты диуретиков во многом лимитированы реактивной гиперренинемией, связанной с активацией РААС, выраженность которой значительно снижается при одновременном назначении ИАПФ, усилении эффективности последних. Совместное применение ИАПФ и мочегонных позволяет расширить круг пациентов, "отвечающих" на терапию, так как эта комбинация эффективна не только у пациентов с высокой активностью РААС, но и у пациентов с нормо- и даже гипорениновой формами АГ. ИАПФ предотвращают развитие гипокалиемии, возникающей за счет стимуляции выработки альдостерона при действии диуретиков. Они способствуют обратному всасыванию калия, теряемому при назначении диуретиков. Совместное применение ИАПФ и диуретиков способствует усиленному выведению натрия из организма, уменьшая тем самым нагрузку объемом. Применение диуретиков способствует повышению уровня мочевой кислоты и глюкозы в крови, которое значительно ограничивается при совместном применении с ИАПФ, ослабляющими неблагоприятное влияние мочегонных препаратов на липидный, углеводный и пуриновый обмен.
   Снижение доз диуретика и ИАПФ в фиксированной комбинации происходит не только без потери, но даже с увеличением антигипертензивного эффекта и снижением частоты возникновения побочных действий при лечении этой антигипертензивной комбинацией. Применение комбинации ИАПФ + диуретик позволяет достигать целевого уровня АД более чем у 80% больных с АГ. Имея высокую антигипертензивную эффективность, эта комбинация доказала разноплановый органопротективный эффект в виде уменьшении выраженности гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ); нефропротекции (особенно у пациентов с СД) и способности восстанавливать нарушенную эндотелиальную функцию. Данная комбинация АГП обязательна к применению у пациентов с ХСН, наличием ГЛЖ, при диабетической нефропатии. Она также очень эффективна у пациентов с тяжелой АГ, у пожилых пациентов при неэффективности монотерапии ИАПФ.
   ИАПФ в сочетании с небольшими дозами диуретиков выпускаются в виде фиксированных комбинированных лекарственных форм. Наиболее известные из них:
   • Капозид (каптоприл 25/50 мг + гидрохлоротиазид 12,5/25 мг)
   • Ко-ренитек (эналаприл 20 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг)
   • Моэкс Плюс (моэксиприл 15 мг + гидрохлоротиазид 25 мг)
   • Энап-Н (эналаприл 10 мг + гидрохлоротиазид 25 мг)
   • Энап-HL (эналаприл 10 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг)
   • Нолипрел форте (периндоприл 4 мг + индапамид 1,25 мг).   

Диуретики и БРА
   
По механизму антигипертензивного действия БРА близки к ИАПФ. Поэтому их комбинация с мочегонными средствами обладает практически теми же преимуществами, что и комбинация ИАПФ с диуретиками. Однако применение ИАПФ не обеспечивает специфического воздействия только на РААС. Они влияют на другие нейрогуморальные системы. То, что АТII синтезируется не только с участием АПФ, но и в органах и тканях с помощью других ферментов, служит обоснованием применения препаратов, подавляющих активность АТII независимо от пути его синтеза. Действие блокаторов АТ-рецепторов типа 1 более специфично, поскольку они в отличие от ИАПФ не влияют на активность других нейрогуморальных систем, в частности брадикинина, с которыми связывают характерные побочные эффекты (сухой кашель и ангионевротический отек). Эффект "ускользания" фармакологической блокады РААС от действия ИАПФ объясняется синтезом АТII в некоторых органах и тканях с помощью других ферментов без участия АПФ. В настоящее время считается, что хроническая стимуляция РААС ведет к активации факторов роста и фиброза на тканевом уровне, что определяет развитие патологических процессов в органах-мишенях, поэтому возможность блокады тканевого звена РААС представляется перспективной для достижения органопротективного эффекта антигипертензивной терапии [8]. В ряде исследований не было выявлено прямой зависимости рено- и кардиопротективного эффекта антигипертензивной терапии от степени снижения АД, что свидетельствует о важности негемодинамических эффектов блокады РААС.
   При совместном применении тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие БРА. Доказано, что совместное применение БРА и мочегонных препаратов приводит к заметному снижению АД у пациентов как с высокой, так и с низкой активностью ренина, и "ответ" на данную комбинированную терапию составляет около 80% и выше.
   Фиксированные комбинированные лекарственные формы, содержащие БРА и диуретик:
   • Гизаар (лозартан 50 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг)
   • Лозап Плюс (лозартан 50 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг)
   • Ко-апровель (ирбесартан 150/300 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг)
   • Ко-диован (валсартан 80 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг)
   • Микардис плюс (телмисартан 80 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг).   

АК и ИАПФ
   
Как ИАПФ, так и АК снижают АД за счет эффекта вазодилатации; оба класса этих антигипертензивных средств обладают и натрийуретическим действием. Однако пути, с помощью которых осуществляется антигипертензивное действие ИАПФ и АК, кардинально различаются. Это определяет потенцирование действия препаратов данных классов при их совместном применении у больных АГ. Подобная комбинация эффективна у пациентов как с высоко-, так и с низкорениновыми формами АГ. Совместное применение ИАПФ и АК позволяет нейтрализовать активацию контррегуляторных механизмов, снижающую эффективность препаратов. Например, ИАПФ подавляют активность РААС и САС, активация которых снижает действенность АК. В свою очередь АК вызывают активацию САС, РААС и отрицательный баланс натрия, что усиливает антигипертензивную эффективность ИАПФ.
   Кроме того, совместное применение этих препаратов позволяет значительно уменьшить частоту появления побочных эффектов терапии. Такой неприятный побочный эффект дигидропиридиновых АК, как активация симпатической нервной системы (СНС) и периферические отеки, при присоединении к лечению ИАПФ не возникает или выраженность его значительно уменьшается. Применение АК позволяет уменьшить частоту возникновения сухого кашля, который относится к наиболее частым побочным эффектам лечения ИАПФ.
   Помимо высокой эффективности и отличной переносимости совместное применение ИАПФ и АК (особенно недигидропиридинового ряда) обладает еще одним важным преимуществом – выраженным органопротективным действием, в частности ренопротективным. При этом первые действуют преимущественно на эфферентные артериолы клубочков почек, в то время как последние – на афферентные сосуды. Если дигидропиридиновые АК практически не влияют на эфферентные артериолы, то верапамил и дилтиазем вызывают дилатацию и приводящей, и отводящей артериол клубочков почек. Совместное применение препаратов этих двух классов приводит к уменьшению внутриклубочкового давления и экскреции альбумина, поэтому данная комбинация может быть рекомендована в первую очередь пациентам с диабетической нефропатией. Следует отметить, что ИАПФ и АК относятся к метаболически нейтральным антигипертензивным препаратам, что делает эту комбинацию привлекательной для пациентов с нарушенным липидным, углеводным и пуриновым обменом.
   К фиксированным комбинированным лекарственным формам, содержащим ИАПФ и АК, относятся:
   • Тарка (трандолаприл 1/2/4 мг + верапамил SR 180/240 мг)
   • Лотрел (беназеприл 10/20 мг + амлодипин 2,5 или 5 мг)
   • Текзем (эналаприл 5 мг + дилтиазем 180 мг)
   • Лекссель (эналаприл 5 мг + фелодипин 5 мг).   

АК и БРА
   
Как уже было отмечено, по механизму антигипертензивного действия БРА близки к ИАПФ. Поэтому их комбинация с АК обладает практически теми же преимуществами, что и комбинация с ИАПФ. Фиксированной комбинации, включающей АК и БРА, в настоящее время не существует, однако их совместное применение позволяет достигать целевого уровня АД и оказывает выраженное органопротективное действие, даже при использовании малых доз препаратов.
   Эффективность и безопасность комбинации АК и БРА были подтверждены клиническими исследованиями, число которых пока невелико.  

Рис. 1. Алгоритм лечения больного АГ.

 

Таблица 1. Комбинации АГП

 

 

Рис. 2. Рациональные комбинации АГП.

Таблица 2. Особенности рациональных комбинаций АГП

Комбинация Плюсы Минусы
Общие свойства Взаимное потенцирование антигипертензивного эффекта
Увеличение числа пациентов со стабильным снижением АД
Уменьшение частоты возникновения побочных эффектов
Наиболее эффективная органопротекция, уменьшение риска и числа ССО
Трудности в идентификации нежелательных явлений, при одновременном назначении нескольких лекарственных средств в виде отдельных таблеток или в составе фиксированной комбинации
Диуретики и БАБ Низкая стоимость Снижение риска переломов при длительном приеме Негативное влияние на липидный и углеводный обмен
Снижение потенции
Диуретики и ИАПФ Предотвращение гипокалиемии, нарушений липидного, углеводного, пуринового обмена
Выраженный органопротективный эффект
Особо показана пациентам с ХСН, ГЛЖ, диабетической нефропатией, пациентам с тяжелой АГ, пожилым
 
Диуретики и БРА Все преимущества комбинации ИАПФ и диуретика
Лучший, чем у ИАПФ, профиль переносимости
 
АК и ИАПФ Выраженное органопротективное действие
Метаболическая нейтральность, особо показана пациентам с нарушениями липидного, углеводного и пуринового обмена
 
АК и БРА Выраженное органопротективное действие, даже при использовании малых доз препаратов  
БАБ и АК Хорошо переносится, значительно редко возникают тахикардия и отеки лодыжек
Особо показана пациентам с АГ в сочетании с ИБС, тяжелой АГ
 
a- и b-Блокаторы Редко возникает тахикардия
Метаболическая нейтральность
 
АК и диуретики   Не позволяет препаратам нивелировать нежелательные явления друг друга

БАБ и АК
   
Гемодинамические эффекты БАБ и АК дигидропиридинового ряда хорошо дополняют друг друга, что приводит к усилению антигипертензивного действия при их совместном применении. БАБ противодействуют развитию тахикардии и активации СНС, которые могут возникать на начальном этапе терапии АК. Клинические исследования последних лет продемонстрировали благоприятное влияние как АК, так и БАБ на липидный спектр крови, что способствует снижению риска развития ССО. Эффекты этих классов АГП аддитивны, и данная комбинация хорошо переносится. В исследовании, посвященном сравнительному изучению эффективности и безопасности комбинированного назначения атенолола и ретардной формы нифедипина и монотерапии этими препаратами, было показано, что при совместном применении препаратов значительно реже возникают тахикардия и отеки лодыжек – побочные эффекты, характерные для дигидропиридиновых АК [9].
   Комбинация БАБ и АК дигидропиридинового ряда показана в первую очередь больным АГ в сочетании с ИБС, так как оба компонента данной комбинации обладают выраженными антиангинальными и антиишемическими свойствами. Кроме того, она может быть рекомендована пациентам с тяжелой АГ, рефрактерной к монотерапии.
   Наиболее известной в настоящее время фиксированной комбинацией, содержащей БАБ и АК, является препарат "Логимакс" (метопролола сукцинат 50 мг + фелодипин 5 мг).
   Компоненты препарата объединены в особую систему высвобождения активного вещества, обеспечивающую 24-часовую эффективность и снижающую вероятность зависимых от максимальной концентрации препарата в плазме крови побочных действий.
   Следует подчеркнуть, что использование сочетания БАБ с недигидропиридиновыми АК, прежде всего верапамилом, чревато развитием тяжелых нарушений проводимости, особенно у пациентов с АГ и сопутствующей ИБС. В меньшей степени это присуще комбинации БАБ с дилтиаземом, но и она относится к числу крайне нежелательных.

a- и b-Блокаторы
   
При совместном применении препараты этих двух групп значительно усиливают антигипертензивные эффекты друг друга, а также уменьшают выраженность побочных эффектов. Так, b-блокада тормозит развитие тахикардии, характерной для действия a-блокаторов, а последние в свою очередь уменьшают повышение периферического сосудистого сопротивления, возникающее при применении БАБ. Известно, что регуляция липидного и углеводного обмена среди прочих механизмов зависит и от активности a- и b-рецепторов. Неблагоприятное влияние БАБ на обмен липидов и глюкозы уравновешивается положительным влиянием на него a-блокaтopoв. Наиболее известным в нашей стране препаратом, обладающим и b- и a-блокирующими свойствами, является карведилол, зарекомендовавший себя как высокоэффективный и хорошо переносимый АГП.   

АК и диуретики
   
Сочетание АК и диуретиков появилось в списке эффективных комбинаций только в рекомендациях ВНОК 2004 г. [4]. Эти препараты в настоящее время не имеют фиксированных лекарственных форм комбинаций. Совместное применение АК и диуретиков позволяет усиливать антигипертензивный эффект друг друга, однако практически не дает возможности препаратам нивелировать нежелательные явления друг друга. Диуретики не могут устранять отеки лодыжек при применении АК дигидропиридинового ряда, так как отеки развиваются не вследствие задержки натрия и жидкости, а связаны с вазодилатацией. Исследования, в которых применяли комбинированную терапию АК и диуретиками, проводились редко, численность больных в них была невелика, а полученные результаты противоречивы.   

Возможные комбинации АГП
   
Комбинацию АК разных групп изредка применяют для усиления антигипертензивного эффекта. Сторонники использования подобного сочетания рекомендуют сочетать АК, обладающие брадикардитическим эффектом (верапамил и дилтиазем), с АК, не оказывающими отрицательнодикардитическим эффектом (верапамил и дилтиазем), с АК, не оказывающими отрицательного инотропного действия (амлодипин или фелодипин). Крупных исследований, в которых оценивалась бы эффективность данной комбинации, не проводилось. Тем не менее первый опыт подобной комбинированной терапии говорит о ее хорошей переносимости и высокой эффективности [10]. Можно предположить, что усиление антигипертензивного эффекта при лечении комбинацией АК дигидропиридинового и недигидропиридинового ряда обусловлено фармакокинетическим взаимодействием препаратов.
   Комбинация БАБ и ИАПФ до последнего времени не входила в число рациональных, так как считалось, что оба препарата действуют однонаправлено – снижают активность РААС и потенцирования антигипертензивного действия при их совместном назначении не происходит. Тем не менее есть некоторые особенности действия препаратов, которые могут обусловить синергизм их антигипертензивного эффекта. Так, в настоящее время известно, что ИАПФ не подавляют полностью образование АTII, так как имеются альтернативные пути образования последнего, которые активизируются при различных заболеваниях, в частности при АГ. Гиперренинемия, возникающая вследствие ингибирования АПФ, может быть значительно снижена с помощью БАБ, которые подавляют секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек. Таким образом, снижается продукция АTI-субстрата для образования АTII. В свою очередь вазоконстрикция, возникающая при назначении БАБ, может быть заметно уменьшена при применении ИАПФ, обладающих вазодилатирующими свойствами. У пациентов с ХСН необходимость применения ИАПФ в сочетании с БАБ не вызывает сомнения, у больных с АГ эта комбинация не может считаться оптимальной.
   Комбинация ИАПФ и БРА используется в клинической практике крайне редко, так как считается, что оба препарата действуют на разные уровни одной системы – РААС и потенцирования антигипертензивного действия при их совместном назначении не происходит. Добавлять ИАПФ к БРА кажется нецелесообразным, так как последние вызывают полное снижение активности РААС. При этом ИАПФ подавляют вызываемое БРА реактивное повышение синтеза АТII, а значит, ослабляют косвенную стимуляцию АТ2-рецепторов, которая считается одним из основных механизмов антигипертензивного действия БРА.
   Сторонники ее применения ссылаются на то, что, во-первых, назначение только ИАПФ не может обеспечить полной блокады РААС, в то время как присоединение БРА позволяет более значимо снизить ее активность. Во-вторых, фармакологические эффекты ИАПФ опосредуются не только влиянием на РААС, но и торможением инактивации брадикинина. В-третьих, вызываемое ИАПФ торможение образования АТII способствует повышенному превращению АТI в АТIII–VII, которое особенно усиливается в условиях реактивного повышения уровня АТI, вызываемого БРА. В связи с этим можно ожидать значительного потенцирования благоприятных эффектов АТIII–VII, которые отчасти лежат в основе антигипертензивного действия как ИАПФ, так и БРА. Опыт применения данной комбинации ограничен, и первые результаты неоднозначны. Кроме того, высокая цена подобной комбинации АГП вряд ли будет способствовать ее широкому распространению. Однако именно комбинация ИАПФ с БРА может оказаться полезной и даже незаменимой при лечении высокорениновых форм АГ и для обеспечения нефропротекции у больных АГ.
   Современные препараты центрального действия (агонисты имидазолиновых рецепторов) хорошо комбинируются со всеми другими классами АГП. Однако при их сочетании с БАБ необходимо соблюдать осторожность в связи с риском развития брадикардии.

Нерациональные комбинации
   
К комбинациям нерациональным, при которых не происходит потенцирования антигипертензивного эффекта препаратов и/или усиливаются побочные эффекты при их совместном применении, относятся сочетания БАБ и препаратов центрального действия, БАБ и АК недигидропиридинового ряда и a-блокаторов с диуретиком, ИАПФ, БРА, АК, агонистами имидазолиновых рецепторов.   

Очень низкодозовые комбинации
   
В последнее время появились очень низкодозовые фиксированные комбинации препаратов, это:
   • нолипрел (периндоприл 2 мг + индапамид 0,625 мг);
   • лодоз (бисопролол 2,5/5 мг + гидрохлоротиазид 6,25 мг).
   Повышенный интерес к низкодозовым комбинациям не случаен, так как при использовании этих препаратов заведомо достигается не только потенцирование антигипертензивного эффекта и увеличение числа больных, отвечающих на терапию, но и снижение риска развития побочных явлений. Одной из самых распространенных во всем мире эффективных комбинаций считается комбинация ИАПФ и диуретика. В этой наиболее рациональной комбинации ярко продемонстрированы аддитивность механизмов действия обоих препаратов и эффективная нейтрализация контррегуляторных механизмов. Первой фиксированной низкодозовой комбинацией ИАПФ и диуретика, доказавшей свою эффективность, считается комбинация периндоприла 2 мг и индапамида 0,625 мг. Появлению фиксированной комбинации периндоприла и индапамида в дозе 2/0,625 мг предшествовали плацебо-контролируемые исследования по сравнению эффективности разных доз (от 2/0,625 мг до 8/2,5 мг) [11].
   Фиксированная комбинация бисопролола 2,5/5/10 мг и гидрохлоротиазида 6,25 мг является относительно новой низкодозовой комбинацией. В проведенных клинических исследованиях было установлено, что она отвечает всем требованиям к современным АГП. Для нее доказана высокая эффективность независимо от возраста, пола, расы и привычки курения, позволяет достигнуть целевого уровня АД у почти 84% больных; сопоставимость профиля побочных эффектов с плацебо; взаимное потенцирование антигипертензивных эффектов лекарственных средств; контроль АД в течение 24 ч при однократном приеме; метаболическая нейтральность.
   Таким образом, для адекватного лечения АГ нужно использовать комбинированную терапию, начиная с низких доз препаратов. Это повышает как эффективность терапии, так и ее безопасность, увеличивает приверженность больных к лечению и более выгодно экономически. Комбинированная терапия у больного АГ – не миф, а жизненная необходимость, позволяющая реализовать естественное желание врача получить максимальный антигипертензивный эффект при минимуме побочных явлений.   

Литература
1. 1999 World Health Organization – International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999; 17: 151–83.
2. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011–53.
3. Chobanian AV, Bakris GL, Blorck HR et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. JAMA 2003; 289: 2560–72
4. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Секция артериальной гипертонии ВНОК. М., 2004. Приложение к журналу "Кардиоваскул. тер. и профилак".
5. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998; 351: 1755–62.
6. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е. Первое российское национальное многоцентровое исследование – РОСА (Российское исследование Оптимального Снижения Артериального давления). Артер. гиперт. 2003; 5: 151–4.
7. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Артер. гиперт. 2001 (Приложение); 1–14.
8. Weinberg MS, Weinberg AJ, Zappe DH. Effectively targetting the RAAS in cardiovascular and renal disease: rational for using angiotensin II receptor blockers in combination with angiotensin-con6verting enzyme inhibitors. J RAAS 2000; 1 (3): 217–33.
9. Stanley N, Thirkettle J, Varma M et al. The efficacy and tolerability of atenolol, nifedipine, and their combination in the management of hypertension. Eur J Clin Pharmacol. 1988; 34 (6): 543–8.
10. Чазова И.Е. Комбинированная терапия артериальной гипертензии. Приложение к Consilium Medicum. Выпуск 2. Артер. гиперт. 2001; 22–6.
11. Myers M, Asmar R, Leenen F. Fixed low-dose combination therapy in hypertension: a dose response study of perindopril and indapamide. J Hypertens 2000; 18: 317–25.



В начало
/media/consilium/06_05/4.shtml :: Monday, 06-Nov-2006 21:28:06 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster