Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 5/2006 ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

Новые данные о применении антикоагулянтов для парентерального введения при остром инфаркте миокарда с подъемами сегмента ST на ЭКГ


И.С.Явелов

ГКБ №29, Москва

"Доказательства" в медицинской практике, основанной на доказанном, не ограничиваются фактами, а отражают то, как они интерпретируются. Интерпретация во многих случаях содержит долю субъективности. Основные противоречия в кардиологии зачастую отражают именно эту субъективность: стакан наполовину полон или полупустой?

J.J.Ferguson, выступление на ежегодном Международном кардиологическом форуме (ICF). Лиссабон, 2003 г.

Парентеральное введение антикоагулянтов - часть стандартного лечения острого инфаркта миокарда (ИМ) с подъемами сегмента ST на ЭКГ (ИМПST). К показаниям для применения нефракционированного гепарина (НФГ) при этой форме обострения коронарной болезни сердца относят использование фибрин-специфичных фибринолитиков (алтеплаза и ее производные), чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ), а также повышенный риск тромбоэмболических осложнений [1-4]. Вместе с тем назначение лечебной дозы НФГ предполагает проведение внутривенной инфузии и постоянный коагулогический контроль. Альтернативой являются более удобные в использовании низкомолекулярные гепарины (НМГ), однако целесообразность их применения при ИМПST пока не определена. Не выяснена и целесообразность введения антикоагулянтов в сочетании со стрептокиназой, а также в случаях, когда реперфузионное лечение не проводилось. В последние годы появились данные о возможности использования при острых коронарных синдромах синтетического пентасахарида фондапаринукса, обладающего дополнительными практическими преимуществами перед НМГ (подкожное введение 1 раз в сутки в фиксированной дозе вне зависимости от массы тела больного). Однако этот препарат действует достаточно длительно, а средство, устраняющее его влияние на систему свертывания крови, малодоступно и дорогостояще [5, 6]. Поэтому важно не только охарактеризовать эффективность фондапаринукса, но и убедиться в его геморрагической безопасности.
   В статье рассмотрены результаты наиболее крупных клинических испытаний НМГ и фондапаринукса, опубликованные в последние 1,5 года, которые способны повлиять на подходы к лечению ИМПST. Вместе с тем эти исследования достаточно многоплановы и сложны, поэтому их результаты не всегда можно интерпретировать однозначно. Соответственно возможны различные точки зрения.   

Исследование CREATE
   
Проводилось, чтобы оценить целесообразность применения НМГ ревипарина при ИМПST [7]. В это рандомизированное многоцентровое (274 лечебных учреждения в Китае и 47 исследовательских центров в Индии) двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание были включены 15 570 больных. Для рандомизации было необходимо наличие клинического подозрение на ИМ в сочетании с подъемами сегмента ST или остро возникшей блокадой ножки пучка Гиса в пределах 12 ч после появления симптомов. Не подходили больные с противопоказаниями к гепарину (включая повышенный риск кровотечений), почечной недостаточностью, а также сахарным диабетом типа 1 и гиперкалиемией (во второй части исследования изучалась целесообразность введения глюкозокалиевой смеси у тех же больных).
   Начинать введение исследуемых препаратов рекомендовалось до начала тромболитической терапии или в ближайшие 15 мин. Больные с массой тела менее 50 кг получали подкожные инъекции ревипарина в дозе 3436 МЕ каждые 12 ч (2 раза в сутки), 50-75 кг - 5153 МЕ, более 75 кг - 6871 МЕ. При первичном ЧКВ во время процедуры вводили НФГ и в пределах 1 ч после извлечения интродьюссера начинали введение ревипарина или плацебо. Длительность использования сравниваемых препаратов составляла 7 сут.
   Первичными конечными точками являлись сумма случаев смерти, рецидива ИМ и инсульта, а также сумма случаев смерти, рецидива ИМ, инсульта и возобновления ишемии миокарда с характерными изменениями на ЭКГ через 7 сут после рандомизации. Исходы учитывали также в ближайшие 30 сут. Оценку конечных точек проводили независимые эксперты, не осведомленные о проводимом лечении.

Таблица 1. Результаты исследования CREATE

Исход Группа ревипарина (n=7780) Группа плацебо (n=7790) Относительный риск (95% ДИ) p

Исходы за 7 сут, %

Смерть + рецидив ИМ + инсульт 9,6 11,0 0,87 (0,79-0,96) 0,005
Смерть + рецидив ИМ + инсульт + возобновление ишемии миокарда с характерными изменениями на ЭКГ 11,1 12,6 0,87 (0,80-0,96) 0,004
Смерть 8,0 8,9 0,89 (0,80-0,99) 0,04
Рецидив ИМ 1,6 2,1 0,75 (0,60-0,95) 0,02
Инсульт 0,8 0,6 1,24 (0,86-1,81) нд
Возобновление ишемии миокарда с характерными изменениями на ЭКГ 1,8 2,1 0,87 (0,69-1,08) нд
Крупные кровотечения по критериям исследования OASIS-5 2,1 1,8 0,83 (0,64-1,06) нд
Угрожающие жизни или крупные кровотечения 0,9 0,4 2,49 (1,61-3,87) <0,001
Угрожающие жизни кровотечения* 0,7 0,3 2,54 (1,52-4,26) <0,001
Другие крупные кровотечения** 0,3 0,1 - нд

Исходы за 30 сут, %

Смерть + рецидив ИМ + инсульт 11,8 13,6 0,87 (0,79-0,95) 0,001
Смерть + рецидив ИМ + инсульт + возобновление ишемии миокарда с характерными изменениями на ЭКГ 13,8 15,8 0,88 (0,81-0,95) 0,002
Смерть 9,8 11,3 0,87 (0,79-0,96) 0,005
Рецидив ИМ 2,0 2,6 0,77 (0,62-0,95) 0,01
Инсульт 1,0 0,8 1,24 (0,89-1,73) нд
Возобновление ишемии миокарда с характерными изменениями на ЭКГ 2,5 2,7 0,89 (0,73-1,09) нд
Примечание. Здесь и далее в табл. 3-6: нд - недостоверно. * - смертельные, внутричерепные, снижение гемоглобина >5 г/дл, требующие операции, переливания і4 ед. крови или введения инотропных препаратов из-за гипотонии; ** - инвалидизирующие, требующие переливания 2-3 ед. крови.

Таблица 2. Применение фондапаринукса и нефракционированного гепарина в исследовании OASIS-6

Показатель Фондапаринукс Контроль

Первичное ЧКВ не выполнялось

Нет показаний к НФГ (категория 1) Внутривенный болюс 2,5 мг, затем подкожно  
  2,5 мг 1 раз в сутки Плацебо
Есть показания к НФГ (категория 2)* Внутривенный болюс 2,5 мг, затем подкожно  
  2,5 мг 1 раз в сутки НФГ внутривенно болюсом 60 ЕД/кг (максимально 4000 ЕД), затем инфузия с начальной скоростью 12 ЕД/кг ґ ч (максимально 1000 ЕД/ч) с коррекцией дозы (скорости введения), чтобы обеспечить увеличение активированного частичного тромбопластинового времени в 1,5-2 раза выше нормального (контрольного) для данной лаборатории

Первичное ЧКВ

Применение НФГ и БГ IIb/IIIa до рандомизиции Внутривенный болюс 2,5 мг непосредственно перед процедурой, затем подкожно 2,5 мг 1 раз в сутки НФГ внутривенно под контролем активированного времени свертывания крови; максимальный болюс 65 ЕД/кг непосредственно перед процедурой
Применение НФГ без БГ IIb/IIIa до рандомизации Внутривенный болюс 5 мг непосредственно перед процедурой, затем подкожно 2,5 мг 1 раз в сутки НФГ внутривенно под контролем активированного времени свертывания крови; максимальный болюс 100 ЕД/кг непосредственно перед процедурой
Применение БГ IIb/IIIa без НФГ до рандомизации Внутривенный болюс 2,5 мг непосредственно перед процедурой, затем подкожно 2,5 мг 1 раз в сутки НФГ внутривенно болюсом 65 ЕД/кг непосредственно перед процедурой
НФГ и БГ IIb/IIIa до рандомизации не вводились Внутривенный болюс 5 мг непосредственно перед процедурой, затем подкожно 2,5 мг 1 раз в сутки НФГ внутривенно болюсом 100 ЕД/кг непосредственно перед процедурой
Примечание. БГ IIb/IIIa - блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов; * - если НФГ применялся до рандомизации, первая доза исследуемых препаратов должна была вводиться не ранее чем через 2-3 ч.

Таблица 3. Результаты исследования OASIS-6: сопоставление больных, получавших фондапаринукс, и групп контроля

Исход Группа плацебо или НФГ(n=6056) Группа фондапаринукса (n=6036) Относительный риск (95% ДИ) p

Исходы за 9 сут, %

Смерть + рецидив ИМ 8,9 7,4 0,83 (0,73-0,94) 0,003
Смерть 7,0 6,1 0,87 (0,75-1,00) 0,04
Рецидив ИМ 2,3 1,6 0,67 (0,52-0,88) 0,004
Крупные кровотечения по критериям TIMI* 1,3 1,0 0,77 (0,55-1,08) нд
Внутричерепные кровотечения 0,2 0,2 1,10 (0,47-2,60) нд
Тампонада сердца 0,8 0,5 0,59 (0,37-0,93) 0,02
Крупные кровотечения по критериям исследования OASIS-5** 2,1 1,8 0,83 (0,64-1,06) нд

Исходы за 30 сут, %

Смерть + рецидив ИМ 11,2 9,7 0,86 (0,77-0,96) 0,008
Смерть 8,9 7,8 0,87 (0,77-0,98) 0,03
Рецидив ИМ 3,0 2,5 0,81 (0,65-1,01) нд
Исходы за 3-6 мес, %        
Смерть + рецидив ИМ 14,8 13,4 0,88 (0,79-0,97) 0,008
Смерть 11,6 10,5 0,88 (0,79-0,99) 0,03
Рецидив ИМ 4,6 3,8 0,81 (0,67-0,97) 0,03
Примечание. Здесь и далее: * - смертельные, внутричерепные, тампонада сердца, клинически значимые со снижением гемоглобина >5 г/дл и переливанием одной дозы крови на каждый 1 г/дл падения гемоглобина; ** - переливание как минимум 2 ед. крови, снижение уровня гемоглобина >3 г/дл, внутричерепные, смертельные, забрюшинные, внутриглазные кровотечения или кровотечения, требующие операции.

Таблица 4. Результаты исследования OASIS-6: больные без показаний к нефракционированному гепарину

Исход Группа плацебо Группа фондапаринукса Относительный риск (95% ДИ) p

Исходы за 9 сут, %

Смерть + рецидив ИМ 11,1 8,5 0,76 (0,64-0,89) <0,05
Крупные кровотечения по измененным критериям TIMI* 1,6 1,0 0,63 (0,40-1,02) нд
Крупные кровотечения по критериям исследования OASIS-5** 2,0 1,4 0,68 (0,45-1,02) нд

Исходы за 30 сут, %

Смерть + рецидив ИМ 14,0 11,2 0,79 (0,68-0,95) <0,05
Исходы за 3-6 мес, %        
Смерть + рецидив ИМ 17,3 15,9 0,87 (0,76-0,99) <0,05

Таблица 5. Результаты исследования OASIS-6: больные с показаниями к нефракционированному гепарину

Исход Группа НФГ Группа фондапаринукса Относительный риск (95% ДИ) p

Исходы за 9 сут, %

Смерть + рецидив ИМ 6,9 6,4 0,92 (0,76-1,11) нд
Крупные кровотечения по критериям TIMI* 1,1 1,1 0,95 (0,59-1,52) нд
Крупные кровотечения по критериям исследования OASIS-5** 2,3 2,1 0,93 (0,63-1,30) нд

Исходы за 30 сут, %

Смерть + рецидив ИМ 8,7 8,3 0,96 (0,81-1,13) нд

Исходы за 3-6 мес, %

Смерть + рецидив ИМ 12,7 11,2 0,88 (0,76-1,02) нд

Сумма случаев смерти и несмертельного рецидива ИМ в исследовании EXTRACT-TIMI 25.

Таблица 6. Результаты исследования EXTRACT-TIMI 25

Исход Группа эноксапарина (n=10 256) Группа НФГ (n=10 223) Относительный риск (95% ДИ) p

Исходы в первые 48 ч, %

Смерть + несмертельный рецидив ИМ 4,7 5,2 0,90 (0,80-1,01) нд
Смерть + несмертельный рецидив ИМ + неотложная реваскуляризация миокарда* 5,3 6,1 0,88 (0,79-0,98) 0,02
Смерть 3,7 3,8 0,98 (0,85-1,12) нд
Несмертельный рецидив ИМ 0,9 1,4 0,67 (0,52-0,87) 0,002
Неотложная реваскуляризация миокарда* 0,7 0,9 0,77 (0,57-1,04) нд
Крупные кровотечения (включая внутричерепные) 1,4 1,0 1,44 (1,12-1,86) 0,004
Внутричерепные кровотечения 0,7 0,6 1,21 (0,85-1,72) нд
Мелкие кровотечения 1,6 1,2 1,30 (1,03-1,64) 0,028

Исходы в первые 8 сут, %

Смерть + несмертельный рецидив ИМ 7,2 9,3 0,77 (0,71-0,85) <0,001
Смерть + несмертельный рецидив ИМ + неотложная реваскуляризация миокарда* 8,5 11,6 0,74 (0,68-0,80) <0,001
Смерть 5,5 5,9 0,92 (0,82-1,03) нд
Несмертельный рецидив ИМ 1,8 3,4 0,52 (0,43-0,62) <0,001
Неотложная реваскуляризация миокарда* 1,4 2,4 0,59 (0,48-0,72) <0,001
Крупные кровотечения (включая внутричерепные) 1,8 1,2 1,49 (1,19-1,87) <0,001
Внутричерепные кровотечения 0,8 0,6 1,30 (0,94-1,81) нд
Мелкие кровотечения 2,3 1,6 1,45 (1,19-1,77) <0,001
Исходы за 30 сут, %        
Смерть + несмертельный рецидив ИМ 9,9 12,0 0,83 (0,77-0,90) <0,001
Смерть + несмертельный рецидив ИМ + неотложная реваскуляризация миокарда* 11,7 14,5 0,81 (0,75-0,87) <0,001
Смерть 6,9 7,5 0,92 (0,84-1,02) нд
Несмертельный рецидив ИМ 3,0 4,5 0,67 (0,58-0,77) <0,001
Неотложная реваскуляризация миокарда* 2,1 2,8 0,74 (0,62-0,88) <0,001
Крупные кровотечения (включая внутричерепные) 2,1 1,4 1,53 (1,23-1,89) <0,001
Внутричерепные кровотечения 0,8 0,7 1,27 (0,92-1,75) нд
Мелкие кровотечения 2,6 1,8 1,41 (1,17-1,70) <0,001
Примечание. * - из-за возобновившейся ишемии миокарда.

   Медиана времени от появления симптомов до рандомизации составляла 4,9 ч, и 2/3 больных были рандомизированы в первые 8 ч после начала симптомов. Тромболитическая терапия (в основном с использованием стрептокиназы или урокиназы) проведена у 73% больных, первичное ЧКВ - у 6%, не получили реперфузионного лечения 21%. В оставшееся время госпитализации ЧКВ проведено примерно в 3% случаев. Ацетилсалициловую кислоту в стационаре применяли у 73% больных, производные тиенопиридина (клопидогрел или тиклопидин) - у 55%, b-адреноблокаторы - у 66%, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II - у 72%, гиполипидемические средства - у 66%. Гепарин до рандомизации использован у 9% больных.
   Применение ревипарина или плацебо было начато до тромболитической терапии у 18% больных, после нее - у 56% (из них примерно у 1/3 в первые 30 мин, у 1/3 через 30-60 мин и у 1/3 в более поздние сроки).
   Результаты исследования представлены в табл. 1. Сумма случаев смерти, рецидива ИМ и инсульта в первые 7 сут была ниже в группе ревипарина (9,6% против 11,0% у получавших плацебо) и это различие оказалось высокодостоверным (снижение риска на 13%; 95% доверительный интервал - ДИ - 4-21%; p=0,004). Оно было достигнуто за счет меньшей смертности (снижение риска на 11%; p=0,04) и более редкого возникновения рецидива ИМ (снижение риска на 25%; p=0,02). Заметного влияния на частоту инсультов отмечено не было. Эти различия сохранялись на протяжении ближайшего месяца. При анализе подгрупп оказалось, что влияние вмешательства на сумму неблагоприятных исходов выше при раннем начале лечения: при рандомизации в сроки до менее 2 ч от начала симптомов за 7 сут удавалось предотвратить 30 событий на каждую 1000 леченых (снижение риска на 30%; p=0,03), в период от 2 до менее 4 ч - 21 событие (снижение риска на 19%; p=0,03), в период от 4 до менее 8 ч - 16 событий (снижение риска на 15%; p=0,05), при более поздней рандомизации положительного эффекта не отмечено. Аналогичная закономерность отмечена и при учете исходов за 30 сут (p для тенденции 0,01). Достоверных различий в эффективности ревипарина между получавшими и не получавшими реперфузионное лечение в ранние сроки ИМПST не было. Данные исследования не позволяли провести надежный анализ эффективности лечения в зависимости от подходов к восстановлению проходимости артерии, кровоснабжающей зону ИМ (первичное ЧКВ, различные фибринолитики), однако тенденция к преимуществу ревипарина перед плацебо отмечена и у подвергшихся первичному ЧКВ и при введении фибрин-специфичных фибринолитиков.
   Хотя частота серьезных кровотечений была сравнительно небольшой (менее 1% в первую неделю исследования), она оказалась достоверно выше в группе ревипарина. При этом в основном увеличилось число случаев желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений. Неблагоприятное воздействие вмешательства касалось в основном случаев реперфузионного лечения, в то время как при отсутствии последнего частота угрожающих жизни или крупных кровотечений у получавших ревипарин была небольшой (0,1%) и не отличалась от получавших плацебо. В целом применение ревипарина позволяло предотвратить 14 случаев смерти, рецидива ИМ и инсульта на каждую 1000 леченых в первую неделю лечения и 18 таких событий в ближайший месяц ценой возникновения 5 серьезных кровотечений. При одновременном учете событий, отражающих эффективность и безопасность ревипарина (сумма случаев смерти, рецидива ИМ, инсульта и угрожающих жизни кровотечений), достоверное преимущество вмешательства перед плацебо не утратилось (снижение риска на 12%, что соответствует предотвращению 17 неблагоприятных исходов на каждую 1000 леченых за 30 сут).   

Интерпретация и практическое значение
   
Плацебо-контролируемое исследование выполнено в условиях преимущественно медикаментозного лечения заболевания. Результаты показали, что достаточно длительное применение ревипарина с первых часов ИМПST у больных без высокого риска кровотечений и почечной недостаточности позволяет уменьшить смертность (при учете событий в ближайший месяц - 15 случаев на каждую 1000 леченых) и частоту рецидивов ИМ. При этом такой подход может быть оправдан как при реперфузионном лечении в ранние сроки заболевания, так и при отказе от него. Добавление к лечению ревипарина приводило к незначительному увеличению частоты серьезных кровотечений, однако положительное влияние вмешательства оказалось заметно больше связанного с ним риска. При этом эффективность ревипарина была выше при раннем начале лечения (в первые 8 ч от начала симптомов), в то время как частота кровотечений от времени начала лечения не зависела. Кроме того, отмечено, что вне реперфузионного лечения частота крупных кровотечений не увеличивалась.
   Представляется, что это первое крупное исследование, в котором есть указание на пользу применения антикоагулянтов при ИМПST в случаях, когда реперфузионное лечение не проводится. К его недостаткам относится невозможность выяснить, как соотносится эффективность и безопасность ревипарина при различных подходах к реперфузии миокарда (прямое ЧКВ, введение различных фибринолитиков). Однако поскольку в абсолютном большинстве случаев в данном клиническом испытании использовалась тромболитическая терапия с помощью стрептокиназы или урокиназы, представляется, что его результаты способны свидетельствовать в пользу добавления НМГ к нефибрин-специфичным фибринолитикам. Однако при этом ожидается некоторое увеличение частоты крупных кровотечений.
   Вместе с тем важно понимать, что полученные факты касаются только ревипарина и их нельзя переносить на другие препараты этой группы, поскольку НМГ в настоящее время рассматриваются как отдельные, невзаимозаменяемые лекарственные средства [8].

Исследование OASIS-6
   
Призвано охватить наиболее широкий контингент больных ИМПST и определить место фондапаринукса при различных подходах к лечению заболевания [9]. В это рандомизированное многоцентровое (447 лечебных учреждений) международное (41 страна) двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание были включены 12 092 больных. Первоначально рандомизацию осуществляли в пределах 24 ч после начала симптомов, однако когда появились результаты исследования CREATE, этот срок был уменьшен до 12 ч (к этому времени в изучении уже участвовали 4300 человек). Не подходили больные с противопоказаниями к антикоагулянтам (включая повышенный риск кровотечений), а также с уровнем креатинина в крови более 265,2 мкмоль/л (3 мг/дл).
   По решению лечащего врача в самом начале исследования больных разделяли на две категории: на не имевших показаний к использованию НФГ (категория 1; 5658 человек) и с наличием показаний к НФГ, будь то использование фибрин-специфичного фибринолитика, необходимость в антикоагулянтах у не получавших тромболитическую терапию или планирующееся первичное ЧКВ (категория 2; 6434 человека). Этот факт учитывали при рандомизации, чтобы обеспечить максимальную сопоставимость больных с различным лечением внутри каждой из данных подгрупп.
   Больные, отнесенные к категории 1 (без показаний к НФГ), получали фондапаринукс или плацебо. У больных, отнесенных к категории 2 (с показаниями к НФГ), в одних случаях использовали фондапаринукс и плацебо НФГ, в других осуществляли внутривенную инфузию НФГ и вводили плацебо фондапаринукса. Рекомендуемая длительность применения НФГ или его плацебо составляла 24-48 ч, фондапаринукса или его плацебо - 8 сут или до выписки, если она наступала ранее. Схема дозирования препаратов представлена в табл 2.
   Первичной конечной точкой являлась сумма случаев смерти и рецидива ИМ в ближайшие 30 сут. Классификацию тяжести кровотечений осуществляли с использованием измененных критериев TIMI и подхода, применявшегося в исследовании OASIS-5.
   Медиана времени от появления симптомов до рандомизации составляла 4,8 ч. Тромболитическая терапия (примерно в 73% случаев с помощью стрептокиназы) была выполнена у 45% больных, первичное ЧКВ - у 31%. Не получили реперфузионного лечения 24%. В оставшееся время госпитализации ЧКВ было проведено в 5% случаев, после выписки - в 3%. Ацетилсалициловую кислоту в стационаре применяли у 96% больных, производные тиенопиридина (клопидогрел или тиклопидин) - у 16%, b-адреноблокаторы - у 84%, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II - у 80%, гиполипидемические средства - у 74%. НФГ до рандомизации вводили в 14% случаев.
   Основной целью исследования являлось сопоставление больных, получавших фондапаринукс (6036 человек), и групп контроля (6056 человек), в которых использовали либо плацебо (категория 1), либо НФГ (категория 2). Серьезных различий по демографическим, исходным клиническим показателям и проводимому лечению между группами фондапаринукса и контроля не было. Вместе с тем больные, отнесенные к категориям 1 и 2, по ряду параметров заметно не совпадали. Так, тромболитическая терапия чаще выполнялась у вошедших в категорию 1 (78% против 16%), а первичное ЧКВ - почти исключительно у вошедших в категорию 2 (53% против 0,2%).
   Медиана длительности введения фондапаринукса составляла 8 сут у больных категории 1 и 7 сут у больных категории 2. Медиана длительности инфузии НФГ у больных категории 2 составляла 45 ч (у 75% - <48 ч).
   Результаты сопоставления групп фондапаринукса и контроля представлены в табл. 3. При использовании фондапаринукса риск суммы случаев смерти и рецидива ИМ в первые 9 сут был достоверно ниже на 17%, через 30 сут - на 14%, к концу исследования - на 12%. В абсолютном выражении это соответствовало предотвращению 15 событий на каждую 1000 леченых, причем положительное влияние на неблагоприятные исходы заболевания, достигнутое в первые 9 сут, не исчезало на протяжении ближайших месяцев. При этом достоверно уменьшалась как смертность, так и частота рецидивов ИМ. Частота крупных кровотечений при использовании фондапаринукса не увеличилась.
   При сопоставлении эффективности фондапаринукса у больных с отсутствием показаний к антикоагулянтам (категория 1) и менее продолжительной внутривенной инфузией НФГ (категория 2) оказалось, что статистически значимых различий в эффективности фондапаринукса между этими подгруппами нет. Однако в первые 30 сут положительное влияние фондапаринукса на сумму случаев смерти и рецидивов ИМ было достоверным только при сопоставлении с плацебо и оказалось заметно меньшим и недостоверным при сопоставлении с НФГ (табл. 4, 5). При дальнейшем разделении больных на подгруппы оказалось, что преимущество фондапаринукса перед НФГ по влиянию на смертность и частоту рецидивов ИМ есть только у больных, которые не были подвергнуты первичному ЧКВ.
   При сравнении с группой контроля (применение плацебо или НФГ) влияние фондапаринукса на сумму случаев смерти и рецидивов ИМ в ближайшие 30 сут не различалось у мужчин и женщин, у более молодых и пожилых (возраст меньше и больше медианы 62 года) при различной задержке начала лечения после появления симптомов заболевания, введении НФГ и не использовании этого препарата до рандомизации, а также при различном сопутствующем лечении (включая разные фибринолитики). Фондапаринукс достоверно превосходил группу контроля при отсутствии реперфузионного лечения (снижение риска на 20%; p=0,003) и проведении тромболитической терапии (снижение риска на 21%; p=0,003). Вместе с тем вмешательство не оказывало положительного влияния на частоту неблагоприятных исходов при первичном ЧКВ и у больных низкого риска, среди которых было много подвергшихся первичному ЧКВ (значения индекса тяжести GRACE<112). При дальнейшем анализе оказалось, что проведение первичного ЧКВ на фоне использования фондапаринукса было сопряжено с достоверно более частым возникновением тромбоза катетера и других коронарных осложнений. В случаях введения НФГ до процедуры частота таких осложнений, а также кровотечений не увеличивалась. Это дало основания предполагать, что для уменьшения опасности тромботических осложнений во время ЧКВ в дополнение к фондапаринуксу целесообразно вводить НФГ. Аналогичная находка была сделана и в исследовании OASIS-5 на больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ [10].   

Интерпретация и практическое значение
   
Несмотря на большое число больных в исследовании OASIS-6, сложная организация этого клинического испытания и большое разнообразие подходов к лечению больных ИМПST (тромболитическая терапия различными препаратами, первичное ЧКВ, отсутствие реперфузионного лечения; разнородное лечение в группе контроля - использование НФГ у одних больных и отсутствие антикоагулянта у других; мночисленные особенности применения антикоагулянтов при первичном ЧКВ) сильно затрудняют понимание его итогов. Так, несмотря на положительный результат исследования в целом (несомненная эффективность и высокая безопасность фондапаринукса в сравнении с контрольной группой), многие важные для практики закономерности выявлены при анализе подгрупп. Однако даже две крупные подгруппы, для которых проводилась стратификация в процессе рандомизации, оказались несопоставимы по ряду исходных характеристик, прежде всего по подходам к реперфузии миокарда в ранние сроки заболевания. При этом в процессе исследования выяснилось, что данный фактор имеет значение для эффективности лечения, поскольку выполнение первичного ЧКВ на фоне введения фондапаринукса без дополнительного использования НФГ может сопровождаться увеличением частоты тромботических осложнений. Соответственно, это не могло не повлиять на общий результат лечения в этой подгруппе, который оказался хуже, чем у более однородного контингента больных, не имевших показаний к НФГ, с низкой частотой первичного ЧКВ (см. табл. 4, 5). Сведения о более выраженном преимуществе длительного введения фондапаринукса перед непродолжительной инфузией НФГ в отсутствие первичного ЧКВ получены уже при изучении подгруппы в подгруппе. Кроме того, очевидно, что сам по себе контингент больных с показаниями к применению НФГ неоднороден, поскольку включает случаи введения различных фибрин-специфичных фибринолитиков, а также отсутствия реперфузионного лечения при других (разнообразных) показаниях к НФГ. Однако дальнейшее дробление больных на категории с целью уточнения эффективности и безопасности вмешательства лишено смысла.
   В целом представляется, что данные о пользе применения фондапаринукса в исследовании OASIS-6 в наибольшей степени относятся к больным без высокого риска кровотечений, заметно повышенного уровня креатинина в крови, не имеющих стандартных причин к назначению антикоагулянтов (тромболитическая терапия стрептокиназой, отсутствие реперфузионного лечения без других показаний к препаратам этой группы). Исследование OASIS-6 дало дополнительные косвенные данные о целесообразности использования антикоагулянтов у больных ИМПST при введении стрептокиназы, а также не получивших реперфузионного лечения. В этой части оно перекликаются c результатами исследования CREATE. Свидетельства преимущества достаточно длительного применения фондапаринукса перед краткосрочной инфузией НФГ кажутся далеко не столь убедительными.   

Исследование EXTRACT-TIMI 25
   
Планировалось с целью окончательно установить соотношение эффективности и безопасности НМГ эноксапарина и НФГ при тромболитической терапии у больных ИМПST [11]. В этом рандомизированном многоцентровом (674 лечебных учреждения) международном (48 стран) двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом испытании с использованием метода двойной маскировки участвовали 20 506 больных не моложе 18 лет. Необходимым было наличие ишемических симптомов в покое длительностью как минимум 20 мин в предшествующие 6 ч в сочетании с наличием на ЭКГ подъемов сегмента ST і0,1 мВ как минимум в двух смежных отведениях от конечностей, і0,2 мВ как минимум в двух смежных грудных отведениях или блокады левой ножки пучка Гиса. Кроме того, с самого начала должна была планироваться тромболитическая терапия стрептокиназой, алтеплазой, тенектеплазой или ретеплазой. Выбор препарата оставлялся на усмотрение врача, но при рандомизации учитывался тип фибринолитика, чтобы обеспечить максимальную сопоставимость больных с различным лечением внутри каждой из подгрупп. Не включались больные с кардиогенным шоком, противопоказаниями к тромболитической терапии, получившие НМГ в предшествующие 8 ч, с уровнем креатинина в крови более 220 мкмоль/л (2,5 мг/дл) для мужчин и выше 175 мкмоль/л (2,0 мг/дл) для женщин.
   Во всех случаях рекомендовалось использовать ацетилсалициловую кислоту. При этом у больных, не получивших нагрузочную дозу препарата (і325 мг) в предшествующие 24 ч, первоначально следовало назначить 150-325 мг препарата внутрь (лекарственная форма, не покрытая кишечно-растворимой оболочкой) или 500 мг внутривенно. Поддерживающая доза должны была составлять 75-325 мг 1 раз в сутки. Другие антиагреганты (включая клопидогрел) могли применяться вместо ацетилсалициловой кислоты при наличии аллергии к ней или дополнительно, если врач считал это необходимым.
   Исследуемые препараты (один из гепаринов или плацебо) следовало ввести в промежуток времени от 15 до 30 мин после начала тромболитической терапии.
   Больным, рандомизированным в группу НФГ, первоначально вводили внутривенный болюс 60 ЕД/кг (максимально 4000 ЕД). В ближайшие 15 мин начинали постоянную внутривенную инфузию с начальной скоростью 12 ЕД/кг ґ ч (максимально 1000 ЕД/ч). В последующем дозу (скорость введения) подбирали таким образом, чтобы обеспечить увеличение активированного частичного тромбопластинового времени в 1,5-2 раза выше нормального (контрольного) для данной лаборатории. Минимальная длительность введения НФГ или плацебо составляла 48 ч.
   Дозу эноксапарина корригировали с учетом возраста и функции почек. У больных моложе 75 лет первоначально вводили болюс 30 мг. Через 15 мин начинали подкожные введения 1 мг/кг каждые 12 ч (2 раза в сутки), причем первые две дозы не должны были превышать 100 мг. С учетом опыта предшествующих клинических испытаний, чтобы уменьшить риск геморрагических осложнений у больных і75 лет и старше, болюс не применяли и дозу препарата для подкожного введения снижали - 0,75 мг/кг каждые 12 ч (2 раза в сутки), причем величина первых двух доз не должна была превышать 75 мг. В случаях когда значение клиренса креатинина составляло менее 30 мл/мин, дозу препарата уменьшали до 1 мг/кг 1 раз в сутки. Кроме того, если до включения в исследование больной в ближайшие 3 ч уже получил 4000 ЕД и более НФГ, болюс эноксапарина не вводили. Длительность использования эноксапарина или плацебо составляла 8 сут или до выписки, если она наступала ранее. ЧКВ рекомендовалось отсрочить как минимум до 48 ч после рандомизации, если не было неотложных показаний к реваскуляризации миокарда (безуспешная тромболитическая терапия, возобновляющаяся ишемия миокарда, рецидив ИМ). Вмешательство рекомендовалось проводить на том антикоагулянте, который больной уже получал в рамках исследования (была предусмотрена процедура, позволяющая не нарушать принцип маскировки). При этом в группе эноксапарина дополнительную дозу 0,3 мг/кг вводили внутривенно в случаях, когда после последней подкожной инъекции препарата прошло более 8 ч. После успешного ЧКВ по решению врача антикоагулянты можно было отменить.
   Первичной конечной точкой являлась сумма случаев смерти и несмертельного рецидива ИМ в ближайшие 30 сут. Классификацию тяжести кровотечений осуществлял независимый комитет с использованием критериев TIMI без нарушения принципа маскировки проводимого лечения.
   Медиана времени от появления симптомов до начала тромболитической терапии составляла 3,2 ч. Основная масса больных получила фибрин-специфичные препараты (алтеплазу - 54% больных, тенектеплазу - 19%, ретеплазу - 5%). Стрептокиназу использовали в 20% случаев. В пределах 3 ч до рандомизании НФГ был введен в 16% случаев. Первую дозу исследуемых препаратов в основном вводили в пределах 30 мин после начала тромболитической терапии. За время госпитализации ацетилсалициловую кислоту получали 95% больных, клопидогрел - 28%, b-адреноблокаторы - 85%, ингибиторы АПФ или блокаторы рецептора ангиотензина II - 80%, статины - 69%. Медиана длительности применения эноксапарина составила 7 сут (дольше 7,5 сут у 10% больных), НФГ 2 сут (в 10% случаев дольше 3,2 сут). В первые 30 сут ЧКВ было выполнено у 23% больных (в связи с безуспешным тромболизисом у 2,8%, неотложно или в плановом порядке у 20%), коронарному шунтированию подверглись 2,8%.
   Результаты исследования представлены в табл. 6. Сумма случаев смерти и несмертельного рецидива ИМ за 30 сут была ниже в группе эноксапарина (9,9 против 12,0% у получавших НФГ и это различие оказалось высокодостоверным (снижение риска на 17%; 95% ДИ 10-23%; p<0,001). Оно было достигнуто за счет более редкого развития несмертельного рецидива ИМ (снижение риска на 33%; p<0,001) начиная с первых 48 ч после начала исследования. Эффект достоверно не различался в подгруппах больных, перенесших ЧКВ и лечившихся только медикаментозно, у мужчин и женщин, при переднем ИМ и другой локализации некроза, наличии и отсутствии сахарного диабета, наличии и отсутствии ИМ в анамнезе, применении стрептокиназы и фибрин-специфичных фибринолитиков. В абсолютном выражении преимущество эноксапарина по влиянию на сумму указанных неблагоприятных исходов, наметившееся через 48 ч (предотвращено 5 случаев смерти или несмертельного рецидива ИМ на каждую 1000 леченых; p=0,08), заметно увеличилось к 8-м суткам (предотвращен 21 исход на каждую 1000 леченых; p<0,001) и сохранялось неизменным вплоть до 30-х суток. Достоверных различий в эффективности эноксапарина у лиц до 75 лет и 75 лет и старше не отмечено, однако последняя подгруппа больных была слишком малочисленной (2532 человека) для определенного суждения. При этом оказалось, что у больных 75 лет и старше можно ожидать меньшего относительного эффекта вмешательства, но из-за высокой частоты неблагоприятных исходов в абсолютном выражении (число предотвращенных неблагоприятных событий на каждую 1000 леченых) он мало отличался от общего результата исследования.
   В группе эноксапарина достоверно реже возникала потребность в неотложной реваскуляризации миокарда из-за возобновившейся ишемии (к 30-м суткам риск этого события уменьшился на 36%, причем тенденция к преимуществу эноксапарина отмечалась в первые 48 ч после начала лечения). Достоверное уменьшение риска суммы случаев смерти, несмертельного рецидива ИМ и неотложной реваскуляризации миокарда отмечено через 48 ч и сохранялось вплоть до 30-х суток.
   Частота крупных кровотечений (включая внутричерепные) оказалась выше у получавших эноксапарин уже с первых 48 ч от начала лечения (6 дополнительных случаев на каждую 1000 леченых; p=0,004), причем, несмотря на большую длительность использования НМГ, это различие к 30-м суткам практически не увеличилось (7 дополнительных случаев на каждую 1000 леченых; p<0,001). По частоте внутричерепных кровотечений группы достоверно не различались. При одновременном учете событий, отражающих эффективность и безопасность сопоставлявшихся подходов (сумма случаев смерти, несмертельного рецидива ИМ и несмертельного инвалидизирующего инсульта; сумма случаев смерти, несмертельного рецидива ИМ и несмертельного крупного кровотечения; сумма случаев смерти, несмертельного рецидива ИМ и несмертельного вну и несмертельного внутричерепного кровотечения), преимущество эноксапарина перед НФГ не утратилось (отмечено высокодостоверное снижение риска в группе эноксапарина на 14-18% за 30 сут, что соответствовало предотвращению 21 неблагоприятного исхода на каждую 1000 леченых).   

Интерпретация и практическое значение
   
В проведенном исследовании сравнивали не только два препарата, но и два подхода к применению антикоагулянтов при ИМПST: краткосрочное введение НФГ и более длительное применение НМГ эноксапарина. Так же как и в ряде других, менее крупных клинических испытаний, показано, что последний подход способствует более редкому возникновению рецидивов ИМ и позволяет предотвратить возобновление ишемии миокарда (по крайней мере достаточно тяжелой, чтобы стать поводом к неотложной реваскуляризации миокарда) [12-14]. Однако при этом не ясно, за счет чего было достигнуто указанное преимущество: за счет особенностей биологического действия эноксапарина или большей длительности применения антикоагулянта. Тем не менее представляется, что могли иметь значение оба этих фактора. Так, с одной стороны, есть указание на то, что эноксапарин эффективнее НФГ, поскольку его преимущество отмечено уже в первые 48 ч после начала исследования, когда 75% больных еще продолжали получать НФГ. С другой - продление введения эноксапарина, судя по всему, предотвращало феномен отмены, который отмечался при использовании НФГ - увеличение частоты ишемических осложнений вскоре после отмены препарата (см. рисунок). При этом, судя по плавному ходу кривых накопления неблагоприятных исходов, заметного феномена отмены вслед за последней инъекцией эноксапарина не возникало.
   Хотя среди получавших эноксапарин имелась тенденция к меньшей смертности, различие между группами по этому показателю не достигало статистической значимости. Однако следует учитывать, что исследование не было спланировано для сравнения влияния изучавшихся подходов на смертность. Кроме того, не исключено, что меньшая частота рецидивов ИМ в группе эноксапарина благоприятно скажется на выживаемости в более отдаленные сроки заболевания (наблюдение за больными в исследовании EXTRACT-TIMI 25 продолжается).
   К особенностям исследования относится редкое выполнение ЧКВ в остром периоде заболевания, хотя в последующий месяц реваскуляризации миокарда (преимущественно ЧКВ) подвергся каждый пятый больной. Очевидно, это могло сказаться на конечном результате исследования. Однако, с другой стороны, преимущество эноксапарина стало заметным уже в первые 48 ч, когда большинство больных лечились консервативно.
   Цена за повышение эффективности лечения заключалась в увеличении частоты крупных и мелких кровотечений. Причем возникновение геморрагических осложнений было мало связано с большей длительностью применения эноксапарина, поскольку достоверное различие с группой НФГ отмечено уже в первые 48 ч от начала лечения и в последующем практически не наросло. Важно, что увеличения частоты внутричерепных кровотечений не произошло, а в целом частота крупных кровотечений оказалась достаточно низкой (менее 1% за 30 сут). Не исключено, что геморрагическая безопасность эноксапарина возросла благодаря принятым мерам предосторожности: уменьшение дозы препарата у лиц 75 лет и старше и при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин, низкая частота применения НФГ до начала исследования (и, соответственно, смена препарата после рандомизации), предосторожности, исключение возможности чрезмерной антикоагуляции в начале лечения и во время ЧКВ. В абсолютном выражении (число событий на каждую 1000 леченых) преимущество в эффективности длительного введения эноксапарина заметно превосходило опасность крупных кровотечений (5 случаев смерти или несмертельного рецидива ИМ против 4 крупных кровотечений в первые 48 ч, 21 против 6 в первые 8 сут и 21 против 7 за 30 сут).
   В целом в отличие от исследования OASIS-6 более крупное исследование EXTRACT-TIMI 25 выполнено на более однородном контингенте больных: всем в ранние сроки ИМБПST была проведена тромболитическая терапия. Соответственно, более очевидно, к кому относится полученный результат. Сопоставить в похожей ситуации НФГ и фондапаринукс в исследовании OASIS-6 можно только ретроспективно, выделив подгруппу больных, получавших фибрин-специфичные фибринолитики. Очевидно, надежность такого сопоставления будет невелика.
   В исследовании EXTRACT-TIMI 25 достоверных различий во влиянии эноксапарина на сумму случаев смерти и несмертельного рецидива ИМ за 30 сут между больными, получавшими фибрин-специфичные фибринолитики и стрептокиназу, не было. В отличие от других подгрупп это сопоставление представляется более надежным, поскольку при рандомизации проводили стратификацию по типу введенного фибринолитика. Вместе с тем подгруппа с использованием стрептокиназы оказалась немногочисленной (4139 человек), поэтому с достаточной уверенностью судить об эффективности вмешательства здесь не представляется возможным. Преимущество эноксапарина перед НФГ было несомненным в более крупной подгруппе больных, которым вводили фибринспецифичные фибринолитики (16 283 человека). Однако последняя не была однородной - наиболее часто врачи применяли алтеплазу (11 175 назначений), реже - тенектеплазу (3986 назначений) и очень редко - ретеплазу (1122 назначения). Соответственно, полученный в исследовании результат в наибольшей степени относится к алтеплазе и практически не касается ретеплазы. Сведений о геморрагической безопасности эноксапарина в сравнении с НФГ при использовании различных фибринолитиков пока не представлено.
   Поскольку всем больным, получавшим стрептокиназу, с ранних сроков заболевания вводили гепарин (НФГ или эноксапарин), проведенное исследование не дает информации о целесообразности добавления гепарина к сочетанию ацетилсалициловой кислоты и стрептокиназы при ИМПST. Соответственно, его результаты не позволяют устранить существующие неясности - польза от применения в этой ситуации гепарина по-прежнему остается сомнительной, а представления о безопасности эноксапарина и его способности оказать положительное воздействие на частоту рецидивов ИМ при введении стрептокиназы по-прежнему основываются на результатах небольшого плацебо-контролируемого исследования AMI-CK (т.е. нуждаются в подтверждении в более крупном клиническом испытании) [15].
   Таким образом, в целом результаты исследования EXTRACT-TIMI 25 показали, что у больных без высокого риска кровотечений и существенного увеличения уровня креатинина в крови длительное введение эноксапарина после тромболитической терапии эффективнее предотвращает несмертельные рецидивы ИМ и возобновление тяжелой ишемии миокарда, чем краткосрочная (рекомендуемая современными руководствами) инфузия НФГ. И хотя при этом увеличивается частота возникновения геморрагических осложнений, ожидаемая польза вмешательства заметно превосходит риск.   

Состояние проблемы
   
Новые крупные исследования антикоагулянтов при ИМПST выполнены на широком контингенте больных с различными особенностями лечения заболевания, способными повлиять на эффективность и безопасность оцениваемых вмешательств. С одной стороны, это позволило получить обширные сведения о применимости предложенных подходов, поскольку при отсутствии достоверных различий в эффективности и безопасности в различных подгруппах есть основания перенести общий результат клинического испытания на всех больных, подходивших по критериям включения и не имевших противопоказаний. Однако при этом во многих частных случаях судить о целесообразности вмешательства приходится по анализу недостаточно многочисленных и, как правило, несопоставимых подгрупп, что может приводить к ошибкам [16, 17]. Иначе говоря, подводя итог подобным исследованиям, не всегда можно с уверенностью судить, к кому конкретно относятся полученные результаты. Соответственно, во многих случаях можно говорить только о косвенных свидетельствах эффективности предложенного подхода, притом что клинические испытания, выполненные именно на данном более ограниченном контингенте больных отсутствуют.
   В представленных исследованиях изучены больные ИМПST без высокого риска кровотечений и выраженной почечной недостаточности. При этом использовано достаточно длительное подкожное введение НМГ и фондапаринукса (около 1 нед). НМГ ревипарин и фондапаринукс начинали применять в пределах 12 ч после начала заболевания (данные об эффективности ревипарина касаются случаев начала лечения в первые 8 ч от появления симптомов), НМГ эноксапарин - в первые 6 ч.
   Ревипарин и эноксапарин изучены в ситуациях, когда для восстановления проходимости коронарной артерии в основном используются фибринолитики или реперфузионное лечение не проводится. При применении фондапаринукса первичное ЧКВ было выполнено у 1/3 больных (преимущественно в одной из подгрупп). Однако анализ результатов исследования показал, что проведение этой процедуры без одновременного введения НФГ может быть сопряжено с повышенным риском тромботических осложнений. В последующем в исследованиях ревипарина и фондапаринукса инвазивные процедуры на коронарных артериях выполняли достаточно редко; в исследовании эноксапарина на протяжении ближайшего месяца реваскуляризации миокарда подвергся каждый пятый больной.
   Каждое из изученных вмешательств приводило к уменьшению частоты серьезных неблагоприятных исходов, связанных с возобновлением ишемии миокарда, причем использование ревипарина в сравнении с плацебо способствовало снижению смертности. Положительное влияние на смертность отмечено и у фондапаринукса, однако из-за широкого контингента изученных больных до конца не ясно, у кого конкретно можно ожидать такого эффекта лечения. (Наиболее вероятно, что этот результат касается случаев сопоставления фондапаринукса с плацебо у больных ИМПST, не имевших общепринятых показаний к антикоагулянтам.) Эноксапарин достоверного влияния на смертность не оказывал, однако в проведенном исследовании он сопоставлялся с другим антикоагулянтом (НФГ), а не с плацебо.
   Применение НМГ (ревипарина в сравнении с плацебо, эноксапарина в сравнении с НФГ) сопровождалось увеличением частоты крупных кровотечений. Однако при этом ожидаемая польза вмешательства превосходила возможный риск. Низкая доза фондапаринукса выгодно отличалась от НМГ отсутствием влияния на частоту крупных кровотечений (как в сравнении с плацебо, так и в сравнении с НФГ).
   В целом имеются косвенные свидетельства целесообразности добавления к ацетилсалициловой кислоте и стрептокиназе (и, возможно, другим фибринолитикам) НМГ ревипарина или фондапаринукса, а также применения этих препаратов в случаях, когда реперфузионное лечение ИМПST не проводится. При тромболитической терапии фибрин-специфичными фибринолитиками (алтеплазой и тенектеплазой) в первые 6 ч ИМПST есть основания заменить краткосрочную инфузию НФГ на более длительное введение эноксапарина. По-видимому, эта тактика оправдана и при использовании стрептокиназы, по крайней мере если принято решение применить антикоагулянт.
   Вместе с тем неясно, что лучше добавить к стрептокиназе - ревипарин, эноксапарин или фондапаринукс, а также что применить при отсутствии реперфузионного лечения - ревипарин или фондапаринукс. Соотношение эффективности этих подходов неизвестно, но фондапаринукс может оказаться более безопасным (хотя в последнем случае частота крупных кровотечений при применении ревипарина также не отличалась от плацебо). Однако любые предположения, построенные на непрямом сопоставлении влияния препаратов в различных исследованиях, способны стать источником серьезных заблуждений. Поэтому разумно избегать каких-либо умозаключений, пока не будет проведено прямое сопоставления этих лекарственных средств на одном контингенте больных в рамках одного достаточно крупного исследования с клиническими конечными точками.
   Представленные исследования планировали и проводили до того, как была обнаружена возможность уменьшить смертность и частоту рецидивов ИМ за счет добавления клопидогрела к ацетилсалициловой кислоте в ранние сроки ИМПST. Соответственно, неизвестно, как скажется на эффективности и безопасности изученных подходов более частое использование клопидогрела. Однако есть основания надеяться как минимум на приемлемую безопасность такого сочетания лекарственных средств, поскольку краткосрочное применение клопидогрела в исследованиях CLARITY-TIMI 28 и COMMI/CCS-2 не сопровождалось увеличением частоты кровотечений, несмотря на проведение тромболитической терапии, а также использование гепарина (НФГ или НМГ) как минимум у 75% больных [18, 19]. В пользу последнего предположения свидетельствует и ретроспективный анализ исследования CLARITY-TIMI 28 [20]. В данном исследовании участвовали больные 18-75 лет, которым в обязательном порядке проводилась тромболитическая терапия и с ранних сроков ИМПST в дополнение к ацетилсалициловой кислоте на несколько суток (до коронарной ангиографии) добавляли клопидогрел или плацебо. При этом 1429 человек получали одни из НМГ (в 85% случаев эноксапарин; медиана введения 7 сут), а у 1431 проводилась инфузия НФГ (медиана длительности 48 ч). Определение целесообразности использования гепарина и выбор препарата осуществлял лечащий врач. В итоге сумма случаев смерти, рецидива ИМ и недостаточной проходимости коронарной артерии в ближайшую неделю после начала лечения оказалась ниже при использовании НМГ, чем при введении НФГ. Применение НМГ было также сопряжено с более низкой частотой смерти и рецидива ИМ в ближайший месяц, которая оказалась наименьшей среди лечившихся клопидогрелом, а также у подвергшихся ЧКВ. Частота крупных кровотечений по критериям TIMI, а также внутричерепных кровотечений при использовании НМГ или их сочетании с клопидогрелом не увеличилась. Вместе с тем следует учитывать, что проведенное сравнение было ретроспективным и, соответственно, группы НМГ и НФГ не были сопоставимыми по многим исходным показателям. И хотя при анализе были предприняты меры к тому, чтобы учесть и нивелировать имеющиеся различия, полученный результат не выходит за рамки предположения.   

Заключение
   
Новые данные о применении антикоагулянтов для парентерального введения при остром ИМПST, появившиеся в последние годы, касаются больных без высокого риска геморрагических осложнений и выраженного повышения уровня креатинина в крови. Они свидетельствуют в пользу 1-недельного применения НМГ, начиная с ранних сроков ИМПST, при неинвазивном подходе к реперфузии миокарда (ревипарин оказался эффективнее плацебо, эноксапарин - 48-часовой инфузии НФГ в случаях проведения тромболитической терапии) или в отсутствие реперфузионного лечения (ревипарин был эффективнее плацебо). При этом, хотя применение НМГ было сопряжено с увеличением частоты крупных кровотечений, ожидаемая польза превосходила возможный риск. Польза от 1-недельного введения более простого в использовании и привлекательного в плане геморрагической безопасности синтетического пентасахарида фондапаринукса представляется наиболее очевидной в случаях, когда нет общепринятых показаний к назначению антикоагулянтов (тромболитическая терапия стрептокиназой, отсутствие реперфузионного лечения у больных без других показаний к препаратам этой группы). Сравнительные исследования фондапаринукса и НМГ при ИМПST пока отсутствуют.   

Литература
1. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2003; 24: 28-66.
2. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction). www.acc.org.
3. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology. Guidelines for Percutaneous Coronary Interventions. Eur Heart J 2005; 26: 804-47.
4. ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). JACC 2004; 44: 671-719. Полный текст доступен на http://www.acc.org/clinical/guidelines/percutaneous/update/index_rev.pdf.
5. Simoons ML, Bobbink IW, Boland J et al. A dose-finding study of fondaparinux in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: the Pentasaccharide in Unstable Angina (PENTUA) study. JACC 2004; 43: 2183-90.
6. Samama M-M, Gerotziafas GT. Evaluation of the pharmacological properties and clinical results of the synthetic pentasaccharide (fondaparinux). Thrombosis Research 2003; 109: 1-11.
7. The CREATE Trial Group Investigators. Effects of reviparin, a low-molecular-weight heparin, on mortality, reinfarction, and strokes in patients with acute myocardial infarction presenting with ST-segment elevation. JAMA 2005; 293: 427-36.
8. Hirsh J, Raschke R. Heparin and Low-Molecular-Weight Heparin. Chest 2004; 126: 188S-203S.
9. The OASIS-6 Trial Group. Effects of Fondaparinux on Mortality and Reinfarction in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. The OASIS-6 Randomized Trial. JAMA 2006; 295: 1519-30.
10. The Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators. Comparison of Fondaparinux and Enoxaparin in Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2006; 354: 1464-76.
11. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH et al., for the ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin versus Unfractionated Heparin with Fibrinolysis for ST-Elevation Myocardial Infarction. N Engl J Med 2006; 354: 1477-88.
12. Theroux P, Welsh RC. Meta-analysis of randomized trials comparing enoxaparin versus unfractionated heparin as adjunctive therapy to fibrinolysis in ST-elevation acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2003; 91: 860-4.
13. Eikelboom JW, Quinlan DJ, Mehta SR et al. Turpie AG, Menown IB, Yusuf S. Unfractionated and low-molecular-weight heparin as adjuncts to thrombolysis in aspirintreated patients with ST-elevation acute myocardial infarction: a meta-analysis of the randomized trials. Circulation 2005; 112: 3855-67.
14. The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet 2001; 358: 605-13.
15. Simoons M, Krzeminska-Pakula M, Alonso A et al., for the AMI-SK Investigators. Improved reperfusion and clinical outcome with enoxaparin as an adjuvant to streptokinase thrombolysis in acute myocardial infarction: The AMI-SK study. Eur Heart J 2002; 23: 1282-90.
16. Yusuf S, Wittes J, Probstfield J, Tyroler HA. Analysis and interpretation of treatment effects in subgroups of patients in randomized clinical trials. JAMA 1991; 266: 93-8.
17. Rothwell PM. Treating individuals. 2. Subgroup analysis in randomised controlled trials: importance, indications, and interpretation. Lancet 2005; 365: 176-86.
18. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM et al. Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic Therapy for Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation. N Engl J Med 2005; 352: 1179-89.
19. COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled Trial. Lancet 2005; 366: 1607-21.
20. Sabatine MS, Morrow DA, Montalescot G et al. Angiographic and Clinical Outcomes in Patients Receiving Low-Molecular-Weight Heparin Versus Unfractionated Heparin in ST-Elevation Myocardial Infarction Treated With Fibrinolytics in the CLARITY-TIMI 28 Trial. Circulation 2005; 112: 3846-54.



В начало
/media/consilium/06_05/81.shtml :: Monday, 06-Nov-2006 21:29:11 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster