Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 6/2006 ГИНЕКОЛОГИЯ

эндокринная патология у женщин Гипотиреоз у женщин репродуктивного возраста


Н.А. Петунина

Кафедра эндокринологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова

Тиреоидная патология встречается в 10-15 раз чаще у женщин, чем у мужчин. Хорошо известен факт нарушения репродуктивной функции, сопряженной не только с манифестным, но и с субклиническим гипотиреозом. При обследовании женщин с бесплодием и гиперпролактинемией в 28% был выявлен субклинический гипотиреоз (A.Tolino, 1991). Такое нарушение менструального цикла, как меноррагия, также нередко является следствием гипотиреоза. Эти и многие другие исследования позволяют рекомендовать определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) при любых нарушениях менструального цикла и бесплодии.
   В то же время и сама беременность нередко выступает в роли провоцирующего фактора развития целого ряда заболеваний щитовидной железы (ЩЖ), в йоддефицитных регионах, прежде всего для формирования эутиреоидного зоба. В последнее время особенно настораживает тот факт, что распространенность заболеваний ЩЖ в период беременности резко возросла. В основе этого феномена лежит несколько причин, среди которых ухудшение экологической и радиационной обстановки, изменение характера питания населения. Определенную роль в увеличении тиреоидной патологии имеет также совершенствование методов диагностики. Прежде чем более детально остановиться на характеристике нарушений репродуктивной функции у пациенток с гипотиреозом, риске развития осложнений в период беременности при некомпенсированном заболевании, необходимо охарактеризовать физиологическое влияние беременности на функцию ЩЖ.
   Во время беременности функция ЩЖ подвергается следующим адаптационным изменениям (рис. 1):
   1. Под влиянием эстрогенов активируется синтез тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) в печени, в связи с чем повышается общая концентрация тиреоидных гормонов в крови, а свободных (биологически активных) - остается неизменной.
   2. Развивается относительная гормональная и йодная недостаточность вследствие усиленного связывания тиреоидных гормонов с белком, конверсии (и инактивации) Т4 в плаценте, переходом йода в плод и потерей его с мочой, возникает тенденция к формированию зоба и развития гипотиреоза.
   3. Фактором, воздействующим преимущественно в I триместре беременности и приводящим к временной стимуляции ЩЖ, является хорионический гонадотропин (ХГ). Это объясняется тем, что структуры ХГ и ТТГ близки, поэтому ХГ может подобно ТТГ стимулировать функцию ЩЖ. Важно отметить, что умеренное повышение уровня Т4 и понижение ТТГ в I триместре беременности - явление физиологическое и его не следует путать с тиреотоксикозом.
   Для женщин, проживающих в странах с достаточным уровнем потребления йода (например Япония, США), потери йода во время беременности не имеют существенного значения, поскольку суточное потребление йода составляет больше 150-200 мкг/сут и остается удовлетворительным в течение всей беременности. В то же время в регионах с умеренной и тяжелой степенью йодного дефицита в биосфере, к которым относится подавляющая часть территории России, пониженное потребление йода (менее 100 мкг/сут) является достаточно жестким фактором стимуляции ЩЖ во время беременности. При отягощенном анамнезе по заболеваниям ЩЖ риск их прогрессирования в период беременности возрастает. Так, например, в России в зонах йодного дефицита частота узлового зоба у женщин репродуктивного возраста достигает 10%, причем количество и размеры узлов увеличиваются в значительном проценте случаев во время беременности.
   Предполагается, что ЩЖ матери и плода регулируются автономно, однако доказан по крайней мере частичный перенос через плаценту гормонов материнской ЩЖ. Гормоны ЩЖ матери играют важную роль на протяжении всего гестационного периода (так, например, они стимулируют функцию желтого тела, что важно для поддержания беременности на ранних сроках). Однако особенно важен нормальный уровень тиреоидных гормонов материи и фетоплацентарный их перенос на ранних стадиях эмбриогенеза. Именно дисбалансу тиреоидных гормонов матери во время беременности отводится ведущая роль в нарушении психоневрологического развития детей. Таким образом, плацентарный барьер трудно проходим для тиреоидных гормонов и ТТГ, однако он без труда пропускает йодиды, тиреостимулирующие иммуноглобулины и тиреостатические препараты.
   ЩЖ развивается из щитовидно-язычного протока, остатком которого является пирамидальная доля. Как отдельный орган ЩЖ у плода начинает функционировать с 12-й недели внутриутробного развития. Гормоны ЩЖ оказывают влияние на рост и дифференцировку тканей, процессы оссификации, на формирование центральной нервной системы плода.
   На уровне тканей-мишеней тиреоидные гормоны стимулируют синтез белка, регулируют термогенез и энергетический баланс, влияют на половое развитие, менструальную функцию и овуляцию, на различные метаболические процессы.
   Беременность и роды у женщин с патологией ЩЖ характеризуются высокой частотой осложнений (Г.А.Мельниченко, 1999): ранних токсикозов, гестоза (54,5%), хронической внутриутробной гипоксией плода (22,7%), угрозой прерывания беременности, увеличением риска преждевременных родов (10,2%). Отмечено, что при заболеваниях ЩЖ у матери 68,2% новорожденных имеют перинатальную энцефалопатию; наиболее часто отмечали также поражения центральной нервной и эндокринной систем (18-25%).
   Как уже было отмечено, усиленная тиреоидная стимуляция в период беременности может привести как к развитию, так и к прогрессированию диффузного нетоксического зоба, который является одним из наиболее распространенных заболеваний в Европе. Крайняя степень дефицита йода лежит в основе развития эндемического кретинизма. Дефицит йода приводит к чрезмерной тиреоидной стимуляции, на фоне которой происходят гиперплазия и гипертрофия клеток ЩЖ. Схема патогенеза йододефицитного диффузного и узлового нетоксического зоба представлена на рис. 2.
   В настоящее время в оценке размеров ЩЖ принята следующая классификация ВОЗ (1994 г.) (табл.1).
   Более точно оценить размеры ЩЖ можно при помощи ультразвукового метода исследования. При этом верхней границей нормальных значений для женщин старше 18 лет является объем, не превышающий 18 см3. Объем каждой доли подсчитывается путем умножения толщины (Т) на ширину (Ш) и длину (Д), суммируется и умножается на коэффициент коррекции (0,479), вводящий поправку на эллипсовидную форму ЩЖ.   
 

   В регионах с недостаточным потреблением йода, к которым относится подавляющее большинство областей России, всем беременным женщинам в целях индивидуальной профилактики, а также для лечения диффузного нетоксического зоба целесообразно рекомендовать прием йода из расчета 150-200 мкг/сут. С этими целями можно рекомендовать ежедневный прием калия йодида (содержащего 200 мкг йода). В настоящее время обсуждается вопрос об увеличении рекомендуемой профилактической дозы йода до 300 мкг. Прием поливитаминных препаратов, содержащих микроэлементы, в том числе 150 мкг йода, не может служить альтернативой, так как не обеспечивает полностью потребность беременной женщины в йоде. В труднодоступных регионах малоразвитых стран чаще всего используют инъекции йодированного масла, 1 мл которого содержит около 0,5 мг йода. Однако назначение йода в столь высокой дозе может приводить к развитию осложнений:
   • транзиторного гипотиреоза новорожденных по эффекту Вольфа-Чайкова путем ингибирования секреции тиреоидных гормонов плода;
   • при невыявленной ранее тиреоидной автономии возможен йодиндуцированный тиреотоксикоз;
   • при генетической предрасположенности возможна манифестация аутоиммунных заболеваний ЩЖ.
   При наличии зоба больших размеров показана комбинированная терапия препаратами йода в комплексе с тиреоидными гормонами: 100 мкг левотироксина +100 мкг калия йодида, либо 1 таблетка тиреокомба в сутки, содержащая 70 мкг левотироксина, +10 мкг трийодтиронина +150 мкг калия йодида. Многочисленные исследования показали, что йодная профилактика в период беременности предотвращает развитие зоба и способствует нормализации функции ЩЖ.
   Наличие первичного гипотиреоза, как было указано, у женщин является одной из причин нарушения репродуктивной функции, и при нелеченом гипотиреозе вероятность наступления беременности крайне мала. Генез нарушений репродуктивной функции, сопряженной с гипотиреозом, представлен на рис. 3 (В.В.Фадеев, Г.А.Мельниченко, 2002). Нарушение обмена половых гормонов обусловлено дефицитом тиреоидных гормонов, что приводит к изменению процессов синтеза, транспорта и метаболизма эстрогенов и андрогенов. При гипотиреозе наиболее вероятно нарушается овуляция и страдает продукция лютеинизирующего гормона, на что косвенно указывают пролиферативные изменения эндометрия. Вторичная гиперпролактинемия также закономерно является следствием первичного гипотиреоза. Данные, полученные Krassas и соавт. в 1999 г., касающиеся характеристики менструальной функции и основных типов нарушения менструального цикла, представлены на рис. 4. Однако при гипотиреозе легкой степени или его медикаментозной компенсации наступление беременности возможно и, за исключением регионов с явной нехваткой йода, дети при этом рождаются здоровыми. Частота гипотиреоза у беременных женщин по результатам ряда популяционных исследований составила от 0,5 до 2,5%.
   Самыми частыми причинами первичного гипотиреоза у беременных является его послеоперационные формы либо исход аутоиммунного тиреоидита (АТ). У женщин с АТ даже при нормальной функции ЩЖ возможен трансплацентарный перенос антитиреоидных антител и связанный с этим риск задержки умственного развития плода. Перенос ТТГ-блокирующих антител может вызвать фетальный и неонатальный гипотиреоз. Фетальный гипотиреоз сопровождается внутриутробным замедлением роста, брадикардией, запоздалым развитием ядер окостенения. Длительность неонатального гипотиреоза обусловлена периодом выведения материнских антител из крови ребенка и обычно составляет 1-3 мес. Его наиболее значительными клиническими признаками являются: переношенная беременность, длительно не проходящая желтуха новорожденных, большая масса тела при рождении. Неонатальный скрининг всех новорожденных на врожденный гипотиреоз по уровню ТТГ позволяет своевременно поставить диагноз.
   Для диагностики гипотиреоза у женщин в период беременности наиболее информативными являются определение в сыворотке крови уровня свободного Т4 и ТТГ. При подозрении на АТ целесообразно определение титра антител к тиреоглобулину и тиреодной пероксидазе, а также выявление ультразвуковых изменений в ткани ЩЖ (пониженная эхогенность). Так как гипотиреоз может представлять угрозу для беременной (аборт, токсикоз, преэклампсия, отслойка плаценты, анемия, слабость родовой деятельности, послеродовые кровотечения) и ребенка (нарушение развития мозга и скелета, внутриутробная смерть, пороки развития) необходимость безотлагательного начала терапии при его диагностике как в манифестной, так и в субклинической форме не вызывает сомнений. Подбор адекватной дозы L-тироксина проводится под контролем уровня свободного Т4 и ТТГ. Дозу заместительной терапии рекомендуется назначать исходя из потребности 2-2,3 мкг/кг. При этом рекомендуемая доза должна быть назначена пациенткам не только с манифестным, но и с субклиническим гипотиреозом. Женщинам, болеющим гипотиреозом и получающим заместительную терапию, дозу L-тироксина в период беременности необходимо увеличить приблизительно на 30-50%. После родов доза должна быть уменьшена до исходной, которую пациентка получала до беременности.
   Высокий уровень антитиреоидных антител в период беременности сопряжен с риском развития послеродового тиреоидита (скрытый, безболевой). Первое сообщение о послеродовом тиреоидите (ПТ) относится к 1948 г., когда H.Roberton (терапевт из Новой Зеландии), описал клинические симптомы гипотиреоза у больной, развившиеся в послеродовом периоде. Сообщение оставалось незамеченным до 70-х годов прошлого столетия, когда вновь появились публикации о наличии послеродовой тиреоидной дисфункции. К этому же периоду относятся наблюдения, доказывающие аутоиммунную природу заболевания. ПТ развивается у 5-10% всех беременных независимо от величины потребления йода, характера питания и генетической предрасположенности. Вместе с тем имеются сведения об ассоциации ПТ с антигенами HLA DR3, DR4, DR5 и DQ7 и отрицательной связи с HLA DR2. Нарушения тиреоидной функции при ПТ носят фазовый характер: как правило, через 8-12 нед после родов выявляется транзиторный умеренно выраженный гипертиреоз, который затем обычно сменяется гипотиреоидной фазой. Эта фаза продолжается 6-8 мес, после чего вновь восстанавливается эутиреоидное состояние. Переход в стойкий гипотиреоз наблюдается крайне редко. Функциональные нарушения ЩЖ у больных ПТ не всегда являются клинически выраженными. Лабораторно они могут проявляться лишь в незначительном изменении показателей уровней гормонов ЩЖ внутри границ нормы.
   Клиническое течение ПТ имеет свои особенности. Установлено, что примерно у 30% больных ПТ развивается только транзиторная гипертиреоидная фаза (без последующего гипотиреоза), у 45% отмечается только транзиторная гипотиреоидная фаза и лишь 20% пациенток ПТ имеет классический фазовый характер (гипертиреоз, сменяющийся гипотиреозом). Повышенный риск развития гипотиреоза отмечен у женщин с предшествовавшими эпизодами ПТ и на фоне приема высоких фармакологических доз йода. Длительное (более 9 лет) наблюдение за женщинами, у которых в период беременности отмечено повышение титра антител к тиреоидной пероксидазе (ТПО) (с 16-й недели беременности), показало высокий риск развития стойкого гипотиреоза - 48%, по сравнению с 8% у женщин без нарушения тиреоидного статуса в период беременности.

Рис. 1. Стимулирующие ЩЖ факторы в период беременности
(Thyroid today 1995, N3).

Рис. 2. Схема патогенеза йододефицитного диффузного и узлового нетоксического зоба.

Рис. 3. Репродуктивная система при гипотиреозе.

Рис. 4. Репродуктивная функция и гипотиреоз.

  Гипотиреоз, % Норма, %
Регулярный менструальный цикл 77 92
Дисменорея 23 8
• Наиболее частыми расстройствами менструального цикла являются олигоменорея и меноррагии
• При исследовании эндометрия чаще выявляются пролиферативные изменения, реже - атрофические
• Наиболее вероятно, что при гипотиреозе нарушается овуляция и страдает продукция лютеинизирующего гормона

Таблица 1. Классификация ВОЗ (1994 г.)

Степень Описание
0 Зоба нет
1 Пальпируемый зоб. Размеры долей больше дистальной фаланги большого пальца обследуемого пациента, зоб пальпируется, но не виден
2 Видимый зоб - зоб пальпируется и виден на глаз

Табл. 2. Диагностические критерии ПТ.

Анамнез Связь заболевания с родами
Клинические критерии ЩЖ умеренно увеличена в размерах
При пальпации имеет плотную консистенцию, безболезненна
Симптоматика транзиторного легкого гипертиреоза при манифестации заболевания и последующее развитие гипотиреоза
Лабораторные критерии Повышение, а затем снижение уровней сТ4 и с Т3 в сыворотке крови
Наличие высокого титра антител к ТПО
Отсутствие тиреостимулирующих антител
Повышение уровня ТГ в крови
Возрастание экскреции йода с мочой
Инструментальные критерии Низкий уровень поглощения радиоактивного йода
Диффузное или очаговое снижение эхогенности ткани ЩЖ при УЗИ
Лимфоидная инфильтрация ткани, полученной при биопсии ЩЖ

   ПТ развивается у 30% беременных, в крови которых были определены антитела к ткани ЩЖ. В этой связи рядом специалистов ставился вопрос о необходимости скрининга всех беременных женщин на антитиреоидные антитела для выявления группы риска развития ПТ. По данным литературы, у 40-70% женщин, перенесших ПТ, имеется риск его рецидива на фоне последующих беременностей. Более высокий риск развития ПТ имеют женщины, страдающие сахарным диабетом типа 1 в сравнении с больными сахарным диабетом типа 2. Критерии диагностики ПТ представлены в табл. 2.
   Как правило, клинические проявления гиперфункции ЩЖ у пациенток выражены умеренно. Наиболее частой жалобой является утомляемость, потеря (или увеличение) массы тела, увеличение ЩЖ. При проявлении указанных симптомов в послеродовом периоде необходимо провести гормональное обследование (ТТГ, сТ4). При подтверждении гиперфункции ЩЖ необходимо провести дифференциальную диагностику с диффузно-токсического зоба (ДТЗ). В отличие от ДТЗ при ПТ снижено поглощение радиоактивного йода или технеция ЩЖ, отсутствуют тиреоидстимулирующие антитела, повышена экскреция йода с мочой. ПТ не сочетается с офтальмопатией.
   Лечение ПТ направлено на коррекцию функциональных нарушений ЩЖ. Поскольку гипертиреоз при ПТ связан с деструкцией ткани ЩЖ и пассивным выходом коллоида в кровь, назначение тиреостатиков является нецелесообразным, несущим потенциальный риск развития гипотиреоза. Однако при невозможности провести дифференциальную диагностику ПТ и ДТЗ, выраженной картине тиреотоксикоза, высоком уровне сТ4 в крови, возможно назначение небольших (до 20 мг в день) доз тиамазола при тщательном лабораторном контроле тиреоидной функции. Как правило, транзиторный гипертиреоз при ПТ проходит самостоятельно в течение 3-5 нед. Лечение гипотиреоза проводится по обычным канонам. Через 6 мес после назначения тироксина следует сделать попытку его отмены и проверить функцию ЩЖ (не менее чем через 4-6 нед после отмены лечения). Если функция ЩЖ восстановилась, в дальнейшей терапии тироксином нет необходимости. При наличии гипотиреоза лечение тироксином следует продолжить, а через 3-6 мес сделать еще одну попытку отменить препарат. У ряда пациенток возможно развитие стойкого гипотиреоза после перенесенного ПТ.
   Заслуживают внимания сообщения о связи послеродовой депрессии с тиреоидной дисфункцией. Было показано, что у женщин с повышением титра антител к ТГ и ТПО в период беременности риск развития послеродовой депрессии значительно выше, чем у женщин без наличия указанных антител в крови. Убедительного объяснения этих наблюдений пока не существует. Возможно, что антитела модулируют нейротрансмиттерную функцию в головном мозге; также не исключается, что эти антитела являются маркерами специфического генотипа, связанного с депрессией. Лечение тироксином не влияло на частоту и тяжесть депрессивной симптоматики в послеродовом периоде.
   В заключение следует упомянуть об исследовании, посвященном длительному наблюдению за детьми, родившимися от матерей с наличием антител к ТПО, обнаруженных после 32 нед беременности. Контролем служили дети, рожденные от матерей без указанных антител. У детей, родившихся от матерей с аутоиммунным нарушением, обнаружено достоверное снижение IQ (коэффициент интеллекта) на 10 пунктов по сравнению с детьми, рожденными от антителонегативных матерей. Механизм, посредством которого антитела влияют на умственное развитие детей, неясен. Возможно, имеет место понижение концентрации материнского Т4 в крови на ранних стадиях беременности. Это сообщение служит дополнительным аргументом в пользу необходимости проведения скрининга всех беременных женщин на тиреоидные антитела на ранних стадиях беременности.   

Литература
1. Arojoki M, Jokimaa V. Hypothyroidism among infertile women in Finland. Gynecol Endocrinol 2000; 14 (2): 127-31.
2. Amino N, Miyai K, Ohnishi T. Postpartum autoimmune thyroid syndrome: a model of aggravation of autoimmune disease. Thyroid 1999; 9 (7): 705-13.
3. Davis LE, Leveno KJ, Cunningham FG. Hypothyroidism complicating pregnancy. Obstetrics Gynecol 1988; 72 (1): 108-12.
4. Glinoer D. The systematic screening and management of hypothyroidism and hyperthyroidism during pregnancy. Trends Endocrinol Metab 1998; 9 (10): 403-11.
5. Герасимов Г.А., Петунина Н.А. Йод и аутоиммунные заболевания щитовидной железы. Пробл. эндокринол. 1993; 3: 52-4.
6. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз, руководство для врачей. М., 2002; с. 171-91.



В начало
/media/consilium/06_06/31.shtml :: Wednesday, 29-Nov-2006 22:45:16 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster