Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 6/2006 ГИНЕКОЛОГИЯ

Альтернативный метод лечения императивных нарушений мочеиспускания у женщин


В.Е.Балан, В.П.Сметник, С.В.Великая, Е.В.Тихомирова, Е.И.Ермакова

ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии (дир. – акад. РАМН В.И.Кулаков) РАМН, Москва

Введение
   
Проблеме лечения императивных нарушений мочеиспускания посвящено много исследований [1–3]. Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) – расстройство мочеиспускания, характеризующееся неконтролируемым сокращением детрузора в фазу наполнения, клинически проявляющееся синдромом императивного мочеиспускания:
   • частыми позывами к мочеиспусканию – поллакиурией (более 8 мочеиспусканий в день);
   • частыми ночными позывами к мочеиспусканию – ноктурией (более 2 мочеиспусканий за ночь);
   • частыми императивными позывами к мочеиспусканию (внезапным неконтролируемым желанием помочиться);
   • императивным недержанием мочи [4, 5].
   Частота ГАМП составляет 16,6% (56% больных – женщины, 44% – мужчины). С возрастом частота ГАМП у женщин увеличивается до 40%, при этом 70% из них связывают появление этих нарушений с наступлением климактерия [2], который рассматривают как один из основных факторов риска его развития.
   ГАМП – хроническое рецидивирующее заболевание, резко снижающее качество жизни и требующее длительной терапии фармакологическими препаратами [6] с минимальными побочными эффектами.
   Существует несколько теорий патогенеза заболевания. Важное значение в развитии ГАМП придают нарушению симпатической и парасимпатической иннервации мочевого пузыря. Гладкая мускулатура мочевого пузыря человека содержит М2- и М3-холинорецепторы. Доля первых составляет 4/5 от всех мускариновых рецепторов мочевого пузыря [3, 7]. Полагают, что роль М2-мускариновых рецепторов может увеличиваться у пожилых людей. С возрастом происходит снижение числа холинергических рецепторов, а оставшиеся рецепторы проявляют повышенную чувствительность к ацетилхолину [1]. В климактерии в развитии ГАМП у женщин большую роль играют дефицит эстрогенов, связанные с ним атрофические изменения в уротелии, ишемия детрузора, дистрофические изменения в нем, нарушения нервной проводимости и чувствительности мускариновых рецепторов к ацетилхолину. Одновременно дефицит эстрогенов способствует ишемии, расстройству нервной проводимости в ЦНС и развитию "каскада" нарушений синтеза и обмена нейротрансмиттеров (прежде всего серотонина) [4]. У части больных, особенно пожилых, на первый план нередко выходят побочные эффекты, связанные с влиянием препаратов на функцию ЦНС.
   Основой терапии ГАМП являются медикаментозные средства, эффективность которых достигает 70–80%. Продолжительность ее ограничена развитием побочных эффектов более чем у 70% больных.
   Целью фармакологического вмешательства является подавление мышечной гиперактивности детрузора и повышение общего объема мочевого пузыря. Механизм действия антимускариновых препаратов, в том числе и оксибутинина хлорида, подобен эффекту атропина, блокирующего мускариновые рецепторы. Оксибутинина хлорид блокирует мускариновые рецепторы гладкомышечных клеток мочевого пузыря (М2 и М3) и угнетает или предотвращает сокращение, вызванное ацетилхолином [8].
   Подавляющее большинство авторов отдают предпочтение антихолинергическим препаратам, основным механизмом действия которых является прерывание эфферентной нервной импульсации к мочевому пузырю на уровне постганглионарных парасимпатических рецепторов [4, 9]. Одним из самых часто назначаемых препаратов является оксибутинина хлорид (дриптан), оказывающий антимускариновое, прямое спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру, а также дополнительное местноанестезирующее влияние [7, 9–11]. Результатом применения оксибутинина хлорида является подавление мышечной гиперактивности детрузора и повышение общего объема мочевого пузыря, что клинически проявляется в уменьшении числа дневных и ночных мочеиспусканий, императивных позывов и неудержания мочи. По химической структуре оксибутинина хлорид относится к третичным аминам. При его применении у 70,6% больных возникает ряд побочных эффектов (сухость во рту, запоры, затруднение аккомодации, сонливость, брадикардия, нарушение концентрации внимания). Побочные эффекты могут быть обусловлены высоким уровнем метаболита оксибутинина – N-desethyl-oxybutinin, образующегося в стенке проксимального отдела кишечника, предшествующего печеночному метаболизму системой цитохрома Р-450 (СYР 3A4) [12].
   Основным метаболитом оксибутинина хлорида является N-desethyl-oxybutinin, образующийся в стенке проксимального отдела кишечника, уровень которого в 6 раз превышает количество вводимого препарата [12]. С образованием этого метаболита связывают развитие основных побочных эффектов: сухости во рту, запоров, затруднений аккомодации, сонливости и брадикардии. В связи с выраженностью побочных эффектов оксибутинина хлорида и необходимостью длительного его приема нами разработан альтернативный, интравагинальный путь его введения. Преимуществом альтернативного метода введения оксибутинина хлорида является избежание кишечной абсорбции и возможного метаболизма в стенке кишечника, предшествующего печеночному метаболизму системой цитохрома Р-450 (CYP 3A4) [12]. Возможно, при интравагинальном введении оксибутинина хлорида улучшается его биодоступность. Уменьшение побочных эффектов можно объяснить снижением активности его метаболизма в результате отсутствия первичного прохождения через кишечную стенку и низким уровнем метаболитов.
   Оксибутинина хлорид имеет относительно короткий период полураспада (до 2–4 ч), в связи с чем возможен его прием на короткое время (на время социальных мероприятий). Дозы для приема внутрь составляют от 2,5 мг однократно до 5 мг 4 раза в день. Курс лечения составляет 2–3 мес. Необходимо титрование дозы, что достаточно затруднительно для пациента. Оптимальной считается доза, дающая нужный эффект при минимальных побочных действиях. Однако оксибутинина хлорид обладает сродством и к другим мускариновым рецепторам (известно 5 их подтипов, расположенных в ЦНС, слезных и слюнных железах, сердце, кишечнике), что отчасти объясняет широкий диапазон развивающихся побочных эффектов [3].
   У всех пациенток при приеме оксибутинина хлорида перорально отмечены выраженные побочные эффекты даже при снижении дозы до 2,5 мг в сутки:
   • сухость во рту – 28 (100%) пациенток;
   • сухость конъюнктивы – 16 (57,1%) пациенток;
   • запоры – 8 (28,6%) пациенток;
   • сонливость – 12 (42,9%) пациенток;
   • снижение внимания – 12 (42,9%) пациенток;
   • брадикардия – 3 (10,7%) пациентки.
   В связи с наличием выраженных побочных эффектов больным предложен альтернативный путь введения препарата – вагинальные свечи на основе масла какао с оксибутинином хлоридом.   

Материалы и методы
   
Под нашим наблюдением находились 28 пациенток в постменопаузе, средний возраст которых составил 64,3±12,2 года (от 52 до 76 лет), а длительность постменопаузы – 14,5±9,5 года (от 5 до 23 лет). Наблюдение за пациентками на начальном этапе лечения проводили 1 раз в месяц (2 мес), затем – 1 раз в 3–4 мес.
   Начальной дозой для всех пациенток явилось 2,5 мг оксибутинина хлорида в виде свечей. Кроме того, все больные получали эстриол в виде свечей или крема в дозировке 2,5 мг 2–3 раза в неделю.
   Предварительное обследование больных включает в себя:
   • сбор жалоб и анамнеза;
   • анализ дневников мочеиспускания, заполненных в течение 3 дней;
   • объективное обследование (кашлевая проба и проба Вальсальвы);
   • комплексное уродинамическое обследование.
   Лечение больных начинается после диагностики ГАМП на основании анализа жалоб и результатов комплексного уродинамического исследования. Вагинально вводились свечи, содержащие 2,5 мг оксибутинина хлорида 2 раза в день. По достижении терапевтического эффекта, проявляющегося уменьшением частоты поллакиурии, ноктурии, эпизодов императивных позывов и неудержания мочи минимум в 2 раза, возможен переход на однократное введение в течение дня, особенно перед предстоящим выходом из дома. При недостаточной эффективности свечей, содержащих 2,5 мг оксибутинина хлорида, доза его могла быть увеличена до 5 мг, однако в последующем проводили ее снижение и подбор минимально эффективной дозы (титрование), с помощью которой лечение могло осуществляться неограниченно долго. Поддерживающей дозой явилась дозировка оксибутинина хлорида 1,25 мг в составе вагинальных суппозиториев. Параллельно назначали овестин в виде свечей или крема в дозировке 0,25 мг 2–3 раза в неделю. Комбинация оксибутинина хлорида и эстриола ведет к потенцированию их действия за счет улучшения кровоснабжения детрузора, пролиферации уротелия, что в свою очередь улучшает всасываемость и, по-видимому, биодоступность оксибутинина хлорида.
   Всем пациенткам дополнительно проводили поведенческую терапию, включающую тренировки мочевого пузыря, мышц тазового дна [13] и диетические рекомендации (ограничение потребления соли, копченых и острых продуктов).
   Для интравагинального введения готовят свечи, содержащие оксибутинина хлорид в дозировках 0,00025–0,005 г (различная дозировка необходима для титрования дозы: выбора минимальной дозы с максимальным терапевтическим эффектом). Липофильная суппозиторная субстанция (основа – суппорин, масло какао – добавляется до 3 г).
   Свечи по 2,5 мг оксибутинина хлорида вводятся во влагалище ежедневно утром и вечером. Пациентки, с преобладанием ноктурии принимают свечи только на ночь. Курс составляет 2–3 мес. Через 3 мес при необходимости пациентки переходят на поддерживающую дозу (свечи по 1,25 мг оксибутинина хлорида) длительно до 2 лет с перерывами на 1–2 мес.   

Результаты
   
Частота поллакиурии, ноктурии уменьшилась в 2 раза, императивных позывов и эпизодов императивного недержания мочи – в 3 раза. Повышения дозы не потребовалось ни в одном случае. Через 3 нед лечения пациентки с преобладанием ноктурии использовали свечи только на ночь (12 больных), 7 пациенток – только в дневное время, а 9 больных получали поддерживающую дозу 1,25 мг оксибутинина хлорида в виде вагинальных суппозиториев.
   Все пациентки продолжают получать лечение в течение 2 лет до настоящего времени с перерывами до 1–2 мес (по субъективному состоянию).
   Побочные эффекты не отмечены.
   Пациентки 2 раза в год проходят курс тренировок мышц тазового дна в режиме биологической обратной связи на аппаратно-компьютерном комплексе "Амбликор".
   Выводы. Использование вагинальных суппозиториев для лечения императивного недержания мочи является новым альтернативным путем введения оксибутинина хлорида в виде вагинальных свечей. Преимуществом этого альтернативного пути введения препарата является исключение кишечной абсорбции, печеночного метаболизма и снижение частоты побочных эффектов (сухость во рту, запоры, затруднения аккомодации, брадикардия, сонливость, нарушения концентрации внимания). Новый путь введения оксибутинина хлорида позволяет снизить частоту побочных эффектов, продлить сроки применения оксибутинина хлорида при длительном, хроническом течении заболевания и повысить эффективность его лечения у 97% больных.
   Таким образом, представленный альтернативный метод лечения ГАМП позволяет снизить ежедневную дозу оксибутинина хлорида в 2–4 раза, практически нивелировать развитие побочных эффектов по сравнению с пероральным приемом, значительно повысить качество жизни и удешевить лечение, что особенно важно для пожилых пациенток.   

Литература
1. Balmer P, Abrams P. The overactive bladder. Rev Contemp Pharmacother 2000; 11: 1–11.
2. Chess-Williams. Potential therapeutic targets for the treatment of detrusor overactiviti. Expert opinion on therapeutic targets. 2004; 8 (2): 95–106.
3. Nievebraut L. Rev Contemp Pharmacother 2000; 11: 13–27.
4. Великая С.В. Совершенствование диагностики и терапии императивных нарушений мочеиспускания у женщин с урогенитальными расстройствами в климактерии. Дис. ... канд. мед. наук. 2003.
5. Вишневский Е.Л., Пушкарь Д.Ю., Лоран О.Б., Вишневский А.Е. Урофлоуметрия. М.: Печатный проезд, 2004.
6. Chapple CR, Morle AR, Chambers P et al. Muscarinis receptor antagonistis in the treatment of overactive bladder. Urology 2000; 55 (Suppl. 5A): 33–46.
7. Wein AJ. Pharmacologic options for the overactive bladder. Urology 1998; 2A.
8. Dmochowski RR, Appell RH. Advancements in pharmacologic management of the overactive bladder. Urology 2000; 56: 6A.
9. Beaivas JG. Overactive bladder: Symptom or syndrome? BJU International 2003; 92 (6): 521–2.
10. Пушкарь Д.Ю. Гиперактивный мочевой пузырь у женщин. М.: Медпрессинформ, 2003.
11. Gupta SK, Salthyan G. Pharmacokinetics of an oral once a day controlled release oxybutinin formulation compared with immediate release oxybutinin. J Clin Pharmacol 1999; 39: 289–96.
12. Brynne N, Stage HH, Hallen B et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of tolterodin in man: a new drug for the treatment of urinary bladder overactivity. Int J Clin Pharmacol Ther 1997; 35: 287–95.
13. Hay-Smith E, Bo K, Berghmans L et al. Pelvic floor muscle training for urinary incontinence in women (Cochrane review). Oxford: the Cochrane Library, 2001.



В начало
/media/consilium/06_06/75.shtml :: Wednesday, 29-Nov-2006 22:45:42 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster