Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 6/2006 АКУШЕРСТВО

Алюминийсодержащие препараты: риск превышает пользу


С.В.Моисеев

ММА им. И.М.Сеченова

Повышение желудочной секреции играет ключевую роль в развитии ряда распространенных заболеваний желудочно-кишечного тракта, прежде всего язвенной и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. На протяжении многих лет для их лечения использовали антациды. Появление современных ингибиторов желудочной секреции (блокаторов H2-гистаминовых рецепторов, ингибиторов протонного насоса) привело к пересмотру терапевтических рекомендаций. Однако хотя антациды сегодня и не рассматривают как основу лечения заболеваний, характеризующихся повышенной желудочной секрецией, тем не менее, они не утратили своего значения в клинической практике. Например, антациды часто используют для купирования изжоги, которая у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может возникать даже на фоне терапии ингибиторами протонного насоса. Постоянный прием подобных препаратов может оказаться неприемлемым для больных с легкой формой рефлюксной болезни, у которых диспептические явления могут возникать сравнительно редко. Целесообразность постоянного приема ингибиторов желудочной секреции вызывает сомнение и у больных функциональной диспепсией, которые нуждаются в средствах, позволяющих быстро и эффективно купировать диспептические проявления. Следует также учитывать, что многие больные не обращаются к врачу при появлении желудочно-кишечных нарушений и самостоятельно пользуются безрецептурными препаратами. Например, по данным J.Westbrook и N.Talley [1], за врачебной помощью обращались только 56% из 748 опрошенных австралийцев, страдавших диспепсией. Частота применения антацидов у всех этих пациентов оказалась высокой и составила 30% у больных, не обращавшихся к врачу, и соответственно 44 и 58% у пациентов, осмотренных врачом и не получавших или получавших рецептурные средства. Сходные данные были получены и в России. По данным опроса 500 пациентов, которые испытывали изжогу, чувство тяжести и переполнения в желудке, а также боль в эпигастральной области, только 44% из них ранее обращались к врачу. Для купирования симптомов 78% опрошенных самостоятельно принимали антациды. Сохраняющуюся популярность антацидов подтверждают и высокие объемы продаж препаратов этой группы, которые в России превышают 25,5 млн долларов в год.
   Антациды включают в себя соли алюминия и магния (в основном гидрокси), карбонат кальция или бикарбонат натрия. Последний практически не используется в клинической практике. Наиболее высокой кислотно-нейтрализующей активностью обладает карбонат кальция (см. таблицу) [2], хотя по клинической эффективности различные антацидные препараты существенно не отличаются друг от друга. Большинство антацидов является комбинированными препаратами. Это связано с тем, что алюминий и кальций вызывают запор, в то время как магний, оказывающий слабительное действие, позволяет нивелировать этот нежелательный эффект. Антациды, по-видимому, не только нейтрализуют избыток соляной кислоты в желудке, но и дают другие эффекты, в частности алюминий- и магнийсодержащие препараты оказывают цитопротективное действие. Однако в условиях непостоянного применения антацидных средств, когда больные в основном используют их для купирования диспептических нарушений, последние эффекты, вероятно, не имеют большого значения.   

Химический состав антацидов

Название Химическая формула Нейтрализующая активность (мэкв/15 мл)
Алюминия гидроокись Al(OH)3 29
Алюминия карбонат Al2(CO3)2 36
Алюминия фосфат AlPO4 6
Кальция карбонат CaCO3 58
Дигидроксиалюминия ацетат NH2CH2COOAl(OH)2  
Дигидроксиалюминия натрия карбонат (HO)2AlOCO2Na 8,5/табл.
Магалдрат [Mg(OH)2+VgSO4+Al(OH)3+Al2(SO4)3] 33
Магния карбонат MgCO3 низкая
Магния гидроокись Mg(OH)2 35
Магния оксид MgO 8–20 мэкв/г
Магния трисиликат Mg2O8Si3 низкая
Магния и алюминия гидроокиси Mg(OH)2+Al(OH)3 63
Натрия бикарбонат NaHCO3 17

Безопасность антацидов
   
В целом современные антацидные препараты являются безопасными средствами и у больных с нормальной функцией почек не дают каких-либо серьезных токсических эффектов. С практической точки зрения важное значение имеет взаимодействие антацидов с другими препаратами, которое может быть следствием связывания лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте, изменения pH желудочного содержимого и мочи [2]. В результате всасывание различных лекарственных средств может повыситься или, наоборот, снизиться. Например, алюминий- и магнийсодержащие антациды нарушают всасывание фенитоина и тетрациклина за счет их адсорбции на поверхности антацидных средств. Общим механизмом взаимодействия считают повышение pH желудочного содержимого, которое отражается на степени ионизации лекарственных веществ (слабые кислоты ионизируются в большей степени и хуже всасываются, а слабые основания ионизируются в меньшей степени и лучше всасываются). Кроме того, изменения pH желудка могут повлиять на растворение препаратов, всасывание которых происходит при низком значении pH. Например, распад и растворение кетоконазола осуществляются при низком pH желудочного содержимого. Увеличение последнего приводит к значительному снижению всасывания кетоконазола. В то же время пенициллины разрушаются под действием соляной кислоты в желудке, поэтому антациды могут улучшить их всасывание. При изменении pH мочи усиливается ионизация лекарственных веществ в почечных канальцах и повышается или снижается их реабсорбция. Например, антациды могут подавить реабсорбцию салицилатов в почечных канальцах и в то же время вызывают усиление реабсорбции слабых оснований, например хинидина [2]. Чтобы избежать взаимодействия, антациды обычно рекомендуют назначать за 2 ч до или через 2 ч после приема других лекарственных препаратов. Очевидно, что риск взаимодействия будет выше при использовании антацидов, которые оказывают более длительное действие. Если пациент получает несколько лекарственных средств, то предпочтение, вероятно, следует отдавать карбонату кальция, который действует коротко и быстро.
   Наиболее распространенным побочным эффектом солей алюминия и кальция является запор, а магния – диарея. Чтобы избежать нежелательных реакций, эти препараты обычно применяют в комбинации друг с другом. Как указано выше, многие больные с диспепсией не обращаются к врачу и склонны к самолечению безрецептурными препаратами. В этих условиях существует угроза злоупотребления антацидами и развития интоксикации минералами, входящими в их состав. Так, алюминий может вызвать развитие энцефалопатии и остеомаляции, магний – подавление функции головного мозга и нарушение ритма сердца, кальций – гиперкальциемию и молочнощелочный синдром. У большинства людей, периодически использующих антациды, риск подобных осложнений минимален или вообще отсутствует, однако он вполне реален при нарушении функции почек. Соответственно, у больных почечной недостаточностью применять любые антациды следует очень осторожно.
   С практической точки зрения представляют интерес возможные эффекты катионов, входящих в состав антацидов, при умеренном повышении их концентраций в крови и тканях, недостаточном для проявления токсического действия. Кальций и магний в этом плане не представляют какой-либо угрозы для человека, так как они являются для него жизненно необходимыми. Например, магний участвует в многочисленных клеточных реакциях, в то время как кальций необходим для нормального костеобразования. Более того, у многих людей наблюдается скрытый дефицит этих минералов, для профилактики которого рекомендуют принимать их добавки. В то же время алюминий, по-видимому, даже в небольших дозах может проявлять токсические эффекты.   

Всасывание алюминия в желудочно-кишечном тракте и накопление его в тканях
   
Суточное потребление алюминия у человека составляет 2–100 мг [3], а сывороточные его концентрации в норме не превышают 10 мкг/л (0,37 мкмоль/л) [4]. Если содержание алюминия в пищевых продуктах является незначительным, то потребление его с антацидами может достигать нескольких граммов в день. Долгое время токсические эффекты алюминия не вызывали опасений, так как считалось, что он не всасывается при приеме внутрь. Однако в 70-х годах начали появляться сообщения о возможной кумуляции алюминия у больных уремией и его роли в развитии поражения костной ткани [5, 6]. В 1977 г. W.Kaehny и соавт. [7] обнаружили повышение уровня алюминия в плазме и моче после приема алюминийсодержащих антацидов у людей с нормальной функцией почек.
   Всасывание алюминия зависит от химической формы и дозы, состояния желудочно-кишечного тракта и присутствия некоторых компонентов пищи и варьируется от 0,001 до 24% у человека (обычно оно находится ближе к нижней границе этого диапазона) [8]. При взаимодействии алюминия гидроокиси, входящей в состав антацидов, с кислотой в желудке может всасываться от 17 до 30% образующегося алюминия хлорида [9]. Хотя алюминия гидроокись является одним из наименее растворимых производных алюминия, она может служить источником биодоступного металла. Алюминий, входящий в состав магалдрата, также может всасываться в желудочно-кишечном тракте [10]. Некоторые пищевые продукты, в том числе фруктовый и томатный соки, кофе, этанол и вино, усиливают всасывание алюминия [2]. Подобный эффект дает и лимонная кислота, которая входит в состав некоторых коммерческих препаратов антацидов [11]. R.Weberg и A.Berstad [12] у пациентов с нормальной функцией почек выявили резкое увеличение уровня алюминия в крови (в 50 раз) при назначении алюминия гидроокиси в сочетании с раствором лимонной кислоты (по сравнению с водой).
   У здоровых людей примерно 90% алюминия, поступающего из желудочно-кишечного тракта в кровь, быстро выводится почками и в меньшей степени с желчью. При парентеральном введении алюминий минует защитный барьер кишечника и откладывается в различных тканях, прежде всего в костях, печени, селезенке и почках, а также в головном мозге и других отделах нервной системы [13]. Алюминий может переноситься трансферрином, а специфические трансферриновые рецепторы, которые обнаружены в капиллярах головного мозга [4], обеспечивают проникновение связанного алюминия через гематоэнцефалический барьер. Лимонная и другие органические кислоты не только усиливают всасывание алюминия, но и способствуют его накоплению в тканях [13].   

Проявления интоксикации алюминием
   
Биологические или физиологические функции алюминия изучены недостаточно. Полагают, что ионы алюминия могут конкурировать с некоторыми эссенциальными элементами, в том числе магнием, кальцием и железом. При этом они не только влияют на многие внутриклеточные процессы, но и оказывают токсическое действие на клеточную оболочку. Тяжелые случаи интоксикации алюминием в прошлом описывали в основном у больных хронической почечной недостаточностью. Источниками алюминия служили диализные растворы и препараты, связывающие фосфаты. Проявления интоксикации алюминием у диализных больных включают в себя почечную остеодистрофию, гипохромную микроцитарную анемию и диализную энцефалопатию. Почечная остеодистрофия – это остеомаляция, рефрактерная к витамину D и характеризующаяся отложением алюминия в костной ткани и нарушением процесса минерализации, а также пролиферации и активности остеоцитов. Алюминий оказывает прямое действие на кости, вызывая дефицит фосфатов, или дает непрямой эффект, ингибируя активность паратгормона [5]. Другим проявлением интоксикации может быть микроцитарная анемия, которую считают следствием связывания алюминия с трансферрином и нарушения транспорта и метаболизма железа [15]. В результате накопления алюминия в ткани головного мозга развивается энцефлопатия, характеризующаяся выраженными психическими нарушениями.
   Хотя в настоящее время случаи диализной энцефалопатии практически не регистрируются, тем не менее, у диализных больных сохраняется риск развития субклинической нейротоксичности алюминия [16]. Более того, повышение уровней алюминия в сыворотке может ассоциироваться с увеличением смертности больных, длительно получающих лечение гемодиализом [17]. В исследовании у 10 646 диализных больных при концентрации алюминия в сыворотке 1,52–2,22 мкмоль/л она была на 18% выше, чем у пациентов с нормальной концентрацией алюминия в плазме (до 0,37 мкмоль/л).
   Большой интерес у исследователей вызывает роль алюминия в развитии болезни Альцгеймера [18]. В 9 из 13 эпидемиологических исследований выявлена ассоциация между потреблением алюминия с питьевой водой и развитием деменции [19]. Имеются сообщения о повышении концентрации алюминия в нейрофибриллярных сплетениях и сенильных бляшках, а также в ткани головного мозга у больных альцгеймеровской деменцией. Более того, в опытах на животных при использовании препаратов алюминия удавалось вызвать развитие различных патологических изменений и клинических симптомов, сходных с таковыми при деменции альцгеймеровского типа [20]. В целом имеющиеся данные не позволяют сделать однозначный вывод об этиологической роли алюминия в развитии болезни Альцгеймера, тем не менее, этот металл, по-видимому, способен усиливать окислительные и воспалительные реакции, ведущие к повреждению ткани, и способствовать прогрессированию нейродегенеративных изменений [18]. Если алюминий на самом деле принимает участие в патогенезе болезни Альцгеймера, то это свидетельствует о том, что его токсические эффекты могут проявиться спустя десятилетия.
   Возможность развития интоксикации при использовании алюминийсодержащих антацидов у больных с нормальной функцией почек не доказана, хотя многие авторы отмечали увеличение концентрации алюминия в плазме даже при однократном или кратковременном их применении [2]. Описан случай остеодистрофии, предположительно связанной с алюминием, у пациента с нормальной функцией почек, который в течение 25 лет пользовался антацидами. В костной ткани было выявлено повышение концентрации алюминия.   

Алюминий и беременность
   
Опыты на животных свидетельствуют о том, что алюминий проникает через плаценту и накапливается в тканях плода, вызывая различные нарушения развития, включая смерть in utero, пороки, замедленную оссификацию скелета, задержку роста и развития [21, 22]. Возможность интоксикации алюминием при пероральном его применении в значительной степени зависит от биодоступности используемого препарата и присутствии в пище других веществ, которые усиливают всасывание алюминия. Эти факты имеют важное значение с практической точки зрения. С одной стороны, частота изжоги, связанной с гастроэзофагеальным рефлюксом, у беременных женщин достигает 85%, а примерно 30–50% из них пользуются антацидами [23]. С другой стороны, плод и новорожденный могут оказаться более чувствительными к токсическим эффектам алюминия. Описан случай развития тяжелого нейродегенеративного заболевания у девочки, мать которой во время беременности принимала антациды в крайне высоких дозах (до 15 г алюминия в день) [24]. Конечно, данный пример нельзя экстраполировать на обычную практику, однако нельзя не учитывать и тот факт, что для развивающегося плода могут оказаться значительными и существенно меньшие дозы алюминия.
   M.Mandic и соавт. [25] обнаружили алюминий в грудном молоке у женщин, что свидетельствует о возможности поступления его в организм новорожденных, которые вскармливаются грудью. N.Bishop и соавт. [26] у 227 недоношенных новорожденных сравнивали эффекты стандартных растворов для парентерального питания и растворов с пониженным содержанием алюминия. В возрасте 18 мес у детей, которым вводили стандартные растворы, индекс неврологического развития был ниже, чему у детей группы сравнения. Хотя риск интоксикации алюминием при пероральном его применении у новорожденных является низким (исключая детей с почечной недостаточностью), тем не менее у новорожденных следует избегать применения растворов для парентерального питания, содержащих алюминий.
   Во многих европейских странах существуют определенные ограничения по поводу применения алюминийсодержащих антацидов у беременных и кормящих женщин. Например, в Австрии, Франции, Италии, Испании и Швейцарии в листках-вкладышах на подобные средства указано, что применять их во время беременности и кормления грудью следует только по рекомендации врача или фармацевта [2]. Наиболее полная информация о возможных нежелательных свойствах алюминия содержится в инструкциях, которые регистрируются в Германии [2]:
   • "Одновременное применение лекарств с напитками, содержащими кислоты, например фруктовым соком или вином, приводит к нежелательному усилению всасывания алюминия в кишечнике."
   • "Чтобы избежать интоксикации алюминием у ребенка, во время беременности препарат можно принимать только в течение короткого срока. Соли алюминия проникают в грудное молоко."
   Недавно проблема лечения гастроэзофагеального рефлюкса была обсуждена на встрече экспертов в области гастроэнтерологии и акушерства-гинекологии [27]. Был сделан вывод о том, что антациды, содержащие большие дозы алюминия, не следует применять для лечения рефлюкса во время беременности. В качестве альтернативы было предложено использовать антациды, в состав которых входят карбонат кальция и соли магния в небольшой дозе.

Литература
1. Westbrook J, Talley N. Diagnostic investigation rates and use of prescription and non-prescription medications among dyspeptics: a population-based study of 2300 Ayustralians. Aliment. Pharmacol Ther 2003; 17 (9): 1170–8.
2. Maton P, Burto V. Antacids revisited: a review of their clinical pharmacology and recommended therapeutic use. Drugs 199; 57 (9): 855–70.
3. Gitzinger C. Aluminium: sind alle antazida wirklich harmlos? Fortschr Med 1987; 105 (Suppl. 19): 3–4.
4. Flaten T, Alfrey A, Birchall J et al. Status an future concems of clinical and environmental aluminum toxicology. J Toxicol Environ Health 1996; 48: 527–41.
5. Berlyne G, Ben-Ari J, Pest D et al. Hyperaluminaemia from aluninum resins in renal failure. Lancet 1970; 2: 494–6.
6. Berlyne G, Ben-Ari J, Knopf E et al. Aluminum toxicity in rats. Lancet 1972; 1: 564–8.
7. Kaehny W, Hegg A, Alfrey A. Gastrointestinal absorption of aluminum from aluminum-contaning antacids. N Engl J Med 1977; 296: 1389–90.
8. Berthon G. Aluminium speciation in relation to aluminium bioavailability, metabolism and toxiety. Coord Ghem Rev 2002; 228: 319–41.
9. Maton P, Burton M. Antacids revisited, a review of their clinical pharmacology and recommended therapeutic use. Drugs 1999; 57 (6): 855–70.
10. Iuel t, Gladziwa U, Muck et al. Hyperaluminaemia in critically ill patients: role of anatacid therapy and impaired renal function. eur J Clin Invest 1991; 21: 96–102.
11. Coburn J, Mishel M, Goodman W et al. Caleium citrate enhances aluminum absorption from aluminum hydroxide. Am J Kidney Dis 1991; 17 (6): 708–11.
12. Weberg r, Berstad A. Gastrointesinal absorption of aluminium from single doses of aluminium containing antacids in man. Eur J clin Invest 1986; 16: 428–32.
13. Greger J. Aluminum metabolosm. Annu Rev Nutr 1993; 13: 43–63.
14. Yokel R. The toxicology of aluminum in the brain: a review. Neurotoxicology 2000; 21 (5): 813–28.
15. Lione A. Aluminum toxicology and the aluminum-containing medications. Pharmacol Ther 1985; 29: 255–85.
16. Cannata-Andia J. Reconsidering the importance of long-term low-level aluminum exposure in renal failure patients. Semin Dial 2001; 14: 5–7.
17. Chazan J, Lew N, Lowrie E. Increased serum aluminum. Arch Intern Med 191; 151: 319–22.
18. Campbell A. The potential role of aluminium in Alzheimer's disease. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (Suppl. 2): 17–20.
19. Flaten T. Aluminium as a risk factor in Alzheimer's disease, with emphasis on drinking water. Brain Res Bull 2001; 55 (2): 187–96.
20. Fasman G. Aluminium and Alzheimer's disease: model studies. Coord Chem Rev 1996; 149: 125–65.
21. Domingo J, Gomez M, Colomina M. Risks of aluminium exposure during pregnancy. Contrib Sci 2000; 1 (4): 479–87.
22. Bennet R, Persaud T, Moore K. Experimental studies on the effects of aluminium on pregnancy and fetal development. Anat Anz 1975; 138: 365–78.
23. Broussard C, Riechter J. Treating gastro-oesophagel reflux disease during pregnancy and lactation. Drug Saf 1998; 19 (4): 325–37.
24. Gibert-Barnes E, Barness L, Wolff J et al. Aluminum toxicity. Arch Pediatr Adolese Med 1998; 152: 511–2.
25. Mandic M, Grgic J, Grgic Z et al. Aluminium levels in human milk. Sci Total environ 1995; 170: 165–70.
26. Bishop N, Morley R, Day J et al. Aluminium meurotoxiety in preterm infants receiving intravenous feeding solutions. N Engl J Med 1997: 336: 1557–61.
27. Tytgat G, Heading R, Mueller-Lissner S et al. Contemporary understanding and management of reflux and constipation in the general population and pregnancy: a consensus meeting. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18 (3): 291–301.



В начало
/media/consilium/06_06/8.shtml :: Wednesday, 29-Nov-2006 22:45:43 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster