Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 7/2006 ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

НОВОЕ В ФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЕЗНЕЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА Инфликсимаб при неспецифическом язвенном колите


М.И.Секачева

Лаборатория гастроэнтерологических исследований ММА им. И.М.Сеченова

Неспецифический язвенный колит (ЯК) входит в группу так называемых воспалительных заболеваний кишечника. Прогресс в понимании этиопатогенеза данной патологии позволил создать новые средства для лечения. В настоящее время консервативная терапия служит основой лечения воспалительных заболеваний кишечника, а хирургическое вмешательство проводится только в случае развития осложнений или неэффективности консервативной терапии [1]. На сегодняшний день в арсенале врача для купирования обострения ЯК имеются противовоспалительные препараты (аминосалициловая кислота и кортикостероиды), антибиотики и иммуномодуляторы (азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин). Все эти лекарственные средства действуют за счет неспецифического подавления воспалительных процессов, и их применение улучшает состояние и спасает жизни многих и многих больных. Однако их эффективность ограничена, и у каждого из них есть свои побочные эффекты. Теоретически биологические препараты должны были бы быть эффективнее и обладать менее выраженными побочными эффектами за счет более целенаправленного действия на иммунную систему.
   На сегодняшний день считается, что воспалительные заболевания кишечника возникают вследствие генетически обусловленного нарушения иммунного ответа на безопасные внутриполостные антигены (нормальная микрофлора кишечника), что сопровождается хроническим воспалением и повреждением тканей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [2].
   В норме иммунная система способна распознавать безопасные внутриполостные антигены за счет иммунной толерантности. В присутствии патогенов иммунная система запускает целый ряд процессов, предотвращая повреждение тканей и элиминируя данный патологический фактор. Учитывая, что проявления ЯК чрезвычайно разнообразны (распространенность поражения, тяжесть обострения и ответ на лечение), предполагается, что существуют варианты вовлечения различных этапов иммунного ответа. Таким образом, ЯК возникает в результате целого ряда сложных взаимодействий генетических факторов, факторов окружающей среды и микроорганизмов толстой кишки, что вызывает и поддерживает воспаление слизистой кишечника на фоне изменения ее барьерной функции и дефектов иммунной системы [3].
   Первая линия защиты в ЖКТ представлена эпителием кишечника, выстилкой из однорядного цилиндрического эпителия с плотными межклеточными соединениями, создающей практически непроницаемый барьер для макромолекул (за исключением пищевых молекул и инвазивных патогенов). Эпителий покрыт слизью, которая блокирует прохождение патогенов и внутриполостных антигенов в собственную пластинку [4]. Кроме того, секреторный иммуноглобулин А агглютинирует бактерии и вирусы, создавая крупные комплексы, которые затем захватываются слизью и выводятся с калом, даже не контактируя с эпителием [5, 6]. Предполагается, что при ЯК барьерная функция слизистой оболочки нарушена за счет изменения межклеточных соединений и снижения продукции слизи, что позволяет антигенам свободно проникать в собственную пластинку. При воспалении поврежденные ткани могут быть восстановлены за счет воздействия цитопротективных факторов, таких как трансформирующие факторы роста a и b, эпидермальный фактор роста, фактор роста кератиноцитов, интерлейкин-11 и гормон роста, которые восстанавливают интегрированность слизистой оболочки [7].
   Нормальная слизистая оболочка содержит большое количество эпителиальных клеток, предназначенных для презентации антигена. Сюда относятся М-клетки, которые переносят внутриполостные антигены к лимфоидным фолликулам или пейеровским бляшкам, и дендритические клетки, которые передают внутриполостные антигены "наивным" Т-клеткам в лимфоидных фолликулах или пейеровских бляшках. Затем, в ответ на стимуляцию, полученную от антигенпрезентующих клеток, активированные лимфоциты секретируют интерферон g и интерлейкин-2, а недифференцированные Т-лимфоциты созревают в эффекторные Т-клетки (Т-хелперы типов 1 и 2) или регуляторные Т-клетки (Т-хелперы типа 3 и T-регуляторы типа 1). Повышение числа эффекторных Т-лимфоцитов приводит к продукции провоспалительных цитокинов, что направлено на элиминацию патогенного агента. Как только эта цель достигнута, противовоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-10, Т-хелперы типа 3 и трофические факторы, прекращают воспалительную реакцию. Нарушения в этом сложном механизме сопровождаются тяжелыми воспалительными повреждениями тканей и развитием клинических симптомов. Преобладание регуляторных Т-лимфоцитов обеспечивает иммунную толерантность и анергию [8].
   Ранее считалось, что при ЯК преобладает цитокиновый профиль Т-хелперов типа 2, что характеризуется продукцией интерлейкина-4, интерлейкина-5 и интерлейкина-10. Данный тип иммунной реакции задействует естественные киллерные Т-лимфоциты, продуцирующие интерлейкин-13 [9]. Однако в последнее время общепринято, что при ЯК имеет место смешанный вариант воспалительной реакции с участием Т-хелперов как 1-го, так и 2-го типов, что подтверждается эффектом от применения инфликсимаба, блокатора фактора некроза опухоли-a.
   Кроме того, активное участие фактора некроза опухоли-a подтверждается обнаружением при ЯК высоких концентраций данного цитокина в слизистой оболочке толстой кишки [10], повышением его продукции мононуклеарными клетками собственной пластинки слизистой [11], а также высокими концентрациями в кале, прямокишечном диализате и моче больных [12, 13].
   Эффективность и безопасность применения инфликсимаба при лечении болезни Крона (еще одной патологии из группы воспалительных заболеваний кишечника) потребовали изучения действия этого препарата и при ЯК [14–17].
   Первые исследования, как правило, включали небольшое число больных с ЯК тяжелого течения.
   T.Ochsenkuhn и соавт. [18] оценивали эффект инфликсимаба для достижения ремиссии у больных с тяжелым обострением тотального ЯК. Пациенты были рандомизированы по группам, в одной из которых назначался инфликсимаб, а в другой – преднизолон. Включены пациенты с активностью по модифицированной шкале Truelove и Witts более 10 баллов на протяжении 2 нед и более. Исключали пациентов, получающих иммуномодуляторы или преднизолон в дозе более 10 мг в сутки. Затем пациентам назначали либо инфликсимаб в дозе 5 мг на 1 кг массы тела на 0, 2 и 6-й неделях, либо преднизолон в дозе 1,5 мг на 1 кг массы тела в сутки. Из 6 пациентов, получавших инфликсимаб, клинический ответ наблюдался у 5 пациентов. А в группе назначения преднизолона клинический ответ к 3 и 13-й неделям лечения был зарегистрирован у 6 из 7 пациентов. Таким образом, авторы сделали вывод о том, что эффективность инфликсимаба при тяжелом обострении ЯК сходна с таковой при применении высоких доз преднизолона.
   G.Jarnerot и соавт. [19] провели рандомизированное двойное слепое параллельное исследование у пациентов с обострением ЯК средней тяжести и тяжелым обострением, которое не удавалось купировать высокими дозами внутривенных кортикостероидов (4 мг b-метазона 2 раза в сутки). Включены 24 пациента, которым был дополнительно назначен инфкликсимаб в дозе 5 мг на 1 кг массы тела, и 21 пациент, которым помимо внутривенных кортикостероидов дополнительно вводили плацебо. Основной целью исследования было определение риска проведения колэктомии или риска смертельного исхода в течение 3 мес после рандомизации. Колэктомия достоверно чаще требовалась в группе плацебо. Через 3 мес после рандомизации были прооперированы 29% пациентов из группы инфликсимаба и 67% из группы плацебо (p=0,0038). Из группы плацебо 3 пациентам потребовалась повторная операция из-за возникших септических осложнений. Таким образом, авторы сделали вывод о том, что инфликсимаб в дозе 5 мг/кг является альтернативой для купирования обострения средней тяжести ЯК при отсутствии эффекта от кортикостероидов.
   C.Probert и соавт. [20] провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование инфликсимаба для лечения стероидорезистентного ЯК средней степени тяжести. В период скрининга все пациенты должны были получать не менее 30 мг преднизолона (или эквивалентную дозу другого кортикостероида) в течение минимум 1 нед. Несмотря на данное лечение, активность ЯК сохранялась по клиническим и эндоскопическим данным. В исследование были включены 43 пациента, рандомизированные на группы введения инфликсимаба 5 мг/кг и плацебо на 0 и 2-й неделях. При сохранении обострения пациенты переходили на открытую схему лечения инфликсимабом в дозе 10 мг/кг. К 6-й неделе лечения (два введения инфликсимаба или плацебо) ремиссия в группе терапии инфликсимабом была достигнута у 39% больных, при этом в группе плацебо – у 30% (p=0,76). Также не было достоверной статистической разницы по эндоскопической шкале активности, шкале определения качества жизни и уровню С-реактивного белка. Среднее снижение суточной дозы глюкокортикоидов в группе инфликсимаба составило 19 мг по сравнению с 14 мг в группе плацебо (p=0,037). В открытом дизайне исследования инфликсимаб был введен 20 пациентам с продолжающимся обострением. Ремиссия была достигнута у 3 из 11 пациентов, получавших инфликсимаб с самого начала, и у 1 из 9 пациентов, получавших сначала плацебо. Серьезные осложнения были зафиксированы только в группе плацебо (сепсис и спонтанная перфорация кишки). Получив эти данные, авторы сделали вывод о нецелесообразности назначения инфликсимаба при лечении стероидорезистентного ЯК.
   Таким образом, первые исследования дали противоречивые результаты, что потребовало проведения крупных многоцентровых плацебо-контролируемых исследований, на которых остановимся подробнее. Для оценки безопасности и эффективности инфликсимаба у пациентов с неспецифическим ЯК были проведены два подобных исследования третьей фазы (АСТ 1 и АСТ 2). Участники исследований были рандомизированы по группам, в которых вводили инфликсимаб в дозе 5 мг/кг, 10 мг/кг и плацебо. Основной задачей исследований было определение уровня клинического ответа, который оценивали на 8 и 30-й неделях (улучшение, ремиссия и заживление слизистой). Как улучшение состояния рассматривали уменьшение по шкале Мейо 3 балла и более в сочетании с уменьшением примеси крови в кале. Также оценивали частоту наступления клинической ремиссии (по шкале Мейо 2 балла и менее) и заживления слизистой оболочки (по эндоскопическим данным). В качестве сопутствующей терапии допускалось применение постоянной дозы аминосалицилатов, кортикостероидов и/или иммуномодуляторов. Снижение дозы кортикостероидов разрешалось после 8-й недели терапии инфликсимабом.   

АСТ 1
Эффективность
   
В исследовании участвовали 364 пациента с ЯК (средний возраст составил 40 лет). Больные были рандомизированы по группам получения инфликсимаба или плацебо на 0, 2 и 6-й неделях, а затем инфузию осуществляли каждые 8 нед в течение 46 нед. Критериями включения в исследование было наличие клинических и эндоскопических признаков обострения ЯК средней тяжести или тяжелого обострения (балл по шкале Мейо 6–12 при наличии эндоскопического балла 2 и более). Также критерием включения было отсутствие эффекта или непереносимость пероральных кортикостероидов, азатиоприна и/или 6-меркаптопурина. На момент включения в исследование 46% пациентов страдали распространенной формой заболевания (например, тотальный колит), и средняя продолжительность болезни составляла 4,7 года. Средний балл по шкале Мейо на момент начала исследования составил 8. Из пациентов, получавших кортикостероиды, у 31% эффект от лечения не наблюдали (так называемый стероидорезистентный колит). Инфликсимаб показал себя эффективным в отношении достижения клинического улучшения, достижения ремиссии и заживления слизистой оболочки (рис. 1). Кроме того, на 30-й неделе лечения достоверно большему числу пациентов, получавшим инфликсимаб, удалось отказаться от кортикостероидов (21,7% по сравнению с 10,1%; p=0,039).   

Рис. 1. ACT 1: эффект на 8-й неделе.

Рис. 2. ACT 2: отмена стероидов к 30-й неделе.

Рис. 3. Алгоритм для диагностики туберкулеза.

Безопасность
   
В целом данные по безопасности не отличались от полученных в предшествующих клинических исследованиях. Кроме того, были зафиксированы три случая дисплазии или злокачественных новообразований (у 1 пациента из группы 10 мг/кг массы тела был обнаружен базально-клеточный рак; у 1 пациента из группы 5 мг/кг массы тела – рак предстательной железы и у 1 пациента из группы 5 мг/кг массы – дисплазия слизистой толстой кишки). У пациента с раком предстательной железы уже в течение последних 2 лет отмечено повышение ПСА. Также у 1 пациента из группы 5 мг/кг возник неврит зрительного нерва, а у 1 пациента из группы 10 мг/кг развился туберкулез. Один пациент совершил суицид спустя 4 мес после последней инфузии инфликсимаба.   

АСТ 2
Эффективность
   
В исследовании приняли участие 364 пациента с ЯК (средний возраст 38 лет). Пациенты были рандомизированы по группам получения инфликсимаба или плацебо на 0, 2, 6, 14 и 22-й неделях. Критериями включения в исследование было наличие клинических и эндоскопических признаков обострения ЯК средней тяжести или тяжелого (балл по шкале Мейо 6–12 при наличии эндоскопического балла 2 и более). Также критерием включения было отсутствие эффекта или непереносимость пероральных кортикостероидов, азатиоприна и/или 6-меркаптопурина. На момент включения в исследование 40% пациентов страдали распространенной формой заболевания (в АСТ 1 эта группа составила 46%), и продолжительность болезни в среднем равна 4,9 года. Средний балл по шкале Мейо на момент начала исследования был 8. Из пациентов, получавших кортикостероиды, у 29% не наблюдался эффект от лечения (так называемый стероидорезистентный колит). Инфликсимаб показал себя эффективным в отношении достижения клинического улучшения, достижения ремиссии и заживления слизистой оболочки. Кроме того, введение инфликсимаба позволило отказаться от кортикостероидов 18,3 и 27,3% в группах 5 и 10 мг/кг соответственно (рис. 2).
   Согласно результатам этих двух плацебо-контролируемых исследований применение инфликсимаба приводило к клиническому улучшению и ремиссии у больных тяжелыми обострениями и обострениями средней степени тяжести ЯК, не отвечавших на стандартную терапию. По сравнению с группой плацебо у пациентов, получавших инфликсимаб, достоверно чаще наблюдали снижение активности колита и переход в клиническую ремиссию на 8 и 30-й неделях. Кроме того, у больных, получавших инфликсимаб, чаще происходило заживление слизистой оболочки толстой кишки на 8 и 30-й неделях лечения [21]. Эти данные имеют особое значение в свете последних сведений о том, что заживление слизистой оболочки является самым важным фактором уменьшения риска развития рака при ЯК [22].
   Обращает на себя внимание, что в исследования были включены пациенты в активной фазе заболевания, у которых не удалось купировать обострение при помощи стандартной терапии. На момент включения в исследования из всех 728 пациентов 72% получали 5-аминосалицилаты, 56% – кортикостероды и 46% – иммуномодуляторы. Среди получавших кортикостероиды на момент начала исследований, приблизительно 22% пациентов, получавших инфликсимаб, прекратили прием кортикостероидов к 30-й неделе, при этом клиническая ремиссия сохранялась. Учитывая значимость побочных эффектов высокодозной кортикостероидной терапии, этот результат требует особого внимания.
   По данным АСТ 1 и АСТ 2, значительных различий в эффективности между двумя вариантами дозирования инфликсимаба не обнаружено. Таким образом, при ЯК целесообразно, исходя из соотношения безопасности, эффективности и стоимости лечения, назначение 5 мг на 1 кг массы тела.
   Частота побочных эффектов была сходной во всех трех группах. Однако число тяжелых инфекционных процессов, волчаночноподобных реакций и неврологических нарушений было немного больше у пациентов, получавших инфликсимаб по сравнению с группой плацебо. Случай заболевания туберкулезом и летальный случай гистоплазмоза на фоне инфликсимаба еще раз подчеркивают необходимость для врача и пациента быть бдительным в отношении симптомов возможного инфекционного процесса. Исследования АСТ 1 и АСТ 2 разрабатывались для изучения эффективности препарата и не дают необходимых статистических данных для обнаружения различий частоты редких побочных эффектов. Полученные данные по безопасности препарата не отличались существенно от показателей, обнаруженных в исследованиях инфликсимаба у больных с болезнью Крона в когортных исследованиях и постмаркетинговом анализе [21].
   Как уже говорилось, одним из важнейших побочных эффектов инфликсимаба является повышение риска инфекционных осложнений, в первую очередь туберкулеза. При постмаркетинговом наблюдении применения инфликсимаба у различных категорий больных к 2001 г. зафиксировано 84 случая активизации туберкулеза (в настоящее время эта цифра, по всей видимости, возросла). В большинстве случаев поражались легкие. Пик диагностики туберкулеза приходился на первые 3 инъекции (75%). Однако после внедрения алгоритма диагностики туберкулеза перед назначением инфликсимаба (рис. 3) частота развития данного побочного эффекта пошла на убыль. Тем не менее появление даже в рамках контролируемого многоцентрового исследования случая туберкулеза на фоне использования инфликсимаба еще раз подчеркивает важность этой проблемы.
   Риск использования инфликсимаба следует всегда рассматривать в сравнении с риском колэктомии с созданием поуч-анастомоза, нередко единственным выходом из сложившейся ситуации тяжелого обострения ЯК, резистентного к стандартной терапии. Необходимо помнить, что и колэктомия не устраняет полностью проблемы у пациента, так как приблизительно у 23% больных после данной операции возникает поуч, у 5% нарушается функция поуч-анастомоза [23].
   Частота развития антител к инфликсимабу после трех доз и на фоне поддерживающей терапии каждые 8 нед в данных исследованиях также была сходна с частотой этого явления у больных с болезнью Крона, получавших инфликсимаб [24]. Как и в случае болезни Крона, при ЯК наличие положительного теста на антитела было фактором риска развития инфузионных реакций; однако сами реакции были не слишком тяжелыми. В отличие от предыдущего опыта применения инфликсимаба наличие положительного или неоднозначного теста на антитела к инфликсимабу было положительным фактором для прогноза эффективности лечения на 30 и 54-й неделях терапии. При отсутствии антител вероятность наступления клинического ответа в эти сроки была ниже, возможно, из-за слишком низкой концентрации инфликсимаба в сыворотке. Этот эффект был наиболее выражен к 54-й неделе лечения. Параллельное назначение меркаптопурина или азатиоприна, по-видимому, предотвращает формирование антител к инфликсимабу; однако эти результаты следует оценивать с осторожностью из-за слишком маленького числа пациентов в этой группе.
   Таким образом, сегодня в арсенале врача появился новый мощный препарат для лечения тяжелых случаев неспецифического ЯК. Инфликсимаб показал себя эффективным для индукции ремиссии, благодаря ему удалось у большого числа больных уменьшить дозу кортикостероидов или вовсе отказаться от них. Вероятно, в ближайшее время будут проведены исследования, касающиеся качества жизни на фоне применения инфликсимаба, его влияния на вероятность необходимости хирургического лечения, а также получены новые данные относительно иммунопатогенеза этого все еще остающегося загадкой заболевания.   

Литература
1. Hanauer SB, Present DH. The state of the art in the management of inflammatory bowel disease. Rev Gastroenterol Disord 2003; 3: 81–92.
2. Laroux FS, Pavlick KP, Wolf RE et al. Dysregulation of intestinal mucosal immunity: implications in inflammatory bowel disease. News Physiol Sci 2001; 16: 272–7.
3. Shanahan F. Crohn’s disease. Lancet 2002; 359: 62–9.
4. Melmed GY, Abreu MT. New insights into pathogenesis of inflammatory bowel disease. Current Gastroenterology Reports 2004; 6: 474–81.
5. Lim WCh, Hanauer SB. Emerging biologic therapies in inflammatory bowel disease. Reviews in Gatroenterological Disorders 2004; 4: 66–84.
6. Sonnenburg JL, Angenent LT, Gordon JL. Getting a grip on things: How do communities of bacterial symbiots become established in our intestine? Nat Immunity 2004; 5: 569–73.
7. Goke M, Podolsky DK. Regulation of the mucosal epithelial barrier. Bailleres Clin Gatroenterol 1996; 10: 393–405.
8. Bouma G, Strober W. The immunological and genetics basis of inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol 2003; 3: 521–33.
9. Fuss IJ, Heller F, Boirivant M et al. Nonclassical CD1d-restricted NK T cells that produce IL-13 characterize an atypical Th2 response in ulcerative colitis. J Clin Invest 2004; 113: 1490–7.
10. Masuda H, Iwai S, Tanaka T, Hayakawa S. Expression of IL-8, TNF-alpha and IFN-gamma m-RNA in ulcerative colitis, particularly in patients with inactive phase. J Clin Lab Immunol 1995; 46: 111–23.
11. Neurath MF, Fuss I, Pasparakis M et al. Predominant pathogenic role of tumor necrosis factor in experimental colitis in mice. Eur J Immunol 1997; 27: 1743–50.
12. Nielsen OH, Gionchetti P, Ainsworth M et al. Rectal dialysate and fecal concentrations of neutrophil gelatinase-associated lipocalin,interleukin-8, and tumor necrosis factor-alpha in ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2923–8.
13. Saiki T, Mitsuyama K, Toyonaga A et al.Detection of pro- and anti-inflammatory cytokines in stools of patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 616–22.
14. Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn disease. Crohn’s Disease. Crohn’s Disease cA2 Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 1029–35.
15. Hanauer SB, Feagen BG, Lichtenstein GR et al. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomized trial. Lancet 2002; 359: 1541–9.
16. Sands BE, Anderson FH, Berstein CN et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn’s disease. N Engl Med 2004; 350: 876–85.
17 Colombel JF, Loftus EV, Tremain JW et al. The safety profile of infliximab in patients with Crohn’s disease: the Mayo Clinic experience in 500 patients. Gastroenterology 2004; 126: 19–31.
18. Ochsenkuhn T, Sackmann M, Goke B. Infliximab for acute, non-steroid-refractory ulcerative colitis: a randomized pilot study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16 (11): 1167–71.
19. Jarnerot G, Hertervig E, Friis-Liby I et al. Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study. Gastroeneterology 2005.
20. Probert C, Hearing S, Schreiber S et al. Infliximab in moderately severe glucocorticoid
resistant ulcerative colitis: A randomised controlled trial. Gut 2003; 52: 998–1002.
21. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG et al. Infliximab for induction and maintenance
therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005; 353: 2462–76.
22. Rutter MD, Saunders BP, Wilkinson KH et al. Cancer surveillance in longstanding ulcerative colitis: endoscopic appearances help predict cancer risk. Gut 2004; 53: 1813–6.
23. Lehrmann J, Stucchi AF, LaMorte WW et al. Complications and outcomes after ileal pouch–anal anastomosis (IPAA): a meta-analysis of more than 8300 patients. Gastroenterology 2003; 124: A814.
24. Present DH, Rutgeerts P, Targan S et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999; 340: 1398–405.



В начало
/media/consilium/06_07/30.shtml :: Sunday, 10-Dec-2006 21:47:46 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster