Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 7/2006 ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ГЛАВНАЯ ТЕМА НОМЕРА: ПАТОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ Лекарственные поражения печени


Ю.О.Шульпекова

ММА им. И.М. Сеченова

Лекарственные поражения печени представляют собой важную проблему внутренней медицины, что прежде всего определяется существенными трудностями правильного и своевременного распознавания этой патологии.
   Поскольку характер патогенного влияния лекарств на печень может быть разнообразным и сопровождаться развитием различных патоморфологических изменений (от дистрофии и холестаза до фульминантного гепатита), всю группу лекарственных поражений печени обозначают общим термином "гепатопатии".
   В условиях большого разнообразия соевременных лекарственных средств и зачастую неконтролируемого их приема распространенность лекарственных гепатопатий существенно возросла. Та часть случаев, которые нам приходится наблюдать в своей практике, по-видимому, представляет собой лишь видимую часть "айсберга". Нельзя исключить, что немалая доля гепатитов и циррозов, которые расцениваются как криптогенные, на самом деле отражают лекарственное поражение печени.
   Следует учитывать, что потенциальной способностью вызывать поражение печени обладают практически все лекарственные средства.

Каковы механизмы патологического воздействия лекарств на печень?
   
Они неодинаковы для разных препаратов и зависят как от химической структуры самого лекарственного средства, так и от особенностей его распределения и превращений в организме.
   Лекарства, обладающие наиболее высоким гепатотоксичным потенциалом, можно разделить на 2 группы:
   • обладающие непосредственным токсическим потенциалом. Принципиально важно, что реакции, вызываемые препаратами первой группы, определяются дозой и временем приема, а также путем выделения лекарства из организма. В целом, учитывая эти особенности, их негативный эффект предсказуем;
   • вызывающие реакции идиосинкразии и вызывающие повреждение печени у лиц, обладающих индивидуальной непереносимостью данного препарата. Развитие подобных реакций зачастую невозможно заранее предсказать.
   Идиосинкразия – это индивидуальная непереносимость лекарственного препарата, обусловленная либо развитием иммуноопосредованных реакций на препарат, либо образованием высокотоксичных метаболитов в процессе его биотрансформации.
   Большинство лекарственных реакций обусловлены идиосинкразией.
   Известно, что печень играет ведущую роль в метаболизме большинства лекарственных веществ. Превращения лекарств в печени можно условно разделить на три фазы:
   • фаза 1 – окисление, которое происходит в гепатоцитах при участии микросомальных ферментов, монооксигеназ, цитохром С-редуктазы и системы цитохрома Р-450 (семейства I, II, III), расположенной в эндоплазматическом ретикулуме. Кофактором в данных окислительных системах служит НАДФ;
   • фаза 2 – дальнейшие превращения, которые заключаются в связывании (конъюгация) образовавшихся метаболитов с различными эндогенными молекулами (глутатион, ацетат, сульфаты). При этом из липофильных молекул образуются водорастворимые вещества;
   • фаза 3 – выведение образовавшихся продуктов с желчью и мочой.
   Метаболизм лекарств в печени определяется индивидуальными различиями в структуре и функции окислительных систем, систем ацетилирования и др.
   В настоящее время открыто более 50 изоферментов системы Р-450, структура которых кодируется отдельными генами. Генетические различия каталитической активности ферментов объясняют причину развития реакций идиосинкразии к отдельным препаратам. Чрезмерное повышение активности ферментов системы цитохрома Р-450 в результате их индукции (например, на фоне алкогольной интоксикации) может сопровождаться резким повышением выработки токсичных метаболитов.
   Помимо генетических факторов, которые определяют индивидуальные различия в превращениях лекарств в организме, можно выделить ряд состояний, при которых риск развития лекарственного поражения особенно высок. Например, при изменении белкового состава крови, снижении скорости кровотока изменяется кинетика многих препаратов.
   В условиях нарушения выведения желчи (например, при первичном билиарном циррозе) может происходить накопление некоторых препаратов в организме и возникает опасность серьезных побочных эффектов. Например, таким образом может происходить накопление циклоспорина, который выводится преимущественно с желчью.
   Однако не все случаи лекарственного повреждения печени можно объяснить образованием токсичных метаболитов в печени. К настоящему времени получены данные в пользу иммунологически обусловленного лекарственного поражения. В этой ситуации само лекарственное вещество или его метаболит вступают во взаимодействие с белковыми молекулами паренхимы печени, играя роль гаптена. Белок с измененной структурой становится мишенью для иммунной агрессии.
   Как отмечалось, клинические проявления и морфологические варианты лекарственных гепатопатий разнообразны. Современная классификация включает следующие основные варианты:
   1) некроз гепатоцитов III зоны ацинуса;
   2) некроз гепатоцитов I зоны ацинуса;
   3) митохондриальные цитопатии;
   4) лекарственно-индуцированный фиброз печени;
   5) поражение сосудов печени;
   6) острый лекарственный гепатит;
   7) хронический лекарственный гепатит;
   8) поражение по типу реакции гиперчувствительности;
   9) лекарственный канальцевый холестаз;
   10) паренхиматозно-канальцевый холестаз;
   11) внутрипротоковый холестаз;
   12) лекарственно-индуцированный билиарный сладж;
   13) лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит;
   14) лекарственно-индуцированные опухоли печени.
   Кратко рассмотрим эти варианты гепатопатий. Нередко поражение печени служит лишь одним из проявлений лекарственной болезни, захватывающей различные органы и системы.
   Некроз гепатоцитов III зоны ацинуса (перицентральной) наиболее часто наблюдается при воздействии парацетамола, салицилатов, кокаина, а также таких токсинов, как четыреххлористый углерод, толуол, трихлорэтилен, токсины грибов рода Amanita.
   Промежуточные метаболиты перечисленных лекарств обладают выраженной алкилирующей или ацетилирующей активностью и образуют ковалентные связи с молекулами печеночной ткани. В результате этого наблюдается драматическое угнетение процессов внутриклеточной детоксикации и истощение запасов глутатиона. Следствием этого является активация реакций свободно-радикального окисления и развитие некрозов печени, выраженность которых, как правило, напрямую связана с принятой дозой лекарственного вещества. Однако наблюдаются и исключения, когда токсическая реакция не является дозозависимой и объясняется идиосинкразией к метаболитам. Например, даже при применении небольших доз галотана могут развиваться массивные некрозы гепатоцитов и выраженная воспалительная реакция.
   Нередко некрозам перипортальной зоны сопутствует мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов, отражающая тяжелое нарушение внутриклеточного обмена и достаточно выраженная воспалительная реакция.
   Токсическое влияние парацетамола на печень связано с действием его промежуточного нестабильного метаболита – N-ацетил-р-аминобензохинона (NAPQI). В норме только небольшое количество парацетамола при участии соответствующего звена цитохрома Р-450 превращается в NAPQI, который затем связывается с глутатионом и экскретируется в виде меркаптуриновой кислоты. Прием больших доз парацетамола (как правило, более 4 г/сут) сопровождается накоплением NAPQI в печени и последующим истощением запасов связывающего его глутатиона. Активация перекисного окисления, а также связывание NAPQI с белками плазмы с образованием комплексов вызывают некротический процесс в печени. В целом гепатотоксический потенциал парацетамола зависит от следующих исходных условий: 1) принятой дозы; 2) скорости образования NAPQI; 3) исходных тканевых запасов глутатиона. На эти факторы существенно влияют факторы, способные индуцировать соответствующее звено цитохрома Р-450 или истощать запасы глутатиона (например, хроническое злоупотребление алкоголя или прием противоэпилептических препаратов, изониазида).
   В клиническом аспекте лекарственно-индуцированному некрозу гепатоцитов III зоны достаточно часто сопутствует поражение других органов и систем, в частности почек, которое варьирует от незначительного нарушения их функции до развития острой почечной недостаточности. Отравление парацетамолом (при приеме более 11 г внутрь) сопровождается развитием фульминантной печеночной недостаточности.
   Некроз гепатоцитов I зоны ацинуса (перипортальной) развивается при приеме внутрь препаратов железа и фосфорорганических соединений в больших дозах; при этом характерен отчетливый дозозависимый эффект.
   Сопутствующими клиническими проявлениями весьма часто служат симптомы поражения пищеварительного тракта (острый гастрит и энтерит). Признаки вовлечения в процесс почек отсутствуют.
   Лекарственное поражение печени, развивающееся по механизму митохондриальной цитопатии, чаще всего возникает при приеме антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклин, хлортетрациклин, метациклин), аналогов нуклеозидов, применяемых для лечения вирусных инфекций (диданозин, зальцитабин, зидовудин), вальпроата натрия. Механизм данного типа лекарственного поражения печени обусловлен блокадой ферментов дыхательной цепи митохондрий. Токсическое влияние может объясняться как прямым угнетением ферментов (это характерно для метаболита вальпроата натрия – 2-пропилпентаноевой кислоты), так и опосредованным (сродством нуклеозидных аналогов к структурам митохондрий).
   При морфологическом исследовании печени отмечаются некрозы гепатоцитов (преимущественно в перипортальной зоне), мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов. При электронной микроскопи можно обнаружить значительное повреждение митохондрий.
   Тяжелое нарушение функции митохондрий сопровождается сложными нарушениями гомеостаза – частым развитием гипераммониемии, лактацидоза, гипогликемии, присоединением диспепсических явлений и синдрома полинейропатии.
   Развитие лекарственного стеатогепатита наиболее характерно для побочного действия амиодарона, синтетических эстрогенов, ацетилсалициловой кислоты, триметоприма/сульфаметоксазола, антагонистов кальция, аминохинолонов (делагил, плаквенил). Эти препараты угнетают процесс b-окисления жирных кислот в митохондриях и нарушают процесс переноса электронов в дыхательной цепи, что способствует активации перекисного окисления липидов. По всей видимости, также происходит подавление катаболизма фосфолипидов в лизосомах, что приводит к развитию фосфолипидоза.
   При гистологическом исследовании наблюдаются изменения, весьма сходные с таковой при алкогольном гепатите, при длительном течении развивается фиброз. Гиалиновые тельца Мэллори обнаруживаются преимущественно в перицентральной зоне ацинуса. При электронной микроскопии выявляются лизосомы, нагруженные фосфолипидами и миелином.
   Развитие лекарственного гепатита весьма часто протекает бессимптомно, и заподозрить его можно при обнаружении повышенного уровня сывороточных трансаминаз и/или ферментов холестаза. С течением времени стеатогепатит может трансформироваться в цирроз печени. В 2–6% случаев, приемущественно на фоне мелкокапельной жировой дистрофии, развивается фульминантная печеночная недостаточность.
   Прогрессирующий фиброз печени как главное проявление лекарственного поражения может развиваться на фоне длительного приема цитостатиков (в особенности, метотрексата), ретиноидов, соединений мышьяка.
   Распространение фиброза начинается преимущественно по ходу перисинусоидальных пространств, в результате чего нарушается кровоток в синусоидах; функции гепатоцитов страдают существенно меньше.
   Клиническим выражением служит нецирротическая портальная гипертензия. Нередко также развивается фиброзирующий альвеолит. Среди пациентов, принимающих метотрексат, к развитию фиброза печени и легких предрасположены лица, у которых в повышенном количестве образуется промежуточный метаболит этого препарата.
   Патология сосудов печени, обусловленная лекарственным воздействием, представлена следующими морфологическими вариантами: расширение синусоидов, пелиоз (образование крупных полостей, заполненных кровью, зачастую выстланных синусоидальными клетками), веноокклюзионная болезнь.
   Расширение синусоидов может наблюдаться при применении контрацептивов, анаболических стероидов и азатиоприна и в основном затрагивает перипортальные отделы дольки.
   В основе формирования пелиоза лежит повышенная проницаемость сосудистой стенки, в результате чего клетки крови мигрируют через эндотелиальный барьер синусоидов. В последующем наблюдается развитие перисинусоидального фиброза. Этот тип сосудистого поражения может быть связан с применением контрацептивов, андрогенов, анаболических стероидов, антиэстрогеновых препаратов (тамоксифен), антигонадотропных препаратов (даназол).
   Веноокклюзионная болезнь характеризуется повреждением мелких печеночных вен перицентральных отделов дольки, которые особенно чувствительны к гипоксии и воздействию токсических агентов. Этот тип поражения наиболее часто вызывают азатиоприн, циклофосфан, цитостатики – производные мочевины, лучевая терапия. При веноокклюзионной болезни печень увеличена, болезненна, характерно развитие асцита при незначительной выраженности цитолитического синдрома и желтухи.
   Острый лекарственный гепатит разной степени тяжести, пожалуй, представляет собой наиболее яркое из лекарственных поражений печени, в части случаев несущее опасность фульминантной печеночной недостаточности. Как правило, он обусловлен реакциями идиосинкразии, и риск развития этого нарушения не является предсказуемым и дозозависимым; однако риск повышается при длительном и многократном введении препарата.
   Острый лекарственный гепатит описан при назначении противотуберкулезных агентов (в особенности, изониазид), аминогликозидов (стрептомицин, амикацин, рифампицин), гипотензивных препаратов (метилдофа, атенолол, метопролол, лабетолол, ацебутолол, производные гидролазина, эналаприл, верапамил), противогрибковых препаратов (кетоконазол, флуконазол), антиандрогенных препаратов (флутамид), такрина, пемолина, клозепама, препаратов никотиновой кислоты (ниацин, эндурацин).
   При морфологическом исследовании печени возможно выявление некрозов и воспалительной инфильтрации разной степени выраженности.
   Клинические проявления разворачиваются через 5–8 дней от начала приема "виновного" лекарства и носят характер, типичный для острого гепатита любой этиологии. Выделяется преджелтушный период, в который на первый план выходят диспепсические расстройства, отсутствие аппетита, адинамия. С развитием желтушного периода происходит потемнение мочи, осветление кала, выявляется увеличение печени и высокая активность сывороточных трансаминаз.
   После отмены предполагаемого "виновного" агента достаточно скоро наблюдается существенное улучшение состояния, возможны случаи развития фульминантной печеночной недостаточности.
   Развитие хронического лекарственного гепатита наиболее часто ассоциировано с приемом изониазида, клофибрата, миноциклина, нитрофуранов.
   Морфологическая картина характеризуется локализацией некрозов и воспалительной инфильтрации в дольках и перипортальных областях и высоким содержанием в инфильтрате плазматических клеток. В процессе длительного течения формируется выраженный фиброз.
   Клинически этот тип поражения нередко напоминает аутоиммунный гепатит; весьма часто он развивается без манифестной стадии острого гепатита и выявляется случайно. В некоторых случаях в крови возможно обнаружение аутоантител.
   После отмены предполагаемого "виновного" агента, как правило, наступает значительное улучшение состояния.
   Лекарственное поражение печени по типу реакции гиперчувствительности обычно развивается через 2–4 нед лечения, в особенности при повторном назначении "виновного" препарата.
   Лекарственные вещества, на фоне которых наиболее часто наблюдается поражение печени по типу реакции гиперчувствительности, включают сульфаниламиды (септрин, сульфасалазопиридазин, фанзидар), нестероидные противовоспалительные препараты, тиреостатики (пропицил, тиамазол), препараты хинина, противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин).
   Морфологическая картина печени отличается пестротой: выраженные "пестрые" некрозы, нередко – вовлечение в процесс желчных канальцев, значительная эозинофильная инфильтрация печеночной паренхимы. Возможно формирование гранулем, что служит отражением продолжающейся иммунной стимуляции.
   Клинически отмечается большая вариабельность проявлений: от изолированного острого гепатита умеренной активности до активного гепатита с системными поражениями (артрит, кожный васкулит, эозинофилия и гемолиз).
   Основная причина развития канальцевого холестаза – прием гормональных препаратов, содержащих в своем составе циклопентанпергидрофенантреновое кольцо – андрогенами и эстрогенами. Как правило, это пероральные эстроген- и гестагенсодержащие контрацептивы, андрогенные и анаболические стероиды. Подобное поражение печени может также вызывать циклоспорин А.
   Развитие холестаза обусловлено подавлением транспорта желчи, не зависящего от желчных кислот, подавление активности Na+, K+-АТФазы, уменьшением текучести мембран синусоидов, нарушением плотности межклеточных контактов, снижением сократительной способности околоканальцевых микрофиламентов.
   При морфологическом исследовании: архитектоника печени сохранена, выявляются признаки холестаза, преимущественно в перицентральной доле. Воспалительная реакция не выражена.
   Основным клиническим признаком канальцевого холестаза служит кожный зуд при незначительном повышении уровня билирубина, может отмечаться преходящее повышение уровня трансаминаз. Повышение активности щелочной фосфатазы регистрируется не всегда.
   Паренхиматозно-канальцевый холестаз наиболее часто развивается на фоне приема хлорпромазина, сульфаниламидов, полусинтетических и синтетических пенициллинов, макролидов, блокаторов гистаминовых рецепторов 2-го типа, пероральных сахароснижающих препаратов – производных сульфонилмочевины.
   В патогенезе этого расстройства по сравнению с канальцевым холестазом, по-видимому, преобладают иммунные механизмы.
   Морфологическими характеристиками служат проявления холестаза в большей степени III и I зонах ацинуса, отмечается повреждение гепатоцитов, выраженная воспалительная инфильтрация преимущественно в портальных трактах, с большим количеством эозинофилов; возможно образование гранулем.
   Как и при канальцевом поражении, в клинической картине на первый план выходят симптомы холестаза: отмечается кожный зуд, который может сохраняться в течение нескольких месяцев и даже лет после отмены препарата. При этом варианте поражения печени по сравнению с канальцевым холестазом более отчетливо проявляется синдромом цитолиза.
   При внутрипротоковом холестазе наблюдается образование сгустков желчи в протоках и канальцах. Этот вариант лекарственного поражения является казуистикой и наблюдался при назначении беноксипрофена (в настоящее время применение этого препарата запрещено в связи с высокой токсичностью).
   По данным биопсии печени, воспалительной реакции не отмечается.
   Основным проявлением служит желтуха, которая нередко сочетается с развитием острой почечной недостаточности.
   Развитие билиарного сладжа на фоне приема некоторых лекарств может объясняться изменением физико-химических свойств желчи в результате нарушения транспорта желчных кислот в печени и/или повышенным выделением липидов в желчь. Кроме того, возможна существенная примесь к желчи кальциевых солей лекарственных препаратов. Повышенная экскреция липидов в желчь отмечается при назначении фибратов; сгущение желчи в результате кристаллизации лекарственных веществ, выделяющихся с желчью, возможно при назначении цефтриаксона и цефтазидима.
   В части случаев проявлением лекарственно-индуцированного билиарного сладжа служит приступ желчной колики.
   Лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит развивается как следствие химической травмы эпителия желчных протоков на фоне введения химиотерапевтических средств непосредственно в печеночную артерию (5-фторурацил, цисплатина, тиабендазол), инъекции этанола в эхинококковые кисты и опухолевые очаги, после лучевых воздействий. Лекарственный склерозирующий холангит имеет вторичный характер.
   Проявлением этого типа поражения, так же как и первичного склерозирующего холангита, служит выраженный холестатический синдром; при наличии сегментарных сужений возможно присоединение инфекции.
   Предполагается возможная связь развития опухолей печени на фоне приема гормональных (эстрогены, андрогены, гестагены) и антигормональных препаратов (даназол, ципротерона ацетат). Для доказательства причинно-следственной связи необходимо обобщить результаты специально спланированных исследований.
   В распознавании лекарственной гепатопатии, пожалуй, решающую роль играют тщательный сбор анамнеза и анализ всех возможных причин заболевания.
   Необходимо расспросить пациента не только о тех лекарствах, которые назначил ему врач, но и о тех, которые он принимал самостоятельно. Описаны случаи фульминантного гепатита у пациентов, принимавших травяные сборы из китайских трав для похудания.
   Важно также уточнить дозу и продолжительности приема, а также определить, привел ли к развитию гепатопатии длительный прием препарата или отмечалось быстрое развитие симптоматики при назначении повторных курсов. Необходимо оценить временную связь появления признаков гепатопатии с первым и последующими приемами лекарственного препарата, а также динамику симптомов после его отмены.
   В процессе уточнения диагноза необходимо исключить другие возможные причины повреждения печени.
   Почему так сложно достоверно поставить диагноз лекарственной гепатопатии? Весьма затрудняют распознавание такие факторы, как наличие фонового хронического заболевания печени, отсутствие четких анамнестических данных о приеме лекарственных средств, нередко – невозможность собрать анамнез из-за тяжести состояния больного.
   Данные биопсии печени, бесспорно, во многих случаях позволяют провести различие между лекарственным поражением и другими заболеваниями; но, к сожалению, морфологические признаки не всегда являются достаточно специфичными. Биопсия печени показана в тех случаях, когда отмена лекарства не приводит к видимому улучшению и этиология заболевания остается неясной.
   Лечение лекарственных гепатопатий. Первым шагом в лечении должна быть отмена лекарственного средства. В большинстве случаев отмена "виновного" препарата достаточно быстро приводит к существенному улучшению клинико-лабораторных данных.
   Но следует учитывать, что необходимо продолжать длительное наблюдение больных, в особенности тех, которые получали препараты с большим периодом полувыведения (например, амиодарон). При развитии реакций по механизму гиперчувствительности, когда лекарство выступает в роли гаптена, симптомы заболевания могут сохраняться даже спустя много месяцев после отмены препарата.
   В целом при лекарственных гепатопатиях лечебные мероприятия не отличаются от таковых при других поражениях печени. Целесообразно назначать лечебное питание (диета №5). В диете больного должно быть не менее 40–100 г белка в сутки. Введение в пищу растительных масел обеспечивает желчегонный эффект, активирует гликолиз, способствует поступлению в организм ненасыщенных жирных кислот, жирорастворимых витаминов. Целесообразно сливочное масло, тощие сорта мяса, рыба, молочные продукты. Необходимо придерживаться режима, исключающего прием алкоголя и лекарственных препаратов, назначение которых не является жизненно необходимым, ограничение эмоциональных и физических нагрузок.
   При выраженной желтухе, в особенности при подозрении на иммунологически опосредованное повреждение печени, хороший эффект оказывает проведение плазмафереза.
   Лекарственные средства, позволяющие ограничить степень поражения печени, назначают с большой осторожностью, под контролем общего состояния и лабораторных показателей. К сожалению, на сегодняшний день мы не располагаем данными рандомизированных исследований, которые позволили бы разработать определенные алгоритмы лечения отдельных видов лекарственных гепатопатий. Однако, опираясь на данные экспериментов и отдельных наблюдений, можно выделить отдельные препараты, оказывающие положительный эффект при определенных типах расстройств.
   Так, при гепатопатиях, протекающих с выраженным синдромом холестаза, возможно назначение урсодеоксихолевой кислоты. Иммуносупрессивный и антиапоптотический механизмы действия этого препарата могут ускорить процесс разрешения гепатопатии.
   При лекарственном поражении, протекающем по типу стеатогепатита, наблюдаются сходные с алкогольным поражением изменения в клетке: нарушение работы дыхательной цепи, активация перекисного окисления липидов, нарушение целостности мембраны митохондрий. Утечка цитохрома из митохондрий в цитоплазму запускает реакции программированной гибели клеток (апоптоз). При ведении пациентов с лекарственным стеатогепатитом более быстрый положительный эффект может быть достигнут при назначении препаратов эссенциальных фосфолипидов, способствующих восстановлению целостности мембран. Фосфолипиды регулируют проницаемисть оболочки клетки для ионов, поддерживают процессы окисления и фосфорилирования в клетке и непосредственно в митохондриях. Ненасыщенные жирные кислоты фосфолипидов способствуют повышению активности и текучести мембран, нормализуют их проницаемость.
   Заслуживает специального изучения лечебный потенциал различных антиоксидантов в ограничении лекарственного повреждения печени и в том числе препаратов растительного происхождения, регулирующих состав и реологию желчи.
   В лечении поражений печени у больных туберкулезом используют рибоксин и пирацетам, которые проявляют клинический эффект, по-видимому, благодаря антигипоксическому влиянию. Влияние пирацетама в несколько раз снижает частоту гепатопатий при назначении изониазида и рифампицина.
   Существуют и некоторые специфические средства лечения лекарственных гепатопатий. Например, лечение отравления парацетамолом подразумевает назначение внутривенно ацетилцистеина, который является источником глутатиона, связывающего токсические продукты метаболизма парацетамола. Дозу ацетилцистеина рассчитывают по времени отравления, принятому количеству парацетамола или его концентрации в плазме крови. Даже при развитии тяжелого поражения печени при своевременном адекватном лечении большинство пациентов выживают, и практически всегда у них происходит восстановление нормальной функции печени. В условиях нарастающей печеночной недостаточности и недостаточной эффективности терапии возникают показания к трансплантации печени.   

Литература
1. Буеверов А. О. Лекарственные поражения печени. РМЖ. 2001; 9 (13–14).
2. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: Рук-во для врачей. 2-е изд. М.: ООО "Издат. дом "М-Вести", 2005.
3. Питер Р. Мак Нелли. Секреты гастроэнтерологии. М.: ЗАО "Издательство БИНОМ", СПб.: Невский диалект, 1999.
4. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина, 1998; 246–64.
5. Шерлок Ш, Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей (пер. с англ.). М., 1999; 386–423.
6. Хазанов А.И., Румянцев О.Н., Калинин А.В., Скворцов С.В. и др. Особенности лекарственных и вирусно-лекарственных поражений печени. Клин. вестн. 2000; 1.
7. DeLeve LD, Kaplowitz N. Mechanisms of drug-induced liver disease. Gastroenterol Clin N Am 1995; 24: 787–810.
8. Fry SW, Seeff LB. Hepatotoxicity of analgetics and anti-inflammatory drugs. Gastroenterol Clin N Am 1995; 24: 875–905.
9. Schiano TD, Black M. Drug-induced and toxic liver disease. In: Friedman LS, Keefe EB, Maddrey WC (ed.). Handbook of Liver Disease. Churcill Livingstone 1998; p. 103–23.
10. Zimmerman HJ. Acetaminophen (paracetamol) hepatotoxicity with regular intake of alcohol: analysis of instances of therapeutic misadventure. Hepatology 1995; 22: 767–73.



В начало
/media/consilium/06_07/5.shtml :: Sunday, 10-Dec-2006 21:48:22 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster