Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 8/2006 НЕВРОЛОГИЯ

Антиоксидантная терапия в лечении диабетической и алкогольной полиневропатии


О.Е.Зиновьева

Кафедра нервных болезней ММА им. М.А.Сеченова, Москва

Хроническая алкогольная интоксикация (ХАИ) и сахарный диабет (СД) относятся к наиболее распространенным этиологическим факторам поражения периферических нервов и составляют более 50% от всех известных полиневропатий. Учитывая, что при СД и ХАИ известен этиологический фактор повреждения периферических нервов, диабетическая (ДПН) и алкогольная (АПН) полиневропатии могут рассматриваться как модели для изучения различных дисметаболических и токсических невропатий, в том числе и тех, при которых этиологический фактор остается неустановленным. На сегодняшний день, несмотря на развитие нейрофизиологических, морфологических, иммуногистохимических и генетических методов исследования, около 20% всех полиневропатий являются идиопатическими, т.е. причина их развития остается неизвестной, а, следовательно, этиотропное лечение невозможным [1].
   Условно алкогольная и диабетическая невропатии представляют собой поздние осложнения основного заболевания, хотя нередки случаи, когда одновременно диагностируются хроническая алкогольная интоксикация, СД типа 2 и сопутствующая им невропатия. Согласно данным литературы, частота встречаемости АПН и ДПН колеблется в широких пределах (от 15 до 90%) [2, 3]. Такой диапазон колебаний обусловлен как особенностями обследованного контингента больных, так и используемыми методами диагностики. Широкое внедрение в клиническую практику методов электронейромиографии (ЭНМГ), электромиографии (ЭМГ) и количественного сенсорного тестирования позволяет диагностировать поражение периферического нейромоторного аппарата на доклинической стадии, а также выявлять ведущий патогенетический механизм повреждения периферических нервов [4–6]. В настоящее время принято разделение всех полиневропатий на аксонопатии, в основе патогенеза которых лежит первичное повреждение осевых цилиндров нервов, и миелинопатии, характеризующиеся нарушением функции проводимости вследствие поражения миелиновых оболочек 1]. Следует, однако, иметь в виду, что разделение на первично аксональный или демиелинизирующий характер поражения на основании данных ЭНМГ и ЭМГ исследования возможно лишь на ранних стадиях патологического процесса, так как по мере прогрессирования заболевания развивается сочетанное повреждение как осевых цилиндров, так и миелиновых оболочек нервов. Использование современных нейрофизиологических методов исследования позволило также ввести в классификацию ДПН и АПН субклиническую (асимптомную) стадию заболевания. Выделяют следующие стадии полиневропатии [6]:
   • стадия 0 – полиневропатия отсутствует;
   • стадия 1 – асимптомная полиневропатия;
   • стадия 2 – клинически проявляющаяся полиневропатия;
   • стадия 3 – полиневропатия с выраженным функциональным дефектом.
   Именно на субклинической стадии поражения, когда повреждение периферических нервов носит обратимый характер, терапевтические мероприятия являются наиболее эффективными.
   К наиболее часто встречающимся клиническим формам ДПН и АПН относится дистальная симметричная, преимущественно сенсорная, полиневропатия, клинические проявления которой отмечаются у 30–50% больных СД и ХАИ [4, 7]. Для дистальной симметричной невропатии характерно медленно прогрессирующее течение. Субъективные ощущения включают парестезии, жжение, онемение, болезненные судороги икроножных мышц. Одним из частых симптомов дистальной ДПН и АПН является боль, носящая невропатический характер и возникающая на любой стадии течения заболевания. Клинические варианты невропатической боли (дизестезическая, трункальная, мышечная) указывают на поражение различных типов волокон периферических нервов. Так, дизестезические (жгучие, стреляющие) боли, сопровождающиеся нарушениями болевой и температурной чувствительности, а также вегетативно-трофическими расстройствами, свидетельствуют о преимущественном повреждении тонких волокон нервов конечностей [8, 9]. У больных с выраженными клиническими проявлениями ДПН и АПН чаще имеет место сочетание дизестезической и трункальной (ноющей, ломящей) невропатической боли. Указанные клинические проявления свидетельствуют о первичном вовлечении в патологический процесс тонких слабомиелинизированных нервных волокон, входящих в состав периферических нервов. По мере прогрессирования заболевания присоединяются двигательные нарушения в виде слабости, преимущественно в дистальных отделах ног, снижение мышечно-суставного чувства, сопровождающееся в ряде случаев проявлениями сенситивной атаксии. Развитие двигательного дефекта и нарушений глубокой чувствительности являются клиническими признаками поражения толстых хорошо миелинизированных быстро проводящих волокон. Результаты нейрофизиологического и морфологического исследования нервов нижних конечностей подтвердили в случаях дистальной симметричной АПН и ДПН у больных СД типа 2 первично аксональный характер поражения нервов с вторичным вовлечением в патологический процесс миелиновых оболочек.
   Патогенез дистальной симметричной ДПН представляет собой результат взаимодействия метаболических, сосудистых, дизиммунных и генетических факторов (рис. 1).
   До недавнего времени патогенетические механизмы поражения нервной системы сводились к двум основным взаимодополняющим теориям: метаболической и сосудистой. Доказана тесная взаимосвязь метаболических сдвигов и состояния эндоневрального кровотока [6, 10, 11].
   В основе метаболической теории развития ДПН лежит активизация полиолового пути превращения глюкозы с образованием сорбитола с помощью фермента альдозоредуктазы.
   Полиоловый путь активируется только в условиях гипергликемии. Сорбитол, являясь мощным осморегулятором, накапливается в тканях, в том числе в шванновских клетках, вызывая их отек, набухание и гибель. Однако в последние годы показано, что сорбитол накапливается в микромолярных, а не в миллимолярных концентрациях и не может существенно влиять на осмотический градиент. Вместе с тем не вызывает сомнений, что активизация полиолового пути трансформации глюкозы может влиять на состояние интраневрального кровотока, приводя к его снижению, развитию хронической гипоксии и как следствие к функциональным и структурным изменениям нервов [3, 9]. Встает вопрос о поиске связующего звена метаболических и сосудистых нарушений. Все большее внимание исследователей привлекает оксид азота (NO), являющийся мощным локальным вазодилататором. Повышение активности альдозоредуктазы препятствует образованию NO, что приводит к нарушению кровоснабжения нервов [24]. Помимо сорбитола и NO в развитии ДПН участвуют простагландины, нарушение метаболизма которых вызывает нарастание тканевой гипоксии. Снижение синтеза простагландинов, являющихся сильными вазодилататорами, приводит к сужению интраневральных сосудов, агрегации тромбоцитов, нарастанию микроваскулярной ишемии и эндоневральной гипоксии. Кроме того, некоторые простагландины снижают ноцицептивный порог и участвуют в генерации болевого импульса [12].
   Гипергликемия и недостаточность инсулина при СД приводит к развитию метаболического стресса, в результате происходит повышенное образование свободных радикалов, нарушающих функции клеточных мембран, что ведет к повреждению нервной ткани. У больных СД отмечается недостаточность эндогенных антиоксидантных систем, накапливаются продукты свободных радикалов и перекисей, оказывающих токсическое воздействие на клеточные структуры, в том числе на нейрональные мембраны [13, 14]. Таким образом, показана тесная взаимосвязь и взаимовлияние различных звеньев патогенеза дистальной ДПН.
   Патогенез АПН остается менее изученным, предполагается участие двух основных факторов: токсического действия этанола и его метаболитов и недостаточного питания с дефицитом витаминов группы В, в частности тиамина (рис. 2).
   Прямое токсическое действие этанола и его метаболитов на нейроны обусловлено индуцированием глутаматной нейротоксичности, снижением выработки белка нейрофиламентов и нарушением быстрого аксонального транспорта [15]. В настоящее время обсуждается также роль основного метаболита этанола – ацетальдегида в нарушении синтеза белков миокарда и скелетных мышц. В норме ацетальдегид быстро превращается в печени в ацетат под действием альдегиддегидрогеназы, и его содержание в крови поддерживается на низком уровне. В случаях хронической алкогольной интоксикации в связи со снижением активности альдегиддегидрогеназы в печени значительно повышается концентрация ацетальдегида в крови. Ряд исследователей предполагают, что этанол и ацетальдегид могут оказывать прямое повреждающее воздействие на скелетную мускулатуру и миокард, а также усиливать процессы перекисного окисления, приводя к избыточному образованию свободных радикалов и развитию окислительного стресса [2, 5]. Проведенное в Великобритании клиническое исследование показало снижение содержания a-токоферола в крови при хроническом алкоголизме, что свидетельствовало о несостоятельности эндогенной антиоксидантной системы [16]. В то же время алкоголизм – наиболее частая причина тиаминдефицитного состояния у населения развитых стран. Уменьшение концентрации тиамина в крови отмечается у 40–80% лиц с алкоголизмом. В первую очередь это связано с недостаточным питанием и соответственно сниженным потреблением витаминов. Кроме того, алкоголь и его метаболит ацетальдегид уменьшают всасывание тиамина в тонкой кишке, сокращают запас тиамина в печени, снижают его внутриклеточное фосфорилирование [4, 17].
   Таким образом, патогенез АПН и ДПН представляет собой многофакторный процесс. Гипергликемия при СД и этанол в случаях хронической алкогольной интоксикации являются пусковыми механизмами, включающими каскад патогенетических реакций. Первостепенное значение в лечении СД и его осложнений имеет коррекция углеводного обмена. Доказано, что поддержание нормальных показателей гликемии (HbA1c<7%) значительно уменьшает риск развития ДПН у больных СД типа 1 [18, 19]. Вместе с тем столь жесткий контроль показателей углеводного обмена у многих пациентов недостижим, так как сопровождается увеличением частоты гипогликемических состояний, которые в свою очередь могут стать причиной развития невропатии. В случаях СД типа 2 контроль показателей гликемии существенно не повлиял на развитие и прогрессирование ДПН. Наиболее рациональным является поддержание показателей углеводного обмена на уровне эугликемии и предотвращение их колебаний в течение суток [10]. При хроническом алкоголизме основу этиотропного лечения составляет отказ от приема алкоголя в сочетании с полноценным питанием. При наличии полидефицитарного состояния показана заместительная терапия витаминами группы В, в первую очередь тиамином, препаратами фолиевой кислоты [1, 2].

Рис. 1. Патогенез ДПН.

Рис. 2. Патогенез АПН.

Рис. 3. Биологическая роль a-липоевой кислоты (Д.Бустаманте, 2001).

Рис. 4. Патогенетическая терапия ДПН препаратами a-липоевой кислоты.

Рис. 5. Патогенетическая терапия АПН препаратами a-липоевой кислоты.

Рис. 6. Результаты ЭНМГ исследования на фоне лечения берлитионом.

Рис. 7. Результаты ЭНМГ исследования на фоне лечения берлитионом.


   Ранее считалось, что даже при длительном ежедневном употреблении алкоголя (100 г этилового спирта в сутки в течение 5–10 лет) его отмена приводит к регрессу клинических проявлений АПН [20]. Однако детальное ЭНМГ и морфологическое исследование пораженных нервов и мышц показало, что в случаях тяжелой хронической алкогольной невропатии даже через 5 лет после отмены алкоголя не происходит регресса клинических и морфологических признаков заболевания [5]. Полученные данные указывают на необходимость ранней, по возможности субклинической диагностики дистальной симметричной диабетической и алкогольной невропатии, так как проведение адекватной терапии на асимптомной стадии поражения периферических нервов приводит к их структурному и функциональному восстановлению. Следует отметить, что проведение только этиотропной терапии на стадии клинических проявлений ДПН и АПН не приводит к регрессу неврологической симптоматики, что делает необходимым использование других патогенетически обоснованных методов лечения.
   Учитывая, что важным звеном патогенеза ДПН и АПН является окислительный стресс, представляется целесообразным использование в их лечении антиоксидантов, в первую очередь a-липоевой кислоты (a-ЛК). Результаты клинических испытаний показали эффективность препаратов a-ЛК в терапии различных токсических и дисметаболических полиневропатий [7, 21, 22]. Лечебный эффект указанной группы лекарственных средств можно объяснить следующими механизмами действия: увеличивают проникновение глюкозы в периферические нервы, стимулируют фактор роста нервов, способствуют регенерации нервных волокон, инициируя коллатеральный спраутинг, улучшают метаболизм в нерве посредством нормализации активности Na-K-АТФазы [2, 22].
   Согласно современным представлениям, a-ЛК (тиоктовая, витамин N, липамид) рассматривается как витаминоподобное вещество, биологическая роль которого определяется его участием в окислительном декарбоксилировании пировиноградной и других a-кетокислот (рис. 3).
   Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле a-ЛК придает ей свойства антиоксиданта. Антиоксидантный эффект a-ЛК способствует более эффективной репарации молекул ДНК после повреждения в результате “окислительного стресса”. В основе “окислительного стресса” лежит нарушение равновесия между образованием активных форм кислородсодержащих радикалов и защитными антиоксидантными системами. К антиоксидантам относятся вещества, взаимодействующие со свободными радикалами и прерывающие процессы перекисного окисления, а также вещества, препятствующие развитию окислительных процессов. В 1955 г. появились первые сообщения о терапевтических эффектах липоевой кислоты. Были отмечены хорошие результаты применения препарата в лечении болезней печени, СД, атеросклероза. Благодаря свойствам липоевой кислоты восстанавливать запасы глутатиона, предотвращать повреждение митохондрий, высвобождение цитохрома и гибель клеток a-ЛК широко используется в гастроэнтерологии, эндокринологии, кардиологии.
   К основным биологическим свойствам a-ЛК относят [23]:
   • улучшение трансмембранного транспорта глюкозы с активацией процессов окисления глюкозы;
   • снижение интенсивности процессов гликозилирования белка;
   • антиоксидантный эффект;
   • снижение концентрации жирных кислот в плазме крови;
   • снижение содержания общего холестерина и его эфиров в крови;
   • повышение устойчивости клеток к гипоксии;
   • предупреждение ингибирования активности NO.
   Благодаря указанным свойствам a-ЛК находит применение в лечении ДПН и АПН, так как одновременно воздействует одновременно на несколько звеньев патогенеза (рис. 4, 5).
   В настоящее время в мире проведены крупномасштабные многоцентровые и многолетние исследования эффективности препаратов a-ЛК, которые показали высокую эффективность и безопасность препаратов этой группы в лечении ДПН и АПН [21, 22]. На фоне лечения препаратами a-ЛК отмечено уменьшение выраженности невропатической боли, парестезий, крампи. При клиническом неврологическом обследовании определено уменьшение зоны чувствительных расстройств, а при наличии двигательного дефекта – нарастание силы в ногах. Установлено дозозависимое воздействие a-ЛК. Наиболее выраженный клинический эффект отмечен у больных с преимущественно сенсорными проявлениями ДПН и АПН, получавших препарат в дозе 1200 и 600 мг в сутки. Следует отметить, что значимых различий в динамике симптомов при приеме указанных доз выявлено не было, что позволяет считать оптимальной дозировку 600 мг в сутки. В случаях тяжелой ДПН и АПН (3-я стадия) целесообразно начинать лечение с внутривенного введения a-ЛК в дозе 600 мг в сутки в течение 2 нед с последующим переходом на пероральный прием в той же дозе в течение 6–8 нед. Можно отметить хорошую переносимость a-ЛК. Нежелательных побочных эффектов не зарегистрировано [21, 22].
   Результаты ЭНМГ обследования больных в динамике свидетельствовали об улучшении проводимости по чувствительным и двигательным волокнам нервов ног (рис. 6, 7).
   Таким образом, препараты a-ЛК являются эффективным и безопасным средством патогенетической терапии ДПН и АПН. Представляется целесообразным проведение дальнейших клинических исследований с целью оценки эффективности антиоксидантной терапии в лечении различных дисметаболических и токсических полиневропатий.   

Литература
1. Левин О.С. Полинейропатии. Клиническое руководство. М.: ООО “Медицинское информационное агентство”, 2005.
2. Воробьева О.В., Тверская Е.П. Алкогольная полиневропатия. Consilium medicum 2005; 7 (2): 138–42.
3. Hilz MJ, Marthol H, Neundorfer B. Diabetic somatic polyneuropathy. Pathogenesis, clinical manifestations and therapeutic concepts. Fortschr Neurol Psychiatr 2000; 68 (6): 278–88.
4. Ангельчева О.И. Алкогольная полиневропатия. Неврологический журнал. 2006; 1: 51–5.
5. Ammendola A, Gemini D, Iannacore S et al. Gender and peripheral neuropathy in chronic alcoholism: a clinical – electroneurographic study. Alcohol & Alcoholism 2001; 35 (4): 388–71.
6. Dyck PJ. Detection, characterizing and staging of polyneuropathy: assessed in diabetics. Muscle Nerve 1988; 11: 21–32.
7. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. М.: Медицина, 2000.
8. Koike H, Mori K, Misu K et al. Painful alcoholic polyneuropathy with predominant small-fiber loss and normal thiamine status. Neurology 2001; 56 (12): 1727–32.
9. Vinik AI. Diabetic neuropathy: patogenesis and therapy. Am J Med 1999; 107 (Suppl.): 17S–26S.
10. Балаболкин М.И., Креминская В.М. Диабетическая невропатия. Журн. неврол. и психиатр. 2000; 10: 67–74.
11. Stevens MJ, Feldman EL, Greene DA. The aetiology of diabetic neuropathy: the combined roles of metabolic and vascular defects. Diabet Med 1995; 12 (7): 566–79.
12. Feldman EL. Oxidative stress and diabetic neuropathy: a new understanding of an old problem. J Clin Invest 2003; 111: 431–3.
13. Adachi J, Asano M, Ueno Y et al. Alcoholic muscle disease and biomembrane perturbations (review). J Nutrit Biochemistry 2003; 14 (11): 616–25.
14. Rosen P, Nawoth PP, King G et al. The role of oxidative stress in the onset of diabetes and its complications. Diabet Metab Res Rev 2001; 17 (3): 189–212.
15. Kucera P, Balaz M, Varsik P, Kurca E. Pathogenesis of alcoholic neuropathy. Bratisl Lek Listy 2002; 103 (1): 26–29.
16. Ward RJ, Peters TJ. The antioxidant status of patients with either alcohol-induced liver damage or myopathy. Alcohol Alcohol 1992; 27: 359–65.
17. Koike H, Iijima M, Sugiura M et al. Alcoholic neuropathy is clinicopathologically distinct from thiamine-deficiency neuropathy. Ann Neurol 2003; 54 (1): 19–29.
18. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy in the development and progression of neuropathy. Ann Int Med 1995; 122: 561–8.
19. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–53.
20. Hillbom M, Wennberg A. Prognosis of alcoholic peripheral neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiat 1984; 47: 699–703.
21. Ковражкина Е.А., Айриян Н.Ю., Серкин Г.В. и др. Возможности и перспективы применения берлитиона для лечения алкогольной полиневропатии. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2004; 104 (2): 33–7.
22. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant
a-lipoic acid. A 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III study). Diabet Care 1999; 22 (8): 1296–301.
23. Бустаманте Д., Лодж Д., Маркоччи Л., Тришлер Г. Метаболизм а-липоевой кислоты в печени при различных формах патологии. Междун. мед. журн. 2001; 2: 133–42.
24. Green DA, Stevens MJ, Obrosova I et al. Glucose-induced oxidative stress and programmed death in diabetic neuropathy. Eur J Pharmacol 1999; 375 (1–3): 217–23.



В начало
/media/consilium/06_08/120.shtml :: Sunday, 24-Dec-2006 18:24:05 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster