Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 8/2006 НЕВРОЛОГИЯ

Вторичная медикаментозная профилактика ишемического инсульта


М.М.Танашян, М.А.Домашенко

ГУ НИИ неврологии РАМН, Научный центр по изучению инсульта Минздравсоцразвития РФ, Москва

Профилактика ишемического инсульта (ИИ), несмотря на ее мультидисциплинарность (активная вовлеченность неврологов, кардиологов, сосудистых хирургов, врачей общей практики, организаторов здравоохранения), продолжает оставаться одной из самых актуальных и дискуссионных проблем современной медицины.
   Значимость инсульта как медико-социальной проблемы растет с каждым годом, что связывают со старением населения, а также увеличением в популяции числа людей с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. В России ежегодно возникает 400–450 тыс. инсультов, из них на долю ИИ приходится более 80% [1, 2].
   Под профилактикой ИИ понимают комплекс мероприятий, направленных на предупреждение развития данного заболевания у здоровых людей и пациентов с начальными формами цереброваскулярной патологии – первичная профилактика, а также на предотвращение возникновения повторных острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов, перенесших ИИ и/или транзиторные ишемические атаки (ТИА) – вторичная профилактика.
   При этом первичная профилактика, проводимая на популяционном уровне и пропагандирующая здоровый образ жизни, требует высоких материальных затрат. В этом свете более эффективными являются профилактические мероприятия у людей с наибольшей вероятностью развития ИИ, т.е. в группах повышенного риска. Первичная профилактика цереброваскулярных заболеваний включает контроль и коррекцию артериального давления (АД), нарушений обмена липидов, расстройств сердечного ритма, нарушений психического и психологического статуса, занятия физической культурой и спортом и др. [3, 5].
   Вторичная профилактика инсульта является не менее важной клинической задачей, однако, к сожалению, до настоящего времени ей уделяется значительно меньшее внимание. Общий риск повторных ОНМК в первые 2 года после перенесенного инсульта составляет от 4 до 14%, причем после первого ИИ он особенно высок в течение первых нескольких недель и месяцев: у 2–3% выживших после первого инсульта повторный наступает в течение 30 дней, у 10–16% – в течение первого года, затем частота повторных инсультов составляет около 5% ежегодно, превышая в 15 раз частоту инсульта в общей популяции того же возраста и пола [5]. По данным Регистра инсульта НИИ неврологии РАМН, повторные инсульты в течение 7 лет возникают у 32,1% больных, причем почти у половины из них в течение первого года [3]. В России ежегодно регистрируется около 100 тыс. повторных инсультов, и проживает свыше 1 млн. человек, перенесших инсульт [4]. При этом третью их часть составляют лица трудоспособного возраста, к труду же возвращается только каждый пятый больной. Вероятность смертельного исхода и инвалидности при повторном ИИ также выше, чем при первом.
   Система вторичной профилактики основывается на стратегии высокого риска, которая определяется в первую очередь значимыми и корригируемыми факторами риска развития ОНМК и выбором терапевтических подходов в соответствии с данными медицины, основанной на доказательствах.
   Изучение факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, проведенное в последние 30 лет, дало возможность значительно усовершенствовать подходы к разработке и осуществлению профилактических мероприятий. Результаты крупных эпидемиологических исследований позволили выделить наиболее важные факторы риска поражения системы кровообращения, в первую очередь артериальную гипертонию (АГ), дислипидемию, сахарный диабет, табакокурение и др. Одновременно было показано, что эти же факторы служат маркерами неблагоприятного течения инсульта, развития осложнений и смертельного исхода [2, 3, 5].
   К основным корригируемым факторам риска возникновения повторных ИИ относятся:
   • АГ;
   • гиперхолестеринемия и другие нарушения липидного обмена;
   • некоторые заболевания сердца (инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца – ИБС, мерцательная аритмия, ревматический порок, эндокардит и др.);
   • сахарный диабет;
   • курение;
   • ожирение;
   • недостаточная физическая активность;
   • злоупотребление алкоголем;
   • длительные стрессы;
   • регулярный прием оральных контрацептивов с высоким содержанием эстрогенов.
   Вероятность повторного ИИ существенно возрастает у лиц, перенесших несколько инсультов или ТИА, а также имеющих несколько различных факторов риска.
   Несмотря на чрезвычайную важность и научную обоснованность изменения образа жизни (отказ от курения, ограничение употребления алкоголя, индивидуализация физических нагрузок и др.), а также некоторых хирургических подходов (каротидная эндартерэктомия, стентирование при грубом стенозирующем поражении сонных артерий и др.) во вторичной профилактике ИИ, более традиционным остается медикаментозный путь профилактики, в связи с чем подробнее остановимся на основных ее принципах.   

Антигипертензивная терапия
   
АГ является не только основным фактором риска развития первого ИИ, но и способствует повышению риска повторных ОНМК, а также сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
   К настоящему моменту обобщены результаты 7 крупнейших исследований по эффективному лечению АГ и одновременному снижению риска инсульта у 15 527 пациентов [44], включенных в наблюдение в период от 3 нед до 14 мес после перенесенного цереброваскулярного эпизода в течение от 2 до 5 лет.
   Клиническое исследование PROGRESS является первым опубликованным крупномасштабным проспективным исследованием по контролю АД, определяемого в ходе вторичной профилактики у лиц, перенесших инсульт [43]. Результаты исследования PROGRESS показали, что длительная (4-летняя) гипотензивная терапия, основанная на комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) периндоприла и диуретика индапамида (арифон), снижает частоту повторного инсульта в среднем на 28% и частоту основных сердечно-сосудистых заболеваний (инсульт, инфаркт, острая сосудистая смерть) в среднем на 26%. Показано, что гипотензивная терапия приводит к снижению инсульта не только у больных гипертонией, но и у нормотоников, хотя у больных гипертонией ее эффект более значительный. Комбинация периндоприла (4 мг/сут) и индапамида (2,5 мг/сут), применяемая в течение 5 лет, предупреждает 1 повторный инсульт у 14 больных, перенесших инсульт или ТИА.
   Данные, полученные в ходе исследований LIFE и ACCESS [47], свидетельствуют, что назначение антагонистов рецептора ангиотензина II 1-го типа может также оказывать положительный эффект на пациентов, страдающих цереброваскулярными заболеваниями. Это положение подтвердилось результатами исследования MOSES, которые свидетельствуют о снижении числа впервые возникших сердечно-сосудистых событий и общего количества цереброваскулярных эпизодов у пациентов, перенесших ОНМК, при терапии эпросартаном, а также преобладание данного блокатора рецепторов к ангиотензину II над нитрендипином по степени профилактического воздействия на пациентов из группы высокого риска.
   Суммируя данные опубликованных триалов, антигипертензивная терапия рекомендована всем пациентам с ТИА или ИИ по истечению острейшего периода независимо от наличия в анамнезе АГ с целью профилактики повторных инсультов и других сосудистых катастроф. Оптимальная стратегия лекарственной терапии АГ, абсолютный целевой уровень АД, а также степень снижения АД на сегодняшний день с позиций доказательной медицины пока не определены и должны определяться строго индивидуально. Рекомендуемое снижение уровня АД в среднем составляет 10/5 мм рт. ст., при этом важно избегать резкого его снижения, а при выборе специфической лекарственной терапии необходимо также учитывать наличие у пациента окклюзирующего поражения экстракраниальных отделов магистральных артерий и сопутствующих заболеваний (патологии почек, сердца, сахарный диабет и др.).   

Гиполипидемическая терапия
   
Метаанализ 13 плацебо-контролируемых исследований по оценке эффективности и безопасности применения статинов у больных ИБС показал, что их использование предупреждает в среднем 1 инсульт среди 143 больных в течение 4 лет лечения. На основании этого назначение статинов вошло в перечень обязательных лекарственных средств, рекомендуемых в США больным ИБС и при повышенном уровне холестерина с целью предупреждения инсульта.
   Особого внимания заслуживает исследование Heart Protection Study, проводившееся в Великобритании в период с 1994 по 2001 г. с участием более 20 тыс. больных для оценки эффективности и безопасности применения симвастатина у больных ИБС. Было установлено снижение риска развития инсульта на 27% при приеме симвастатина в дозе 40 мг/сут, а максимальный эффект был отмечен среди больных ИБС, перенесших инсульт, а также у больных сахарным диабетом, пожилых лиц и при поражении периферических артерий [19]. Важно отметить, что положительный эффект от применения симвастатина наблюдался не только при высоком уровне общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, но и при нормальном и даже низком уровне их содержания в крови. Это указывает на то, что профилактика инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний при приеме статинов связана не только с гиполипидемическим действием, но и с другими их эффектами, среди которых обсуждаются улучшение функции сосудистого эндотелия, торможение пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, подавление агрегации тромбоцитов и др. [19].
   Таким образом, обосновано назначение гиполипидемической терапии в сочетании с изменением образа жизни и рекомендациями по диете пациентам после перенесенного ИИ или ТИА с повышенным уровнем холестерина, при заболевании коронарных артерий или атеросклерозе.   

Коррекция проявлений сахарного диабета
   
Среди пациентов с ишемическим инсультом частота выявления сахарного диабета по разным работам составляет от 15 до 33% [35, 38, 54]. Сахарный диабет является несомненным фактором риска инсульта [34, 50], однако данных о роли сахарного диабета как фактора риска повторного инсульта не так много [33, 41].
   Постоянный и адекватный контроль АГ у пациентов с сахарным диабетом приводит к значимому снижению частоты инсультов. Так, в United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) было показано снижение риска повторного инсульта на 44% среди пациентов с диабетом с контролируемой АГ в сравнении с пациентами с низким уровнем ее контроля [53]. В ряде других исследований также соотнесено уменьшение риска инсульта и/или других сердечно-сосудистых событий с контролем АД у пациентов с сахарным диабетом [20, 24, 31, 48]. Среди всех гипотензивных препаратов ингибиторы АПФ считаются оказывающими наилучший эффект на исход инсульта и других сердечно-сосудистых событий у данной категории пациентов [24, 49]. Более того, ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов показали хороший эффект по уменьшению прогрессирования диабетической полинейропатии и выраженности микроальбуминурии [36, 37]. Согласно рекомендации Американской ассоциации диабета, в схеме лечения пациентов с сахарным диабетом и АГ должны присутствовать или ингибиторы АПФ, или блокаторы ангиотензиновых рецепторов [12].
   Своевременный и оптимальный контроль над гликемией, приводящий к уменьшению частоты микроангиопатий (нефропатия, ретинопатия, периферическая нейропатия) [40, 42, 45] также чрезвычайно важен для первичной и вторичной профилактики инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний [12, 28, 34].
   Таким образом, в основе вторичной профилактики ИИ у пациентов с сахарным диабетом лежит адекватный контроль над АГ и гликемией.   

Антикоагулянтная терапия
   
Установлено, что более чем в 67% случаев всех инсультов наблюдается кардиальная патология; развитию около 15% всех инсультов может предшествовать хроническая фибрилляция предсердий. При этом показано, что антикоагулянтная терапия снижает частоту новых инсультов при мерцательной аритмии с 12 до 4% [7, 8].
   В качестве препаратов, используемых с целью антикоагулянтной терапии при вторичной профилактике ИИ, широко применяют так называемые оральные антикоагулянты – препараты, непосредственно влияющие на образование факторов свертывания крови в печени путем ингибирования эпоксидредуктазы витамина К (варфарин, дикумарин, синкумар, фенилин). Дозы препаратов, обеспечивающие максимальную эффективность антикоагулянтной терапии, в большей степени зависят от индивидуальной чувствительности пациента, в связи с чем в качестве контроля проводимой терапии в настоящее время используется протромбиновый тест международного нормализованного отношения (МНО).
   На сегодняшний день, согласно данным медицины, основанной на доказательствах, назначение оральных антикоагулянтов с целью вторичной профилактики рекомендуется пациентам с мерцательной аритмией, перенесшим инсульт (с поддержанием оптимального уровня МНО 2–3), а также больным с верифицированным кардиоэмболическим генезом инсульта (МНО 2–3). Всем лицам, перенесшим операции с протезированием клапанов сердца, также показано проведение антикоагулянтной терапии с поддержанием МНО на уровне 3–4 [7].   

Антиагрегантная терапия
   
Несмотря на патогенетический полиморфизм ИИ, в основе большинства подтипов ИИ лежит повышенная агрегационная способность тромбоцитов, что и обусловливает тот факт, что антиагрегантная терапия является ведущим звеном в медикаментозной профилактике повторных ИИ.
   Этот постулат в первую очередь касается лекарственных средств с механизмом тромбоцитарной антиагрегации (антиагрегантов). Препятствуя повышенной активации и агрегации тромбоцитов, являющихся ключевым, а в большинстве цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) – пусковым патогенетическим механизмом, тромбоцитарные антиагреганты улучшают микроциркуляцию, а, следовательно, и мозговую перфузию в целом. Препараты этой группы широко используются как в лечении ЦВЗ, так и в профилактике повторных ишемических нарушений мозгового кровообращени [7].
   Эффективность применения антиагрегантов с целью профилактики повторных ИИ подтверждена многими исследователями. Результаты метаанализа данных 287 исследований, включавших 212 тыс. пациентов с высоким риском окклюзирующих сосудистых событий, выявили, что назначение антитромбоцитарной терапии сократило число случаев нефатального инсульта в среднем на 25%, а сосудистой смертности – на 23% [7]. Более того, согласно данным метаанализа 21 рандомизированного исследования, сравнивавших антиагрегантную терапию с плацебо, у 18 270 пациентов, перенесших инсульт или ТИА, антиагрегантная терапия приводит к снижению относительного риска развития нефатального инсульта на 28%, а фатального инсульта на 16% [13].
   1. Клиническая эффективность аспирина для вторичной профилактики ИИ была впервые показана в 1977 г. В последующем в большом количестве международных плацебо-контролируемых исследований было продемонстрировано, что аспирин, назначаемый в дозе 50–1300 мг в день, эффективен в профилактике повторного ИИ или ТИА [18, 22]. В двух крупных международных контролируемых исследованиях сравнивали эффективность различных доз аспирина у пациентов с ТИА или ИИ (1200 мг против 300 мг в день и 283 мг против 30 мг в день) [26, 51]. В обоих исследованиях аспирин в высокой и низкой дозировке оказался эффективным в профилактике ИИ, однако более высокие дозы аспирина связаны с более высоким риском желудочно-кишечных кровотечений [13].
   Механизм действия аспирина связан с влиянием на каскад арахидоновой кислоты и ингибирование циклооксигеназы. В последние годы, однако, показана поливалентность механизмов действия ацетилсалициловой кислоты, в том числе с развитием нейропротекторных эффектов.
   В вопросах выбора оптимальных суточных дозировок аспирина для профилактики повторных ОНМК немаловажную роль играют и побочные эффекты препарата: эрозивное поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), увеличение частоты повторных геморрагических инсультов и ряд других. Для устранения неблагоприятных гастроинтестинальных эффектов предложены различные лекарственные формы [8].
   2. Эффективность тиенопиридина оценивалась в 3 рандомизированных исследованиях пациентов с цереброваскулярной патологией. В исследовании CATS проводили сравнение эффективности тиенопиридина в дозе 250 мг в день по сравнению с плацебо в профилактике инсульта, инфаркта миокарда или смерти в результате сосудистой патологии у 1053 пациентов с ИИ, и было показано, что тиенопиридин приводит к 23% снижению относительного риска наступления комбинированной конечной точки исследования [27]. Исследование TASS, проводившее сравнение эффективности тиенопиридина (250 мг дважды в день) и аспирина (650 мг дважды в день) у 3069 пациентов с недавно перенесенным малым инсультом или ТИА [32], продемонстрировало снижение относительного риска возникновения инсульта на 21% на протяжении 3-летнего наблюдения, а также незначительное 9% снижение риска наступления конечных событий (инсульт, инфаркт миокарда, смерть, обусловленная сосудистой патологией) при назначении тиенопиридина.
   Наиболее частые побочные эффекты тиенопиридина: диарея (приблизительно в 12%), симптоматика со стороны ЖКТ, сыпь, геморрагические осложнения идентичные тем, что имеют место при приеме аспирина. Нейтропения отмечена приблизительно у 2% пациентов, получавших тиенопиридин в исследованиях CATS и TASS; однако частота особо тяжелых осложнений была менее 1%, они почти во всех случаях носили обратимый характер и исчезали при отмене препарата. Также описана тромбоцитопеническая пурпура.
   3. Эффективность клопидогреля оценивали при сравнении с аспирином в исследовании CAPRIE [17]. Более 19 тыс. пациентов с инсультом, инфарктом миокарда или патологией периферических сосудов были рандомизированы для приема аспирина в дозе 325 мг в день или клопидогреля в дозе 75 мг в день. Первичное конечное событие – ИИ, инфаркт миокарда, смерть вследствие сосудистой патологии – наступало с частотой на 8,7% реже у пациентов, получавших клопидогрель, по сравнению с группой аспирина. Однако подгрупповой анализ пациентов, перенесших инсульт ранее, показал, что снижение риска при приеме клопидогреля носило незначительный характер. Два исследования [15, 46] указали на сравнительно большую эффективность клопидогреля (по сравнению с аспирином) среди пациентов с сахарным диабетом и пациентов, уже перенесших ишемический инсульт или инфаркт миокарда. В целом клопидогрель отличается большей безопасностью при приеме по сравнению с аспирином и особенно с тиенопиридином. Как и тиенопиридин, клопидогрель по сравнению с аспирином чаще вызывал диарею и сыпь, но реже – симптоматику со стороны ЖКТ и кровоизлияния. Нейтропения не отмечалась совсем, единичными были сообщения о возникновении тромбоцитопенической пурпуры [14].
   В проведенном в НИИ неврологии РАМН исследовании было показано, что, помимо подавления агрегационной активности тромбоцитов, клопидогрель обладает позитивным влиянием на антиагрегационную, антикоагулянтную и фибринолитическую активность сосудистой стенки, улучшая метаболические функции эндотелия, нормализует липидный профиль и уменьшает выраженность сосудистой симптоматики у пациентов с центральным венозным застоем (ЦВЗ) на фоне метаболического синдрома [11].
   Опубликованы также результаты исследования MATCH [21], в котором 7599 пациентов, перенесших ИИ или ТИА и имевших дополнительные факторы риска, получали клопидогрель в дозировке 75 мг или комбинированную терапию, включавшую клопидогрель 75 мг и аспирин 75 мг в день. Первичным конечным событием считалось сочетание событий: инсульт, инфаркт миокарда, смерть вследствие сосудистой патологии или повторная госпитализация, связанная с ишемическими эпизодами. Существенных преимуществ у комбинированной терапии перед монотерапией клопидогрелем в отношении снижения частоты первичных конечных событий или повторных ишемических эпизодов не отмечено.
   4. Одним из хорошо зарекомендовавших себя в ангионеврологии антиагрегантов является дипиридамол.
   Снижение агрегационных свойств тромбоцитов под действием дипиридамола связано с подавлением тромбоцитарной фосфодиэстеразы и ингибированием аденозиндезаминазы, что приводит к повышению внутриклеточного цАМФ в тромбоцитах [7]. Являясь конкурентным антагонистом аденозина, дипиридамол препятствует его захвату форменными элементами крови (прежде всего эритроцитами), что приводит к увеличению плазменной концентрации аденозина и стимулирует активность тромбоцитарной аденилатциклазы. Подавляя фосфодиэстеразу цАМФ и цГМФ, дипиридамол способствует их накоплению, что усиливает сосудорасширяющий эффект оксида азота и простациклина. Не менее важным свойством дипиридамола является воздействие на эритроциты: дипиридамол способствует увеличению их деформируемости, что в свою очередь приводит к улучшению микроциркуляции [39]. Очень важны эффекты дипиридамола не только на клетки крови, но и на сосудистую стенку: отмечены антиоксидантный эффект, подавление пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что способствует торможению развития атеросклеротических бляшек [25].
   Мультивалентность действия дипиридамола, о которой было сказано, привела к формированию мнения о том, что фундаментальная роль дипиридамола не только антиагрегантная, а более широкая – стабилизирующая в отношении метаболического пула тромбоцитов, что позволяет тромбоцитам адаптироваться в различных условиях [25].
   Комбинированное назначение дипиридамола и аспирина оценивалось в ряде небольших исследований, включавших пациентов с сосудистой мозговой недостаточностью.
   В исследование French Toulouse Study вошли 400 пациентов с предшествующими ТИА. Значительных различий по конечному исходу среди групп, принимавших аспирин в дозе 900 мг в день, комбинацию аспирина и дигидроэрготамина, аспирина и дипиридамола или только дипиридамола, не получено [30].
   В исследовании AICLA рандомизированы 604 пациента с ТИА и ИИ для приема плацебо, аспирина в дозе 100 мг в день или аспирина в дозе 1000 мг в день плюс дипиридамол в дозе 225 мг в день [16]. При сравнении с плацебо аспирин и его комбинации с дипиридамолом приводили к снижению риска ИИ в равной степени. Таким образом, явных преимуществ назначения комбинированной терапии аспирином и дипридамолом не получено. Исследование ESPS-1 (European Stroke Prevention Study) включило 2500 пациентов, рандомизированных для приема плацебо и комбинированной терапии аспирином и дипиридамолом (225 мг в день дипиридамола и 975 мг аспирина) [52]. По сравнению с плацебо комбинированная терапия сократила сочетанный риск наступления инсульта и смерти на 33%, риск инсульта на 38%. ESPS-1 не оценивало эффективность терапии только аспирином, поэтому оценить эффект дополнительного назначения дипиридамола оказалось невозможным.
   В исследовании ESPS-2 [23] были рандомизированы 6602 пациента с указанием на перенесенный в анамнезе инсульт или ТИА с учетом основных факторов риска, способствующих развитию ишемического поражения головного мозга, и применены различные режимы приема дипиридамола и аспирина для проведения сравнительного анализа с исследованием ESPS-1. Существенное снижение риска инсульта было достигнуто приемом только аспирина на 18%, только дипиридамола на 16% и комбинацией аспирина и дипиридамола на 37%. Снижение риска смерти не отмечено ни при одном из применяемых режимов приема препаратов. Эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией аспирином наблюдали в отношении снижения риска повторного инсульта (на 23%), она была на 25% выше эффективности монотерапии дипиридамолом [22].
   Проведенное в НИИ неврологии РАМН исследование по применению дипиридамола у пациентов с хроническими ЦВЗ показало благоприятное действие дипиридамола на основные клинические проявления, подтвердило антиагрегантное действие различных дозировок дипиридамола (75 мг в сутки и 225 мг в сутки) у данной категории пациентов. Было установлено, что дипиридамол в дозе 225 мг в сутки более эффективен по антиагрегантной активности по сравнению с дозировкой 75 мг в сутки у пациентов с большей длительностью сосудистого процесса и повторными нарушениями мозгового кровообращения. В исследовании также отмечено улучшение антиагрегационной активности сосудистой стенки на фоне лечения дипиридамолом в дозировке 75 мг 3 раза в сутки [10].
   В настоящее время также проводится крупномасштабное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes) для определения возможностей вторичной профилактики инсульта при одновременном применении аспирина и клопидогреля или аспирина и дипиридамола.
   Таким образом, спектр лекарственных препаратов – антиагрегантов – с доказанной многоцентровыми исследованиями эффективностью и безопасностью достаточно широк, в связи с чем закономерным является вопрос о выборе перорального антиагреганта.
   При выборе антиагрегантных препаратов после перенесенного ИИ или ТИА следует учитывать влияние нескольких факторов. Сопутствующая соматическая патология, побочные эффекты, стоимость препарата могут оказать влияние на выбор терапии: монотерапия аспирином, клопидогрелем или комбинация аспирина и дипиридамола. Невысокая стоимость аспирина позволяет назначать его для длительного приема. Однако если взглянуть иначе, даже небольшое снижение частоты сосудистых эпизодов, наблюдаемое при назначении дипиридамола или клопидогреля, позволяет говорить об определенной адекватности соотношения стоимости и эффективности препаратов, сравнительно более заметной, чем при приеме аспирина. Пациентам, не переносящим аспирин по причине возникновения аллергии или побочных эффектов со стороны ЖКТ, также следует рекомендовать клопидогрель или дипиридамол. Сочетанное назначение аспирина и клопидогреля может быть приемлемым у пациентов, недавно перенесших острый коронарный приступ или операцию стентирования [55]. Исследования, проводящиеся в настоящее время, ставят своей задачей провести прямое сравнение эффективности клопидогреля, аспирина и медленно высвобождающейся формы дипиридамола, а также комбинации аспирина и клопидогреля у пациентов с инсультом.
   Важной вехой в ангионеврологии стала разработанная коллективом НИИ неврологии концепция дизрегуляции гемостаза как универсального патогенетического фактора развития ишемических нарушений мозгового кровообращения [9], а, следовательно, и их профилактики. В рамках указанной концепции убедительно показана индивидуальная чувствительность или, наоборот, резистентность пациента к проводимой антитромбоцитарной терапии, механизмы которой до конца не изучены. На сегодняшний день выбор антиагрегантной терапии после инсульта и ТИА должен быть строго индивидуальным.
   Таким образом, внедрение в практику медицины результатов крупных клинических исследований, основанных на принципах доказательств, позволяет существенно влиять на течение и исход цереброваскулярных заболеваний. В настоящее время для профилактики повторного ИИ доказана эффективность гипотензивной терапии, антиагрегантов, антикоагулянтов (при кардиоэмболическом механизме первого инсульта или ТИА), статинов, каротидной эрдиоэмболическом механизме первого инсульта или ТИА), статинов, каротидной эндартерэктомии (при грубом стенозе внутренней сонной артерии) [29]. Профилактическое применение ряда лекарственных средств у больных с высоким риском цереброваскулярных осложнений обеспечивает предупреждение их развития, уменьшение заболеваемости и увеличение продолжительности жизни. Индивидуальный выбор программы профилактических мероприятий [6], дифференцированная терапия в зависимости от типа и клинического варианта перенесенного инсульта, а также комбинация различных терапевтических воздействий составляют ядро терапевтического воздействия при вторичной профилактике ИИ. К сожалению, эти научно обоснованные методы вторичной профилактики в настоящее время недостаточно используются в практике, что, с одной стороны, объясняет высокую частоту повторного ИИ, а с другой – указывает на потенциальные возможности его профилактики в нашей стране.   

Литература
1. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России. Журн. неврол. и психиат. им. С.С.Корсакова. 2003; 9: 3–5.
2. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики/Краткое руководство для врачей. Под ред. Н.В.Верещагина, М.А.Пирадова, З.А.Суслиной. М.: Интермедика, 2002.
3. Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В. Профилактика повторного ишемического инсульта. Consilium Medicum 2006; 8 (2).
4. Парфенов В.А. Вторичная профилактика ишемического инсульта. Рос. мед. журн. 2005; 13 (25): 819–23.
5. Скворцова В.И., Чазова Е.И., Стаховская Л.В. Вторичная профилактика инсульта. М.: ПАГРИ, 2002.
6. Стаховская Л.В., Пряникова Н.А., Мешкова К.С и др. Вторичная профилактика инсульта. Материалы IX всероссийского съезда неврологов. 2006; 486.
7. Суслина З.А., Танашян М.М. Антитромботическая терапия в ангионеврологии. М.: Медицинская книга, 2004.
8. Суслина З.А., Танашян М.М., Ионова В.Г. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия. М.: Медицинская книга, 2005.
9. Суслина З.А., Танашян М.М., Ионова В.Г. Концепция дизрегуляции гемостаза как универсального фактора патогенеза ишемического инсульта. Материалы IX всероссийского съезда неврологов. 2006; 489.
10. Танашян М.М., Домашенко М.А. Применение курантила при хронических цереброваскулярных заболеваниях. Атмосфера. Нервные бол. 2005; 3: 8–11.
11. Танашян М.М., Орлов С.В., Ионова В.Г., Умарова Р.М. Особенности лечения больных с цереброваскулярными заболеваниями на фоне метаболического синдрома. Атмосфера. Нервные бол. 2006; 1: 12–6.
12. American Diabetes Association. ADA clinical practice recommendations. Diabetes Care 2004; 27: S1–143.
13. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71–86
14. Bennett CL, Connors JM, Carwile JM et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with clopidogrel. N Engl J Med 2000; 342: 1773–7.
15. Bhatt DL, Marso SP, Hirsch AT et al. Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2002; 90: 625–8.
16. Bousser MG, Eschwege E, Haguenau M et al. “AICLA” controlled trial of aspirin and dipyridamole in the secondary prevention of athero-thrombotic cerebral ischemia. Stroke 1983; 14: 5–14.
17. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE): CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329–39.
18. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy, I: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients: Antiplatelet Trialists’ Collaboration. BMJ 1994; 308: 81–106.
19. Collins R, Armitage J, Parish S et al. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet 2004; 363: 757–67.
20. Curb JD, Pressel SL, Cutler JA et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension: Systolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative Research Group. JAMA 1996; 276: 1886–92.
21. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 331–7.
22. Diener HC, Cunha L, Forbes C et al. European Stroke Prevention Study, 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143: 1–13.
23. Diener HC, Darius H, Bertrand-Hardy JM, Humphreys M, for the European Stroke Prevention Study 2. Cardiac safety in the European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2). Int J Clin Pract 2001; 55: 162–3.
24. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy: Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000; 355: 253–9.
25. Eisert WG. Dipiridamole/In “Platelets” Ed. Michelson A.D. Elsevier Science (USA) 2002.
26. Farrell B, Godwin J, Richards S, Warlow C. The United Kingdom Transient Ischaemic Attack (UK-TIA) aspirin trial: final results. J Neurol Neurosurg Psychiat 1991; 54: 1044–54.
27. Gent M, Blakely JA, Easton JD et al. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet 1989; 1: 1215–20.
28. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL et al. Diabetes and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 1999; 100: 1134–46.
29. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack. Stroke 2006; 37: 577–617.
30. Guiraud-Chaumeil B, Rascol A, David J et al. Prevention of recurrences of cerebral ischemic vascular accidents by platelet antiaggregants: results of a 3-year controlled therapeutic trial [in French]. Rev Neurol (Paris) 1982; 138: 367–85.
31. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial: HOT Study Group. Lancet 1998; 351: 1755–62.
32. Hass WK, Easton JD, Adams HP Jr et al. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients: Ticlopidine Aspirin Stroke Study Group. N Engl J Med 1989; 321: 501–7.
33. Hillen T, Coshall C, Tilling K et al. Cause of stroke recurrence is multifactorial: patterns, risk factors, and outcomes of stroke recurrence in the South London Stroke Register. Stroke 2003; 34: 1457–63.
34. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham study. JAMA 1979; 241: 2035–8.
35. Karapanayiotides T, Piechowski-Jozwiak B, van Melle G et al. Stroke patterns, etiology, and prognosis in patients with diabetes mellitus. Neurology 2004; 62: 1558–62.
36. Laffel LM, McGill JB, Gans DJ. The beneficial effect of angiotensin-converting enzyme inhibition with captopril on diabetic nephropathy in normotensive IDDM patients with microalbuminuria: North American Microalbuminuria Study Group. Am J Med 1995; 99: 497–504.
37. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy: the Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993; 329: 1456–62.
38. Megherbi SE, Milan C, Minier D et al. Association between diabetes and stroke subtype on survival and functional outcome 3 months after stroke: data from the European BIOMED Stroke Project. Stroke 2003; 34: 688–94.
39. Nakamura T, Uchiyama S, Yamazaki M, Iwata M. Effects of dipiridamole and aspirin on shear-induced platelet aggregation in whole blood and platelet–rich plasma. Cerebrovascular Disorders 2002; 14 (3): 234–8.
40. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28: 103–17.
41. Petty GW, Brown RD Jr, Whisnant JP et al. Survival and recurrence after first cerebral infarction: a population-based study in Rochester, Minnesota, 1975 through 1989. Neurology 1998; 50: 208–16.
42. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels: the Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998; 339: 1349–57.
43. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033–41.
44. Rashid P, Leonardi-Bee J, Bath P. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascular events: a systematic review. Stroke 2003; 34: 2741–8.
45. Reichard P, Nilsson BY, Rosenqvist U. The effect of long-term intensified insulin treatment on the development of microvascular complications of diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 304–9.
46. Ringleb PA, Bhatt DL, Hirsch AT et al. Benefit of clopidogrel over aspirin is amplified in patients with a history of ischemic events. Stroke 2004; 35: 528–32.
47. Schrader J, Luders S, Kulschewski A et al. The ACCESS Study: evaluation of Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors. Stroke 2003; 34: 1699–703.
48. Schrier RW, Estacio RO, Esler A, Mehler P. Effects of aggressive blood pressure control in normotensive type 2 diabetic patients on albuminuria, retinopathy and strokes. Kidney Int 2002; 61: 1086–97.
49. Shindler DM, Kostis JB, Yusuf S et al. Diabetes mellitus, a predictor of morbidity and mortality in the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Trials and Registry. Am J Cardiol 1996; 77: 1017–20.
50. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabet Care 1993; 16: 434–44.
51. The Dutch TIA trial: protective effects of low-dose aspirin and atenolol in patients with transient ischemic attacks or nondisabling stroke: the Dutch TIA Study Group. Stroke 1988; 19: 512–7.
52. The European Stroke Prevention Study (ESPS): principal end-points: the ESPS Group. Lancet 1987; 2: 1351–4.
53. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38: UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317: 703–13.
54. Woo D, Gebel J, Miller R et al. Incidence rates of first-ever ischemic stroke subtypes among blacks: a population-based study. Stroke 1999; 30: 2517–22.
55. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494–502.



В начало
/media/consilium/06_08/86.shtml :: Sunday, 24-Dec-2006 18:28:42 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster