Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 8/2006 НЕВРОЛОГИЯ

Тиклопидин во вторичной профилактике ишемического инсульта


В.А.Парфенов*, Д.Ю.Бутко**, А.Н.Белова***, Т.Л.Котельникова****

*Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова; **Международная клиника МЕДЕМ, Санкт-Петербург; ***Клиническая больница №13, Нижний Новгород; ****Городская поликлиника №25, Санкт-Петербург

В России ежегодно регистрируется более 400 000 инсультов, из них ишемические (церебральные инфаркты) составляют 80–85% [1]. Вероятность ишемического инсульта (ИИ) увеличивается более чем в 10 раз у лиц, перенесших ИИ или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), поэтому профилактика ИИ наиболее актуальна среди этой группы населения [1, 2]. Наиболее часто повторный ИИ возникает в течение первых месяцев с момента развития ИИ или ТИА, поэтому именно в этот период особенно эффективны профилактические мероприятия [1–3].
   Вторичная профилактика ИИ основывается на коррекции факторов его риска, таких как курение, злоупотребление алкоголем, артериальная гипертония, атеросклеротический стеноз сонных артерий, повышенный уровень холестерина в сыворотке крови, заболевания сердца и сахарный диабет [1–4].
   Одно из ведущих направлений во вторичной профилактике ИИ занимает антитромбоцитарная (антиагрегантная) терапия [1–6]. В настоящее время общепризнана тромбогенная теория осложнений атеросклероза, согласно которой в развитии ИИ и других сердечно-сосудистых заболеваний большое значение имеет состояние реологических свойств крови, особенно агрегация тромбоцитов. Тромбоциты, фиксируясь на атеросклеротической бляшке или измененном эндотелии сосудов, высвобождают многие вещества (тромбоцитарный фактор роста и др.), способствуя развитию тромбоза, что и обосновывает применение антитромобоцитарных средств для профилактики ИИ и других сердечно-сосудистых заболеваний.
   Для профилактики ИИ больным, перенесшим ИИ или ТИА, рекомендуется не менее 3 лет принимать антитромбоцитарные средства: ацетилсалициловую кислоту, тиклопидин, клопидогрель или дипиридамол [1–6]. Метаанализ исследований, посвященных оценке эффективности антитромбоцитарных средств у больных, перенесших ТИА или ИИ, показал, что длительный (в течение 3 лет) прием антитромбоцитарных средств снижает риск развития повторного инсульта, инфаркта миокарда и острой сосудистой смерти в среднем на 18–22% [5].
   Наиболее известным и широко применяемым из антитромбоцитарных средств является ацетилсалициловая кислота, которая подавляет агрегацию тромбоцитов путем необратимого ингибирования активности циклоксигеназы и вследствие этого уменьшения синтеза тромбоксана А2. Аспирин используют в дозе от 50 до 1300 мг/сут, дозы от 80 до 325 мг/сут считаются предпочтительнее в связи с меньшим риском осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта [5].
   Аспирин в настоящее время наиболее часто используется у больных, перенесших ИИ или ТИА, однако у части больных ишемические сердечно-сосудистые события возникают на фоне его приема вследствие того, что резистентность к аспирину может достигать почти 40%. У других больных он не оказывает существенного антиагрегантного эффекта или вызывает существенные побочные эффекты, поэтому требуется назначение других антитромбоцитарных средств или их комбинация с аспирином [7–10].
   Сравнительно новую группу антитромбоцитарных средств представляют производные тиенопиридина – тиклопидин и клопидогрель. Тиклопидин и клопидогрель принадлежат к группе тиенопиридинов, которые представляют антагонисты рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) тромбоцитов. Их эффективность как антиагрегантов и противотромботических средств доказана во многих экспериментальных и клинических исследованиях [5–7, 9–13].
   Тиклопидин используют в клинической практике более 30 лет, но только в последние годы установлены рецепторы тромбоцитов, с которыми связываются тиенопиридины; они получили название P2Y12-рецепторов [14]. Ингибирование этих рецепторов приводит к снижению способности к агрегации тромбоцитов под действием АДФ и других активаторов их агрегации. Тиклопидин применяют по 250 мг 2 раза в день. Эффективность тиклопидина как средства профилактики ИИ и других сердечно-сосудистых заболеваний была установлена в исследовании CATS (The Canadian and American ticlopedine study in tromboembolic stroke – Канадское и Американское исследование тиклопидина при тромбоэмболическом инсульте) [15]. В этом исследовании относительное снижение риска повторного инсульта при лечении тиклопидином достигло 33,5%.
   Тиклопидин стал первым антитромбоцитарным средством, эффективность которого оказалась выше, чем у аспирина, в отношении профилактики повторного ИИ и других сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании TASS (A randomised trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for prevention the stroke in high risk patients – рандомизированное сравнительное исследование тиклопидина и аспирина для профилактики инсульта у больных с высоким риском его развития) [12] установлено, что прием тиклопидина приводит к снижению риска развития инсульта по сравнению с аспирином на 21%. Сопоставление побочных эффектов этих препаратов показало, что прием ацетилсалициловой кислоты чаще осложняется желудочно-кишечным дискомфортом и кровотечением, использование тиклопидина – нейтропенией, сыпью и диареей. Вследствие потенциальной возможности лейкопении при приеме тиклопидина требуется регулярный контроль общего анализа крови (каждые 2 нед в течение первых 3 мес лечения).
   В 2005 г. в России зарегистрировано новое производное тиклопидина, получившее название "Тикло". Настоящее исследование проведено в неврологических отделениях Москвы, Санкт-Петербурга и Нижнего Новгорода с целью изучения эффективности и безопасности тиклопидина у больных, перенесших ИИ или ТИА. В исследование включали больных среднего и пожилого возраста (45–75 лет), которые перенесли ИИ или ТИА в период до 3 мес (до включения в исследование) и не имели тяжелых сопутствующих соматических и неврологических заболеваний.   

Материал и методы
   
Под нашим наблюдением находились 60 больных (32 мужчины и 28 женщин) в возрасте от 45 до 75 лет (средний возраст 58±1,1 года), которые перенесли ИИ (49 больных) или ТИА (11 больных) в период до 3 мес до включения в исследования (в среднем 15,6±1,3 дня). Во всех случаях диагноз ИИ или ТИА был подтвержден методом компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии. Из 49 больных ИИ 7 больных ранее уже перенесли ИИ. Артериальная гипертензия имела место у 50 больных, ишемическая болезнь сердца (ИБС) – у 21 больного, мерцательная аритмия – у 4 больных.
   Больные были разделены на две группы, одна из которых получала тиклопидин по 250 мг 2 раза в сутки, другая аспирин по 300 мг в сутки. В группу, получавшую тиклопидин, вошли 30 больных (17 мужчин и 13 женщин) в возрасте от 46 до 72 лет (средний возраст – 56,8±1,1 года), перенесшие ИИ (25 больных) или ТИА (5 больных). В этой группе артериальная гипертензия имела место у 23 больных, ИБС – у 11 больных, мерцательная аритмия – у 2 больных. В группу, получавшую аспирин, вошли 30 больных (15 мужчин и 15 женщин) в возрасте от 45 до 75 лет (средний возраст 59,2±1,5 года), перенесшие ИИ (24 больных) или ТИА (6 больных). В этой группе артериальная гипертензия имела место у 27 больных, ИБС – у 10 больных, мерцательная аритмия – у 2 больных. Все больные с артериальной гипертензией находились на постоянной антигипертензивной терапии.
   Всех больных наблюдали в течение 3 мес, при этом оценивали все случаи повторных инсультов, инфарктов миокарда или обострений ИБС, потребовавшей госпитализации, и других сердечно-сосудистых заболеваний. Повторные консультации были проведены через 2 нед, 1 мес, 2 мес и 3 мес с момента включения в исследование. В период каждого обследования оценивали тяжесть неврологического дефицита по Американской шкале оценки тяжести инсульта [16] и степень инвалидности по шкале Ренкина [17], выясняли переносимость лечения, наличие побочных эффектов, проводили исследование клинического анализа крови (для выявления возможной нейтропении или других изменений).   

Результаты
   
За весь период наблюдения не произошло ни одного инсульта, ни одного инфаркта миокарда. У всех больных ИИ наблюдали постепенный регресс неврологических нарушений. Тяжесть неврологического дефицита уменьшилась с 4,95±0,51 балла до 2,47±0,28 балла в конце наблюдения. Степень инвалидности по шкале Ренкина уменьшилась с 1,98±0,12 балла до 1,01±0,11 балла в конце наблюдения.
   Большинство больных (54 человека) отметили хорошую переносимость назначенного лечения. У 6 больных наблюдали несерьезные побочные эффекты от лечения в виде небольших кровотечений (2 больных), диареи (1 больной), головной боли (1 больной), сердцебиения (1 больной), кожной сыпи (1 больной), которые не привели к госпитализации больных и не потребовали отмены лекарственных препаратов. За период наблюдения 2 больных были госпитализированы в связи с обострением ИБС и артериальной гипертензией. Ни у одного из наблюдаемых больных не отмечено нейтропении или каких-либо других существенных изменений в общем анализе крови при его регулярном повторении.
   В группе больных, леченных тиклопидином, тяжесть неврологического дефицита уменьшилась с 5,37±0,37 балла до 2,63±0,39 балла в конце наблюдения, степень инвалидности по шкале Ренкина – с 2,17±0,17 балла до 0,97±0,17 балла в конце наблюдения. В этой группе ни один из больных не был госпитализирован за период наблюдения, у 1 больного возникла диарея, у 1 больного – преходящая головная боль.
   В группе больных, леченных аспирином, тяжесть неврологического дефицита уменьшилась с 4,53±0,70 балла до 2,30±0,40 балла в конце наблюдения, степень инвалидности по шкале Ренкина – с 1,8±0,18 балла до 1,07±0,15 балла в конце наблюдения. В этой группе 2 больных были госпитализированы в связи с ИБС и артериальной гипертонией за период наблюдения, у 2 больных возникли небольшие кровотечения, у 1 больного – сердцебиения, у 1 больного – кожная сыпь.   

Обсуждение
   
Результаты проведенного исследования показали эффективность и безопасность применения тиклопидина у больных, перенесших ИИ или ТИА, с целью профилактики повторного инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний. Ни у одного из наблюдаемых больных не развилось ни инсульта, ни инфаркта миокарда в течение 3 мес с момента его развития, которые наиболее опасны в отношении повторного инсульта [1–3]. Во многом это было обусловлено тем, что все больные находились на диспансерном наблюдении опытных неврологов, получали антитромбоцитарную терапию (тиклопидин или аспирин), которая представляет одно из наиболее эффективных направлений вторичной профилактики ИИ. Несомненное значение имело и то обстоятельство, что все больные с артериальной гипертензией регулярно контролировали артериальное давление, принимали рекомендованные антигипертензивные препараты. За весь период наблюдения в группе больных, получавших тиклопидин, не отмечено госпитализаций в связи с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями в отличие от группы больных, получавших аспирин.
   На фоне антитромбоцитарной терапии у больных ИИ отмечены постепенное восстановление утраченных неврологических функций, уменьшение степени неврологического дефицита и снижение степени инвалидности по шкале Ренкина. Не вызывает сомнения, что это было связано с естественным восстановлением неврологических функций в первые месяцы после развития инсульта, однако положительное влияние на этот процесс могло оказывать и отсутствие повторных нарушений мозгового кровообращения, во многом связанное с регулярно проводимой антитромбоцитарной и антигипертензивной терапией.
   В настоящее время не вызывает сомнения высокая эффективность комбинированной терапии (антитромбоцитарные средства, антигипертензивные средства, сахаропонижающие препараты при сахарном диабете, статины и другие) у больных, перенесших ИИ или ТИА [1–3, 6, 9]. Такая комбинированная терапия способна предупредить значительную часть (более половины) повторных инсультов и других сердечно-сосудистых заболеваний и способствовать улучшению восстановления в первые месяцы после развития инсульта.
   Результаты нашего исследования показали хорошую переносимость тиклопидина и редкую частоту несерьезных осложнений при приеме этого лекарственного средства. Полученные данные соответствуют результатам больших исследований, которые показали относительно редкую частоту осложнений при использовании тиклопидина [12, 15]. При приеме тиклопидина в течение 3 мес рекомендуется регулярный контроль клинического анализа крови (1 раз в 2 недели) с учетом потенциально возможной нейтропении. При ее развитии рекомендуется отмена лекарственного средства, что приводит и к нормализации содержания лейкоцитов в сыворотке крови.
   В настоящее время интенсивно изучается комбинация аспирина с другими антитромбоцитарными средствами. Тиклопидин, дипиридамол, клопидогрель связываются с иными рецепторами тромбоцитов, нежели аспирин, поэтому их комбинация с аспирином приводит к еще более значительному антитромбоцитарному эффекту и вследствие этого оказывает выраженное противотромботическое действие [10].
   В одном из последних исследований, проведенных в Италии (исследование TACS), изучали комбинацию тиклопидина и аспирина у больных, перенесших ИИ или ТИА [13]. В этом исследовании 218 больных (мужчин 60%, средний возраст 70 лет) после перенесенного ИИ (172 больных) или ТИА (46 больных) наблюдали в течение в среднем 20 мес. Больные получали комбинацию тиклопидина по 250 мг 2 раза в сутки и 100 мг аспирина или только 100 мг аспирина (в сочетании с плацебо). В группе больных, принимавших комбинацию тиклопидина и аспирина, установлена тенденция к снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (в группе лечения – 1,8%, в группе сравнения – 4,6%), уменьшению частоты сосудистых событий (7,3 и 11% соответственно), уменьшению частоты развития инсульта (4,6 и 5,5% соответственно), снижению частоты развития инфаркта миокарда (1,8 и 4,6% соответственно). Важно отметить, что риск более серьезных осложнений был ниже в группе приема тиклопидина с аспирином, чем на фоне приема только аспирина. Тенденция в пользу комбинированной терапии тиклопидином и аспирином очевидна, однако, по мнению авторов, необходимо более крупное клиническое исследование.
   В настоящее время во многих странах Европы, Америки и Азии отмечено снижение заболеваемости инсультом и смертности от него в возрастной группе до 75 лет, что в определенной степени связывается с использованием эффективных мероприятий по первичной и вторичной профилактике инсульта, лечению артериальной гипертензии [2, 3]. В России до сих пор не отмечается таких положительных изменений, что в определенной степени связано и с тем, что в повседневной клинической практике не в полной мере используются все современные и эффективные средства вторичной профилактики ИИ. По результатам наших исследований только небольшая часть больных, перенесших ИИ или ТИА, регулярно принимает антитромбоцитарную и антигипертензивную терапию [18].
   Многие больные, перенесшие ТИА или ИИ, не проводят эффективную профилактику повторного ИИ и других сердечно-сосудистых заболеваний, потому что недостаточно информированы о современных средствах лечения. Сравнительно часто такие больные не наблюдаются неврологами в поликлиниках по месту жительства или вообще не обращаются за консультацией в поликлинику после выписки из больницы. Многие больные регулярно (или курсами) принимают только препараты, улучшающие мозговое кровообращение и метаболические процессы в головном мозге, при этом не используются антитромбоцитарные средства и другие эффективные методы вторичной профилактики ИИ.
   Таким образом, в настоящее время разработаны эффективные средства вторичной профилактики ИИ: отказ от курения и злоупотребления алкоголем, антитромбоцитарные средства, антигипертензивные средства, статины и другие. Антитромбоцитарные средства занимают одно из ведущих мест в профилактической терапии, они должны быть назначены уже в остром периоде ИИ (или сразу после ТИА) и использоваться на протяжении не менее 3 лет или постоянно. Результаты проведенного исследования подтверждают эффективность и безопасность применения относительно нового лекарственного средства тиклопидин. Широкое внедрение в повседневную клиническую практику антитромбоцитарных средств, в частности тиклопидина, и других эффективных методов вторичной профилактики способно привести к существенному снижению заболеваемости повторным ИИ, инфарктом миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в нашей стране.   

Литература
1. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. В кн.: "Болезни нервной системы. Руководство для врачей". Под ред. Н.Н.Яхно. М.: Медицина, 2005; 1: 231–302.
2. Фейгин В., Виберс Д., Браун Р. Инсульт: Клиническое руководство. М.: Бином; СПб.: Диалект, 2005.
3. Alberts MJ. Secondary prevention of stroke and the expanding role of the Neurologist. Cererovasc Dis 2002; 13 (suppl. 1): 12–6.
4. Sacco RL, Adams R, Albers G et al. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: Co-Sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke 2006; 37: 577–617.
5. Antiplatelet Trialist Collaboration. BMJ 2002; 324: 71–86.
6. Kumar S, Savitz S, Schlaug G et al. Antiplatelets, ACE inhibitors, and statins combination reduces stroke severity and tissue at risk. Neurology 2006; 66: 1153–8.
7. Кириченко А.А. Механизм действия и клиническое применение тиклопидина. Кардиология. 2006; 4: 75–80.
8. Eikelbloom J, Hirsh J, Weitz J et al. Aspirin-resistant tromboxane biosytthesis and the risk of myocardial infarction, stroke or cardiovascular death in patients with high risk cardiovascular events. Circulation 2002; 105: 1650–5.
9. Hankey GJ, Sudlow CL, Dunbabin DW. Thienopyridine derivatives (ticlopidine, clopidogrel) versus aspirin for preventing stroke and other serious vascular events in high vascular risk patients. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2: CD001246.
10. Tran H, Anand SS. Oral antiplatelet therapy in cerebrovascular disease, coronary artery disease, and peripheral arterial disease. JAMA 2004; 292: 1867–74.
11. Gorelick PB, Richardson D, Kelly M et al. Aspirin and ticlopidine for prevention of recurrent stroke in black patients: a randomized trial. JAMA 2003; 289: 2947–57.
12. Haas WK, Easton JD, Adams HP et al. A randomised trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for prevention the stroke in high risk patients. N Engl J Med 1989; 321: 501–7.
13. TACS Study Group. Safety and efficacy of ticlopidine combination versus aspirin alone in the secondary prevention of stroke. 15th European Stroke Conference. Abstracts. Cerebrovasc Dis 2006; 21 (Suppl. 4): New Clinical Trials I (7).
14. Savi P, Herbert JM. Clopidogrel and ticlopidine: P2Y12 adenosine diphosphate-receptor antagonists for the prevention of atherothrombosis. Semin Thromb Hemost 2005; 31: 174–83.
15. Gent M, Blakely JA, Easton JD et al. The Canadian and American ticlopidine study (CATS) in tromboembolic stroke. Lancet 1989; 334: 1215–20.
16. Goldstein LB, Bertels C, Davis JN. Interrater reliability of the NIH stroke scale. Arch Neurol 1989; 46: 660–2.
17. Rankin J. Cerebral vascular accidents in patients over the age of 60: II. Prognosis. Scottish Med J 1957; 2: 200–13.
18. Парфенов В.А., Гурак С.В. Повторный ишемический инсульт и его профилактика у больных с артериальной гипертонией. Журн. неврол. и психиат. им. С.С.Корсакова. Инсульт. 2005; Вып. 14: 3–7.



В начало
/media/consilium/06_08/91.shtml :: Sunday, 24-Dec-2006 18:28:46 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster