Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 9/2006 БОЛЕЗНИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Комбинированное применение левотироксина и трийодтиронина при синдроме гипотиреоза


А.О.Поздняк, А.М.Лукин

Казанская государственная медицинская академия

Заместительная терапия манифестного и субклинического гипотиреоза традиционно представлена препаратами левотироксина, применяемыми в дозе 1,6–1,8 и 1 мкг на 1 кг массы тела в сутки соответственно. В последние годы существенно возрос интерес к применению как стандартных комбинированных препаратов тиреоидных гормонов, так и индивидуальных схем лечения левотироксином и трийодтиронином. Основным "официальным" показанием к назначению комбинированных препаратов тиреоидных гормонов является нарушение периферической конверсии Т4 в Т3. Подобные ситуации в клинической практике встречаются довольно часто: это в первую очередь синдром эутиреоидной патологии, который встречается при многих хронических соматических заболеваниях и характеризуется главным образом снижением уровня Т3 в крови (I.Chopra, 1996, 1997; M.Brennan и соавт., 1998 и др.); применение лекарственных препаратов, нарушающих дейодирование тироксина (глюкокортикоиды, b-блокаторы, йодсодержащие препараты в больших дозах и др.); голодание; воздействие низких температур окружающей среды. Значительный интерес представляет влияние дефицита некоторых эссенциальных микроэлементов (в первую очередь цинка и селена) на активность фермента дейодиназы наружного кольца, обеспечивающего трансформацию Т4 в Т3 (M.Zimmermann и соавт., 2002; E.Mocchegiani и соавт., 2002; O.Kanavin и соавт., 2000; J.Kvicala и соавт., 2003). По данным ряда авторов, изолированный и сочетанный дефицит этих микроэлементов приводит к снижению дейодиназной активности на 40–70%, что, естественно, приводит к снижению скорости образования трийодтиронина. Следовательно, причины развития синдрома снижения уровня трийодтиронина можно дифференцировать как транзиторного (например, применение определенных лекарственных препаратов), так и постоянного характера (в частности, наличие хронической соматической патологии). В литературе последних лет продолжаются дискуссии о значении изменений тиреоидного статуса при соматической патологии. Если ранее снижение уровня трийодтиронина рассматривалось как положительное адаптивное явление, направленное на снижение потребления кислорода пораженным органом (M.Brennan и соавт., 1998), то в некоторых работах последнего времени отмечается отчетливая прямая корреляция между тяжестью, например, кардиальной патологии и степенью снижения уровня трийодтиронина (S.Danzi и соавт., 2004; L.Ceremuzynski и соавт., 2004). В работе Т.Carrel и соавт. (2002 г.) отмечается положительный эффект назначения умеренных доз трийодтиронина детям и молодым пациентам со значительным снижением сердечного выброса при хронической кардиальной патологии. Авторы наблюдали при этом существенное улучшение показателей гемодинамики в случае отсутствия эффекта от стандартной консервативной терапии. Необходимо отметить, что монотерапия трийодтиронином находит достаточно широкое применение в психиатрии для лечения депрессивных состояний (M.Weissel, 1999), а также в лечении зоба, развившегося в результате синдрома резистентности к тиреоидным гормонам (J.Anselmo и соавт., 2004).
   В зарубежной литературе последнего времени вновь поднимается вопрос о необходимости применения комбинированной терапии препаратами тироксина и трийодтиронина при некоторых клинических случаях гипотиреоза. Основой для многочисленных клинических исследований послужили экспериментальные работы H.Escobar-Morreale и соавт. (1995, 1996 гг.), где было показано, что у тиреоидэктомированных крыс достижение нормального уровня тироксина и трийодтиронина в сыворотке крови и периферических тканях и нормализация содержания ТТГ крови отмечались только при назначении комбинации Т4 и Т3. При этом эутиреоз достигался при назначении значительно меньшей дозы Т4, чем при монотерапии левотироксином, последняя приводила к нормализации тканевого содержания трийодтиронина только в случае назначения супрафизиологических доз препарата. В последующем интересное клиническое наблюдение было выполнено R.Bunevicius и соавт. (1999 г.), в котором делается вывод, что при гипотиреозе комбинированное назначение препаратов Т4 и Т3 может вызвать более быстрое улучшение психологических, нейрофизиологических показателей, а также качества жизни в сравнении с монотерапией левотироксином. В дальнейших исследованиях авторы показали, что замена 50 мкг левотироксина 12,5 мкг трийодтиронина приводила к существенному повышению интеллектуальной активности, настроения у больных с гипотиреозом вследствие аутоиммунного тиреоидита и после операции по поводу рака щитовидной железы (R.Bunevicius и соавт., 2000). Недавно эти же авторы провели двойное слепое исследование по эффективности комбинированной терапии Т4 и Т3 у пациентов с гипотиреозом после операции по поводу болезни Грейвса. Было выявлено, что замещение 50 мкг Т4 10 мкг Т3 приводило к улучшению психологических и ментальных показателей, а также к улучшению функции левого желудочка сердца (R.Bunevicius и соавт., 2002). Данные исследования побудили ряд авторов провести сравнительный анализ клинического эффекта терапии левотироксином в сравнении с комбинированным лечением Т4 и Т3. В некоторых работах был получен одинаковый эффект обоих вариантов терапии в отношении компенсации гипотиреоза и влияния на интеллектуальную активность (P.Clyde и соавт., 2003; A.Sawka и соавт., 2003; J.Walsh и соавт., 2003). Схожие данные при лечении врожденного гипотиреоза получены A.Cassio и соавт. (2003 г.). В работе W.Siegmund и соавт. (2004 г.) показано, что комбинированная терапия препаратами Т4 и Т3 в соотношении 14:1 приводила к более интенсивному снижению уровня ТТГ у больных гипотиреозом. W.Hueston (2001 г.) предлагает использовать препараты трийодтиронина в низких дозах после достижения полной компенсации гипотиреоза на левотироксине при сохранении снижения памяти и депрессивных состояний. Перспективным представляется лечение больных гипотиреозом комбинацией левотироксина и трийодтиронина медленного высвобождения, что позволяет устранить эпизоды повышения уровня Т3 в крови. Применение подобных препаратов G.Hennemann и соавт. (2004 г.) приводило к более быстрой нормализации уровня ТТГ в крови и клинической компенсации гипотиреоза в сравнении с монотерапией левотироксином без проявления возможных побочных эффектов Т3.
   Больший клинический эффект комбинированной терапии Т4 и Т3 в сравнении с монотерапией левотироксином, наблюдаемый рядом авторов, возможно, объясняется тем, что различные органы и ткани отличаются по вариантам обеспечения трийодтиронином. Некоторые органы получают трийодтиронин непосредственно из кровотока, в других же Т3 образуется локально из Т4, например головной мозг в основном получает Т3 в результате дейодирования Т4 с участием дейодиназы 2-го типа (W.Wiersinga, 2001). В клинической практике встречаются случаи избирательного снижения дейодиназной активности на уровне гипофиза, что приводит к невозможности полной компенсации гипотиреоза даже при использовании высоких доз левотироксина – 150–200 мкг/сут (сохранение повышенного уровня ТТГ крови). Более того, ряд пациентов с лабораторно компенсированным гипотиреозом продолжают отмечать слабость, повышенную утомляемость, снижение памяти, депрессивные состояния, что может объясняться дифференцированным снижением активности дейодиназ в различных органах и тканях (W.Wiersinga, 2001). При этом замещение 50 мкг левотироксина 12,5 мкг трийодтиронина дает отчетливый клинический эффект уменьшения выраженности перечисленных симптомов заболевания.
   Учитывая различные данные о сравнительной эффективности терапии левотироксином и комбинированным применением Т4 и Т3, мы провели собственное исследование. Под наблюдением находились 26 больных с первичным гипотиреозом различной этиологии в стадии декомпенсации (ТТГ – 24,67±1,43 мкЕД/л), получавших терапию левотироксином в дозе 100–125 мкг/сут. Сроки заместительной терапии левотироксином составляли 6–12 мес. Замена 50 мкг левотироксина 12,5 мкг трийодтиронина привела к достижению компенсации гипотиреоза через 2 мес от начала комбинированной терапии (ТТГ – 3,7±0,45 мкЕД/л), повышению интеллектуальной активности, антидепрессивному эффекту. Следует заметить, что даже у пациентов 55–60 лет переносимость комбинированной терапии была удовлетворительной, ни один из них в последующем не отказался от проведения подобного лечения.
   Таким образом, рациональное назначение комбинированных препаратов тиреоидных гормонов (как стандартных, так и индивидуально подобранных доз) при синдроме гипотиреоза определенным категориям пациентов (в первую очередь молодого и среднего возраста без проявлений сердечно-сосудистой патологии) является оправданным вследствие более быстрой компенсации гипотиреоза (клинической и лабораторной), повышения работоспособности, активизации интеллектуальной активности, что приводит к улучшению качества жизни больных.   

Литература
1. Anselmo J, Refetoff S. Regression of a large goiter in a patient with resistance to thyroid hormone by every other day treatment with triiodothyronine. Thyroid 2004; 14 (1): 71–4.
2. Brennan MD, Bahn RS. Thyroid hormones and illness. Endocr Pract 1998; 4 (6): 396–403.
3. Bunevicius R, Kazanavicius G, Zalinkevicius R et al. Effects of thyroxine as compared with thyroxine plus triiodothyronine in patients with hypothyroidism. N Engl J Med 1999; 340 (6): 424–9.
4. Bunevicius R, Prange AJ. Mental improvement after replacement therapy with thyroxine plus triiodothyronine: relationship to cause of hypothyroidism. Int J Neuropsychopharmacol 2000; 4 (2): 167–74.
5. Bunevicius R, Jakubonien N, Jurkevicius R et al. Thyroxine vs thyroxine plus triiodothyronine in treatment of hypothyroidism after thyroidectomy for Graves’ disease. Endocrine 2002; 18 (2): 129–33.
6. Carrel T, Eckstein F, Englberger L et al. Thyronin treatment in adult and pediatric heart surgery: clinical experience and review of the literature. Eur J Heart Fail 2002; 4 (5): 577–82.
7. Cassio A, Cacciari E, Cicognani A et al.Treatment for congenital hypothyroidism: thyroxine alone or thyroxine plus triiodothyronine? Pediatrics 2003; 111 (5): 1055–60.
8. Ceremuzynski L, Gorecki A, Czerwosz L et al.Low serum triiodothyronine in acute myocardial infarction indicates major heart injury. Kardiol Pol 2004; 60 (5): 468–80.
9. Chopra IJ. Clinical review 86: euthyroid sick syndrome: is it a misnomer? J Clin Endocrinol Metab 1997; 82 (2): 329–34.
10. Chopra IJ. Nonthyroidal illness syndrome or euthyroid sick syndrome? Endocr Pract 1996; 2 (1): 45–52.
11. Clyde PW, Harari AE, Getka EJ, Shakir KM. Combined levothyroxine plus liothyronine compared with levothyroxine alone in primary hypothyroidism: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290 (22): 2952–8.
12. Danzi S, Klein I. Thyroid hormone and the cardiovascular system. Minerva Endocrinol 2004; 29 (3): 139–50.
13. Escobar-Morreale HF, del Rey FE, Obregon MJ, de Escobar GM. Only the combined treatment with thyroxine and triiodothyronine ensures euthyroidism in all tissues of the thyroidectomized rat. Endocrinology 1996; 137 (6): 2490–502.
14. Escobar-Morreale HF, Obregon MJ, Escobar F et al. Morreale de Escobar Replacement therapy for hypothyroidism with thyroxine alone does not ensure euthyroidism in all tissues, as studies in thyroidectomized rats. J Clin Invest 1995; 96 (6): 2828–38.
15. Hennemann G, Docter R, Visser TJ et al. Thyroxine plus low-dose, slow-release triiodothyronine replacement in hypothyroidism: proof of principle. Thyroid 2004; 14 (4): 271–5.
16. Hueston WJ. Treatment of hypothyroidism. Am Fam Physician 2001; 64 (10): 1717–24.
17. Kanavin OJ, Aaseth J, Birketvedt GS. Thyroid hypofunction in Down’s syndrome: is it related to oxidative stress? Biol Trace Elem Res 2000; 78 (1–3): 35–42.
18. Kvicala J, Zamrazil V. Effect of iodine and selenium upon thyroid function. Cent Eur J Public Health 2003; 11 (2): 107–13.
19. Mocchegiani E, Giacconi R, Cipriano C et al. Metallothioneins (I+II) and thyroid-thymus axis efficiency in old mice: role of corticosterone and zinc supply. Mech Ageing Dev 2002; 123 (6): 675–94.
20. Sawka AM, Gerstein HC, Marriott MJ et al. Does a combination regimen of thyroxine (T4) and 3,5,3’-triiodothyronine improve depressive symptoms better than T4 alone in patients with hypothyroidism? Results of a double-blind, randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (10): 4551–5.
21. Siegmund W, Spieker K, Weike AI et al.Replacement therapy with levothyroxine plus triiodothyronine (bioavaliable molar ratio 14:1) is not superior to thyroxine alone to improve well-being and cognitive performance in hypothyroidism. Clin Endocrinol 2004; 60 (6): 750–7.
22. Walsh JP, Shiels L, Lim EM et al.Combined thyroxine/liothyronine treatment does not improve well-being, quality of life, or cognitive function compared to thyroxine alone: a randomized controlled trial in patients with primary hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (10): 4543–50.
23. Weissel M. Administration of thyroid hormones in therapy of psychiatric illnesses. Acta Med Austriaca 1999; 26 (4): 129–31.
24. Wiersinga WM. Thyroid hormone replacement therapy. Horm Res 2001; 56 (Suppl. 1): 74–81.
25. Zimmermann MB, Kohrle J. The impact of iron and selenium deficiencies on iodine and thyroid metabolism: biochemistry and relevance to public health. Thyroid 2002; 12 (10): 867–78.



В начало
/media/consilium/06_09/102.shtml :: Wednesday, 31-Jan-2007 22:14:41 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster