Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 9/2006 ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ

Лечение гиперкальциемии и гиперкальциемического криза

А.В. Беляева, Л.Я.Рожинская

Эндокринологический научный центр (дир. – акад. РАН и РАМН И.И.Дедов) РАМН, Москва

У здорового человека уровень кальция в сыворотке крови является одной из наиболее постоянных величин организма. Однако по мере развития программ скрининга уровня кальция в сыворотке крови в нашей стране и за рубежом становится очевидным тот факт, что гиперкальциемия достаточно часто встречается в общей практике. Почти в 90% случаев причиной гиперкальциемии является первичный гиперпаратиреоз или паранеопластический процесс [1] – заболевания, требующие внимания со стороны врача и активного обследования пациента. В большинстве случаев небольшое повышение уровня кальция в крови протекает бессимптомно или малосимптомно и не несет непосредственной опасности для жизни. Однако значительное повышение кальциемии само по себе, вне зависимости от вызвавшей его причины, грубо нарушает работу жизненно важных органов и систем, в первую очередь центральной нервной системы, почек и сердечно-сосудистой системы. Гиперкальциемический криз, развивающийся при повышении уровня кальция в крови в 2 раза больше верхней границы нормы, в 30–60% случаев оканчивается летально.
   Нормальный уровень общего кальция составляет 2,0–2,65 ммоль/л (8–10,5 мг/дл), ионизированного кальция – 1,0–1,4 ммоль/л (4–5,6 мг/дл), хотя референсные значения могут различаться между лабораториями. Повышение общего кальция до 3,0 ммоль/л (12 мг/дл) расценивается как легкая гиперкальциемия, от 3,0 до 3,5 ммоль/л (12–14 мг/дл) – как умеренная, более 3,5 ммоль/л (>14 мг/дл) – тяжелая гиперкальциемия, требующая принятия срочных мер по снижению кальция. Для ионизированного кальция граница между легкой и умеренной гиперкальциемией – 2 ммоль/л (8 мг/дл), между средней и тяжелой – 2,5 ммоль/л (10 мг/дл) [2, 3].
   Ложноположительные результаты при оценке гиперкальциемии встречаются достаточно редко. Причиной возможного завышения уровня общего кальция в сыворотке являются сгущение крови или повышение концентрации сывороточных белков (например, гиперальбуминемия), что связано с компенсаторной реакцией организма, направленной на поддержание ионизированного кальция на постоянном уровне. В большинстве случаев для подтверждения гиперкальциемии бывает достаточно 2-кратного определения уровня общего кальция. Кровь для анализа не обязательно брать натощак.
   Повышение кальция в крови может происходить за счет выхода кальция из депо (минералы костной ткани), повышения всасывания в кишечнике и/или снижения почечного клиренса.
   В настоящее время известно четыре основных регулятора фосфорно-кальциевого обмена: паратиреоидный гормон (ПТГ), витамин D, кальцитонин и паратгормоноподобный полипептид (ПТГпП).
   ПТГ – белковый гормон, состоящий из 84 аминокислот, вырабатывается околощитовидными железами (ОЩЖ). Повышение синтеза ПТГ происходит в ответ на снижение концентрации ионизированного кальция в сыворотке. ПТГ повышает костную резорбцию, увеличивает реабсорбцию кальция в почечных канальцах и стимулирует образование кальцитриола (активного метаболита витамина D) в почках, что приводит к нормализации уровня кальциемии (рис. 1). Потеря контроля над выработкой ПТГ и его избыточный синтез, которые имеют место при первичном гиперпаратиреозе, являются самой частой причиной гиперкальциемии. ПТГ также стимулирует потерю фосфатов почками, поэтому при первичном гиперпаратиреозе уровень фосфатов чаще снижен.
   Витамином D называют группу схожих по своему химическому строению стероидных молекул. Метаболизм витамина D в печени и почках приводит к синтезу кальцитрола (витамин-D-гормон, активный метаболит витамина D), обладающим многоплановым действием на организм, в том числе на гомеостаз кальция и костное ремоделирование (рис.2). Влияние на фосфорно-кальциевый обмен заключается в увеличении абсорбции и реабсорбции кальция, подавлении синтеза ПТГ и усилении косного метаболизма.
   Кальцитонин – белковый гормон, состоящий из 32 амикислот и вырабатывающийся парафолликулярными клетками щитовидной железы (ЩЖ). В организме человека он является слабым ингибитором активации остеокластов и оказывает слабое кальциурическое и фосфатурическое действие. Влияние кальцитонина на уровень кальция крови незначительно и даже при медуллярном раке ЩЖ, при которой уровень кальцитонина очень высок, гипокальциемии наблюдаются редко.
   ПТГпП – группа пептидных молекул, вырабатываемых солидными опухолями. Структура ПТГпП гомологична аминотерминальному концу молекулы ПТГ, где расположен домен, ответственный за связывание с рецептором. Они являются агонистами рецептора ПТГ, и их действие на фосфорно-кальциевый обмен аналогично таковому для ПТГ. Повышение ПТГпП является одним из основных патогенетических звеньев гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях в отсутствие непосредственного разрушения костной ткани метастазами [4].
   В 90% случаев причинами гиперкальциемии являются первичный гиперпаратиреоз и паранеопластическая гиперкальциемия.
   Самая частая причина бессимптомной гиперкальциемии – первичный гиперпаратиреоз, хроническое заболевание, клинические проявления которого могут появиться спустя месяцы и годы после его начала [5]. Следующая по распространенности причина гиперкальциемии у взрослых – это злокачественные новообразования, локализованные вне ОЩЖ; в этом случае гиперкальциемия может быть первым проявлением болезни. Существует множество других причин гиперкальциемии, но на их долю приходится не более 10% случаев.
   Непосредственными причинами паранеопластической гиперкальциемии являются разрушение кости под влиянием роста метастазов солидных опухолей в кости (рак молочной железы, рак легких и др.), патологическая секреция ПТГ подобных пептидов и других веществ, вызывающих гиперкальциемию солидными опухолями (опухоли легких и почек), гемобластозы (миеломная болезнь, лимфомы, лимфогранулематоз, лейкозы). Паранеопластическую гиперкальциемию чаще всего выявляют во время обследования при подозрении на злокачественное новообразование; от момента выявления гиперкальциемии до смерти часто проходит менее 6 мес. Если в течение 1–2 лет гиперкальциемия протекает бессимптомно или проявляется только мочекаменной болезнью, она вряд ли связана со злокачественным новообразованием. Тем не менее при проведении дифференциальной диагностики нельзя исключать вероятность бессимптомных злокачественных новообразований, особенно если неизвестна давность возникновения гиперкальциемии.
   Другими причинами гиперкальциемии могут быть нарушение обмена или передозировка препаратов витамина D, усиление метаболизма костной ткани при тиреотоксикозе или длительной иммобилизации, прием тиазидных диуретиков, гипервитаминоз А или почечная недостаточность. И очень редко встречается гиперкальциемия при лечении препаратами лития, семейная доброкачественная гиперкальциемия, саркоидоз, синдром Бернетта, метафизарная хондродисплазия, тип Янсена.
   Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (СГГ) характеризуется инактивирующей мутацией в кальцийчувствительном рецепторе в ОЩЖ и в почках [5]. Наличие гиперкальциемии у родственников, особенно у детей, отсутствие клинических симптомов и признаков гиперкальциемии (анорексии, миопатии, полиурии) свойственны этому заболеванию. Для СГГ в отличие от первичного гиперпаратиреоза характерна гипокальциурия как в суточной экскреции, так и в порции мочи натощак по отношению к концентрации креатинина, нормальный уровень ПТГ у 85% пациентов [3, 5]. Пациенты с СГГ рассматриваются как лица с наследственным доброкачественным заболеванием, не нуждающиеся в проведении паратиреоидэктомии.
   Из гранулематозных заболеваний наиболее существенной причиной гиперкальциемии является саркоидоз. Механизм развития гиперкальциемии связан с экстраренальной продукцией 1a-гидроксилазы и кальцитриола. Характерно повышение уровня кальция, экскреции кальция с мочой, повышение в крови 1,25(ОН)2D3 при нормальных показателях 25ОНD3 и сниженном или нормальном ПТГ.
   Передозировка витамина D может иметь место при лечении постменопаузального остеопороза, вторичного гипопаратиреоза и в других случаях назначения витамина D. Наиболее выраженным и стойким гиперкальциемическим действием обладает препарат “Дигидротахистерол” – структурный аналог витамина D2.
   Усиление метаболизма костной ткани в отсутствие сопутствующих состояний, способствующих гиперкальциемии, редко приводит к значимому повышению сывороточного кальция. Ситуация меняется при сочетании нескольких факторов: например, иммобилизационной гиперкальциемии и приеме тиазидных диуретиков или витамина D [3, 6].
   В табл.1 суммированы основные причины гиперкальциемии.
   Симптомы гиперкальциемии обычно развиваются при повышении общего кальция до 12–14 мг/дл (3–3,5 ммоль/л), т.е. тогда, когда гиперкальциемия уже носит угрожающий характер. Небольшое повышение кальция, как правило, протекает бессимптомно. Основными проявлениями гиперкальциемии вне зависимости от ее причины являются неврологические симптомы в виде угнетения сознания и нарушение функции почек, в первую очередь концентрационной функции. Выраженность проявлений варьирует в широких пределах даже при одинаковой степени гиперкальциемии у разных пациентов от небольшой депрессии, слабости и заторможенности до галлюцинаций, дезориентации и комы. Нарушение концентрационной функции почек происходит вследствие прямого токсического действия гиперкальциемии на процессы канальцевой реабсорбции. Возникающая при этом полиурия может достигать 3–5 л в сутки и привести к обезвоживанию организма, потере натрия, калия, магния и фосфатов [2, 7]. Общему обезвоживанию организма также способствуют рвота и голодание вследствие потери аппетита и общей заторможенности. Выраженное обезвоживание приводит к снижению скорости клубочковой фильтрации, полиурическая стадия гиперкальциемии сменяется олигоурической, что еще более способствует нарастанию гиперкальциемии.
   При гиперкальциемии возможно присоединение симптомов поражения сердечно-сосудистой системы. При умеренной гиперкальциемии сократимость миокарда может возрастать, однако когда уровень кальция в сыворотке превышает 3,5 ммоль/л (14 мг/дл), сократимость миокарда, наоборот, снижается, падает способность к автоматизму и укорачивается длительность систолы. Типичными ЭКГ-признаками является укорочение интервала QT и удлинение интервалов PR и QRS [8]. Гипекальциемия усиливает токсичность сердечных гликозидов и может вызвать повышение артериального давления [9]. Гипокалиемия, развивающаяся по причине нарушения концентрационной функции почек, усиливает проаритмогенный эффект гиперкальциемии [10]. Тяжелая гиперкальциемия может стать непосредственной причиной атриовентрикулярной блокады и других нарушений проведения, вплоть до остановки сердца и внезапной смерти [2]. Несмотря на всю очевидность нарушения функционирования миокарда при электролитных нарушениях, связанные с этим клинически значимые состояния при гиперкальциемическом кризе встречаются сравнительно редко. Основной причиной смерти является угнетение нервной деятельности и кома.
   Симптомы поражения желудочно-кишечного тракта при гиперкальциемии включают потерю аппетита, тошноту, рвоту, запоры, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатит.
   Поскольку основными причинами повышения кальция в крови являются первичный гиперпаратиреоз и костные метастазы, то гиперкальциемии часто сопутствуют жалобы на боли в костях и суставах, и при обследовании можно выявить остеопороз, участки субпериостальной резорбции и кисты, очаги метастатического остеолизиса. При длительно существующей умеренной или высокой гиперкальциемии возможны нефрокальциноз и обызвествление кожи, сосудов, легких, сердца и желудка. Нефролитиаз, являющийся одним из наиболее типичных проявлений первичного гиперпаратиреоза, обусловлен не только повышенной фильтрацией ионов кальция, но прямым действием избыточного количества паратиреоидного гормона на эпителий почечных канальцев, что создает благоприятные условия для камнеобразования.
   Таким образом, все проявления гиперкальциемии неспецифичны, поэтому скрининг уровня кальция целесообразен в каждом случае неясного состояния пациента при поступлении в блок интенсивной терапии.   

Лечение гиперкальциемии
   Лечение гиперкальциемии необходимо начинать, когда у пациента возникают симптомы гиперкальциемии или уровень общего кальция превышает опасную отметку 3,5 ммоль/л [2, 6]. Лечение гиперкальциемии по возможности должно носить патогенетический характер, поэтому параллельно с симптоматической терапией должны проводиться мероприятия по дифференциальной диагностике повышения уровня кальция крови. Сразу после выявления гиперкальциемии необходимо исследовать уровень ПТГ в крови. Сочетание высоких уровней кальция и ПТГ однозначно свидетельствует о первичном гиперпаратиреозе. Гиперкальциемический криз при первичном ГПТ является показанием для экстренной операции – удаления аденомы или гиперлазированных ОЩЖ. Аденомэктомия является самым эффективным способом снизить кальций, однако на практике часто возникают причины, по которым она не проводится экстренно. Во-первых, это тяжелое общее состояние пациента, обусловленное высокой гиперкальциемией. Для уменьшения риска общей анестезии начинают с консервативных мероприятий по снижению уровня кальция. Во-вторых, у тяжелых пациентов возникают сложности с топической диагностикой патологии ОЩЖ. Невозможность проведения сцинтиграфии ОЩЖ очевидна, а информативность УЗИ в значительной степени зависит от квалификации специалиста (одновременно с высокой квалификацией врача необходима доступность срочного проведения УЗИ в лечебном учреждении). Необходимо также помнить о возможности одновременного поражения нескольких ОЩЖ (множественные аденомы или гиперплазия ОЩЖ), а также о атипичном расположении ОЩЖ. Оптимальным решением этой проблемы является интраоперационная ревизия всех зон возможного расположения ОЩЖ и интраоперационное измерение уровня ПТГ. Ревизия должна проводиться хирургом, специализирующимся на операциях в области шеи [6, 11], при отсутствии такого специалиста в многопрофильном стационаре пациента необходимо перевести в соответствующее учреждение. Наиболее информативным для оценки радикальности операции является интраоперационное измерение ПТГ [12]. Известно, что после удаление парааденомы падение уровня ПТГ происходит уже на 5–15-й минуте. Диагностически значимым является снижение ПТГ более чем на 50% от исходного уровня. Несмотря на все сложности, оперативное лечение является наиболее эффективным способом снижения кальция при гиперкальциемическом кризе, вызванном первичным гиперпаратиреозом, и должно быть проведено так срочно, как это возможно. Учитывая высокую летальность при кризе, недостаточно активная позиция врача чревата смертью больного.
   Симптоматическое лечение тяжелой гиперкальциемии заключается в отмене лекарственных средств, способствующих повышению кальция (витамин D, тиазидные диуретики), адекватной регидратации наряду с форсированным диурезом и введении препаратов, подавляющих костную резорбцию. Высокая гиперкальциемия является опасным для жизни состоянием, и лечение должно быть начато незамедлительно.
   Поскольку дегидратация организма является одним из основных патофизиологических проявлений гиперкальциемии, терапию начинают с восполнения объема циркулирующей крови. В отсутствие тяжелой патологии сердечно-сосудистой системы и почечной недостаточности введение физиологического раствора начинают со скоростью 300–500 мл/ч до полного возмещения дефицита жидкости и восстановления диуреза (диурез не менее 200–300 мл/ч) [13]. Регидратационная терапия и восстановление почечной перфузии приводит к нормализации экскреции кальция с мочой до 2,5–7,5 ммоль/сут [14] и снижению кальциемии в среднем на 0,6 ммоль/л [15]. Отсутствие адекватного диуреза в течение нескольких часов после начала инфузионной терапии является показанием к проведению срочного гемодиализа с бескальциевым диализирующим раствором [11, 13].
   Вторым этапом пытаются увеличить экскрецию кальция. Поскольку повышение натрийуреза увеличивает концентрацию кальция в моче, проводится форсированный диурез фуросемидом на фоне продолжающейся инфузионной терапии. При угрозе для жизни суммарно за сутки возможно введение до 6 л жидкости. С помощью форсированного диуреза экскрецию кальция с мочой максимально можно поднять до 25 ммоль/сут и снизить уровень кальциемии на 1,0 ммоль/л (4 мг/дл) за сутки, хотя таких темпов нормализации уровня кальциемии достичь удается не часто. При проведении форсированного диуреза с мочой теряются большие количества калия и магния, в связи с чем необходима частая оценка их сывороточной концентрации и восполнение этих электролитов в случае их дефицита. В условиях гипергидратации может развиться отек легких, поэтому целесообразно проводить мониторинг центрального венозного давления (ЦВД). Необходим осторожный подход в выборе доз фуросемида во избежание повторного обезвоживания. Некоторые авторы предлагают воздерживаться от введения фуросемида, если у пациента нет сердечной недостаточности [16].
   Регидратационная терапия в сочетании с форсированным диурезом показана практически во всех случаях тяжелой гиперкальциемии, однако необходимо помнить об усилении камнеобразования в почках на фоне повышенной экскреции кальция, а также с осторожностью проводить у пациентов с выраженной сердечной и легочной недостаточностью, мониторировать уровень электролитов и ЦВД [13, 17]. Преимуществами инфузионной терапии являются быстрое начало действия, исчисляемое часами, и патофизиологическая обоснованность, поскольку регидратация показана во всех случаях.
   Пациентам с почечной или сердечной недостаточностью, у которых невозможна активная инфузионная терапия, показано срочное проведение гемодиализа или перитонеального диализа. Использование бескальциевого или низкокальциевого диализирующего раствора позволяет за 24–48 ч вывести до 5–12,5 ммоль (200–500 мг) кальция и снизить его уровень на 0,7–3,0 ммоль/л (3–12 мг/дл). Во время диализа выводится большое количество фосфата, что усугубляет гиперкальциемию [14]. Поэтому после диализа обязательно измеряют уровень фосфата в крови, а при необходимости назначают фосфаты внутрь или добавляют в диализирующий раствор [14].
   Применение только регидратации и форсированного диуреза в большинстве случаев не позволяет значительно снизить уровень кальциемии [15], и поэтому параллельно начинают введение препаратов, непосредственно снижающих уровень кальция. Механизмом действия большинства из них является подавление костной резорбции. К ним относят бисфосфонаты, кальцитонин лосося, пликамицин и митомицин, нитрат галлия. Общим свойством таких препаратов является длительный период до начала гипокальциемического действия (1–2 сут).
   Бисфосфонаты. Препаратами выбора при гиперкальциемии любого генеза являются бисфосфонаты, большая эффективность и лучшая переносимость которых по сравнению с кальцитонином отмечена неоднократно [3, 6, 18]. Механизм их гипокальциемического действия заключается в замедлении созревания остеокластов, подавлении активности и инициировании раннего апоптоза или токсической деструкции зрелых остеокластов, т.е. за счет подавления костной резорбции. Препараты этой группы эффективны при гиперкальциемии любого генеза, но особенно часто используются для лечения паранеопластической гиперкальциемии. Все бисфосфонаты плохо всасываются в кишечнике, поэтому для купирования высокой гиперкальцемии вводятся внутривенно [17] .
   Предпочтительно использовать препараты II и III поколений – памидронат натрия, ибандронат натрия, которые обладают более выраженным и длительно сохраняющимся действием по сравнению с препаратами I поколения [19, 20, 21], а также дают возможность использования более низких доз, что сокращает длительность инфузии [17]. Продолжительность действия имеет особое значение при гиперкальциемии опухолевого генеза, когда устранение первопричины состояния не всегда возможно в кратчайшие сроки, если возможно вообще. Препаратом выбора при паранеопластической гиперкальциемии является памидронат натрия, который сочетает в себе высокую эффективность и низкую токсичность. Его вводят однократно внутривенно капельно в дозе 15–90 мг на протяжении 4–6 ч. При применении указанных доз препарат эффективно снижает уровень сывороточного кальция и не вызывает дефектов минерализации. Эффективность памидроната в достижении нормокальциемии при паранеопластической гиперкальциемии, по данным разных авторов, достигает от 40 до 100% [19, 20, 22]. В клиническом исследовании Purohit и соавт. [20] использовали введение 90 мг памидроната на протяжении 4 ч и выявили, что среднее время достижения нормокальциемии составляет около 4 сут и продолжительность нормокальциемии – около 28 сут. Одним из способов быстрого и значительного снижения уровня кальция является комбинирование памидроната и кальцитонина, что более эффективно, чем использование препаратов отдельно [23, 24]. В исследовании Thiebaud и соавт. [24] сравнивали использование комбинации памидроната 90 мг (однократное введение) и кальцитонина в суппозиториях (ежедневно в течение 3 сут) с введением только памидроната 90 мг, а также каждому пациенту проводили регидратационную терапию. Сроки и степени снижения кальциемии были лучше в группе комбинированной терапии, одновременно с этим не было отмечено побочных эффектов присоединения кальцитонина [23]. Цитируемое исследование проводили у пациентов с паранеопластической гиперкальциемией, в патогенезе которой ведущее место принадлежит повышению костной резорбции. В связи с этим можно предположить, что комбинация бисфосфонатов и кальцитонина будет также эффективна и при первичном гиперпаратиреозе, что косвенно подтверждается в в клиническом описании J.H.Christensen и соавт. [23].
   Ибандроновая кислота используется в дозе 2–6 мг, которые необходимо вводить внутривенно капельно на протяжении 2 ч, для приготовления инфузионного раствора препарат разводят в 500 мл 0,9% раствора NaCl или 5% раствора глюкозы. Однократная инфузия 2 мг препарата у пациентов с остеолитической гиперкальциемией, вызванной злокачественным опухолевым ростом, или при гуморальной опухолевой гиперкальциемии в течение 7 дней приводит к устойчивой (на несколько недель) нормализации уровня кальция в сыворотке крови. При повышении дозы максимально до 6 мг клиническая эффективность повышается незначительно. Дозу определяют индивидуально, она зависит от степени тяжести гиперкальциемии и типа опухоли. У пациентов с умеренной гиперкальциемией используется однократное введение 2 мг, при выраженной гиперкальциемии – 4 мг также однократно. Повторная инфузия возможна через 18–19 дней после введения доз 2–4 мг или через 26 дней после дозы 6 мг. У пациентов с нормальной функцией почек ибандронат можно вводить даже внутривенно струйно [11]. Недавно проведено клиническое исследование использования золендроновой кислоты для купирования паранеопластической гиперкальциемии. Золендроновая кислота является самым мощным из используемых бисфосфонатов. В данной работе эффект введения препарата в дозе 4 и 8 мг превосходил таковой от однократной инфузии 90 мг памидроната. Золендроновая кислота имела преимущества в предсказуемости степени снижения кальциемии, времени достижения и длительности поддержания нормокальциемии [25]. Доза 4 мг была признана FDA (Федеральное управление по надзору за эффективностью и безопасностью применения лекарственных средств и пищевых продуктов в США) безопасной для применения, в то время как при применении 8 мг иногда развивалась почечная недостаточность [17]. В настоящее время зомета становится наиболее предпочитаемым бисфосфонатом для лечения гиперкальциемии, обусловленной злокачественными новообразованиями.
   Бисфосфонаты I поколения – этидронат, клодронат – также можно использовать для снижения уровня кальция в крови. Клодронат (бонефос) вводят в дозе 300 мг внутривенно капельно в течение 2 ч ежедневно на протяжении 2–6 дней. Для приготовления инфузионного раствора можно использовать 0,9% раствор NaCl или 5% раствор глюкозы. Препарат нельзя вводить внутривенно струйно, так как слишком быстрым введением можно спровоцировать развитие почечной недостаточности. При правильном введении побочные эффекты встречаются редко, иногда возможны пирогенные реакции. Этидронат вводят в дозе 7,5 мг на 1 кг массы тела, разведенной в 250 мл 0,9% раствора NaCl в течение 2 ч 1 раз в сутки. Обычный срок инфузии составляет 1–2 ч [11]. Этидронат обладает самым слабым гипокальциемическим действием из всех бисфосфонатов. Его введение в дозе 7,5 мг/кг в течение 3 дней при паранеопластической гиперкальциемии позволяет нормализовать концентрацию кальция у 30–40% пациентов. [169, 21, 26]. В целом все бисфосфонаты, используемые для лечения гиперкальциемии, отличаются хорошей переносимостью [19, 20] и являются препаратами выбора наряду с инфузионной терапией и форсированным диурезом. Наиболее значимым побочным эффектом бисфосфонатов является снижение азотвыделительной функции почек. Повышение креатинина наиболее часто встречается при использовании этидроната (8%) и клодроната (5%), значительно реже – при использовании памидроната (2%) и ибандроната (1%). Также возможно транзиторное повышение температуры тела, развитие лимфопении, общей слабости и миалгии, обычно не требующих прекращения лечения [22]. В части случаев (до 50%) использование бисфосфонатов приводит к гипокальциемии, но редко тяжелой [22].

Рис. 1. Классические эффекты ПТГ.

Рис. 2. Метаболизм витамина D в организме.

Таблица 1. Патологические состояния, характеризующиеся гиперкальциемией
1.Первичное поражение ОЩЖ а) первичный гиперпаратиреоз (аденома, рак или гиперплазия паращитовидных желез)

б) гиперпаратиреоз в рамках синдрома множественной эндокринной неоплазии
2.Злокачественные новообразования а) остеолитические метастазы злокачественных  опухолей в кости
б) псевдогиперпаратиреоз при эктопической секреции ПТГ опухолью
в) гематологические злокачественные процессы (миеломная болезнь, лимфома, лейкоз, лимфогрануломатоз)
3.Почечная недостаточность а) адинамическая костная болезнь
б) третичный гиперпаратиреоз
4.Заболевания эндокринной системы а) тиреотоксикоз
б) акромегалия
в) феохромоцитома
г) хроническая надпочечниковая недостаточность
5.Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия  
6.Гранулематозные заболевания а) саркоидоз
б) болезнь Крона
в) гранулематозные воспаления при раке (дисгерминома)
г) инфекции (туберкулез, протозойные инфекции)
7.Медикаментозные гиперкальциемии а) перидозировка витамина D и А
б) препараты лития
в) тиазидовые диуретики
г) молочно-щелочной синдром
8.Иммобилизация а) переломы костей
б) соматические заболевания, приковывающие
больного к постели на длительный срок

Таблица 2. Лечение выраженной гиперкальциемии и гиперкальциемического криза в зависимости от этиологии гиперкальциемии
Первичный гиперпаратиреоз 1. Экстренная операция
2. Для подготовки к операции или при невозможности ее срочного выполнения:
• регидротация и форсированный диурез
• внутривенно кальцитонин, бисфосфонаты
Злокачественные новообразования 1. Регидратация и форсированный диурез
2. Бисфосфонаты
3. Глюкокортикоиды и кальцитонин (миеломная болезнь, метастазы в кости рака молочной железы) как дополнительные меры
4. Пликамицин, митомицин, нитрат галлия при
нечувствительности к бисфосфонатам
Передозировка витамина D 1. Регидратация и форсированный диурез
2. Глюкокортикоиды и кальцитонин
Почечная недостаточность 1. Третичный гиперпаратиреоз
Паратиреоидэктомия. При подготовке к операции или невозможности ее проведения – диализ с низкокальциевым или бескальциевым диализатом
2. Адинамическая костная болезнь
Диализ с низкокальциевым диализатом
Саркоидоз, болезнь Крона 1. Регидратация и форсированный диурез
2. Глюкокортикоиды

   Кальцитонин. Механизмом гипокальциемического действия кальцитонина также является подавление функции остеокластов и уменьшение костной резорбции, а также снижение канальцевой реабсорбции кальция. Почечный компонент действия обеспечивает более быстрое по сравнению с бисфосфонатами начало действия. Гипокальциемический эффект начинает проявляться уже через несколько часов. Применяют кальцитонин лосося (миакальцик) в дозе 4–8 Ед на 1 кг массы тела (200–500 Ед) за сутки, препарат вводят внутримышечно, внутривенно или подкожно каждые 6–12 ч. Суточную дозу разбивают соответственно на 2–4 части. В небольшом исследовании использования кальцитонина при первичном гиперпаратиреозе была показана большая эффективность внутривенного капельного введения над внутримышечным [27]. В цитируемой работе использованы небольшие дозы кальцитонина – 100 Ед/сут, что позволило снизить уровень кальция максимально на 0,3 ммоль/л [27]. При использовании кальцитонина в дозах, достаточных для более существенного снижения кальциемии – 200–500 Ед/сут, часто развиваются нежелательные явления в виде тошноты, рвоты, боли в животе, судорог и приливов жара. Учитывая сравнительно частое развитие анафилактических реакций на кальцитонин лосося, желательно предварительное пробное введение 1 Ед. К тому же описано привыкание к препарату со снижением его эффективности уже через 48 ч, обусловленное десенсибилизацией рецептоесенсибилизацией рецепторов кальцитонина. В целом эффективность кальцитонина ниже, чем у бисфосфонатов. В качестве монотерапии кальцитонин практически никогда не снижает кальций до нормы. В последнее время после появления сильнодействующих бисфосфонатов необходимость применения кальцитонина для снижения гиперкальциемии сходит на нет [11]. Препараты кальцитонина целесообразно использовать как вспомогательное средство при угрожающей жизни гиперкальциемии, пока не проявится действие других препаратов. В случае необходимости его применения для предупреждения привыкания (эффект ускользания от гипокальциемического действия кальцитонина) используется введение глюкокортикоидов в дозе из расчета 40–100 мг преднизолона, что также и усиливает гипокальциемическое действие [28]. Глюкокортикоиды повышают чувствительность рецепторов кальцитонина, расположенных на клеточной мембране, и увеличивают продукцию рецепторов de novo в остекластах [29].
   Глюкокортикоиды оказывают слабый кальцийснижающий эффект, уменьшая его кишечную абсорбцию. С этой целью их применяют при гиперкальциемии, вызванной передозировкой витамина D и его аналогов. Иногда применяют при гемобластозах, например при миеломной болезни и костных метастазах рака молочной железы. В этом случае используют их цитостатический эффект, приводящий к снижению продукции опухолью активных цитокинов [11, 17]. Глюкокортикоиды не влияют на уровень кальция у здоровых людей и при первичном гиперпаратиреозе [14]. Основное показание для применения – это уменьшение привыкания к кальцитонину при одновременном введении. Преднизолон применяется в суточной дозе 40–100 мг. При отсутствии адекватного ответа в течение 10 дней прием преднизолона следует прекратить [14].
   Раньше для лечения острой гиперкальциемии предлагалось также использовать пликамицин и митомицин – противоопухолевые препараты, подавляющие синтез РНК, в том числе в остеокластах. Доза, используемая для снижения гиперкальцемии – 25 мкг на 1 кг массы тела, составляет одну десятую обычной химиотерапевтической дозы. Инфузию проводят в течение 4 ч ежедневно на протяжении 3–4 сут, снижение уровня кальция наступает через 12–24 ч. Курсы лечения можно проводить с интервалами в 1–3 нед, что позволяет длительно поддерживать нормокальциемию, особенно при паранеопластической гиперкальциемии. У препаратов достаточно выражены побочные эффекты (тромбоцитопения, нарушение функции почек и печени, тошнота и рвота), и в настоящее время их используют редко. Другим противоопухолевым препаратом, обладающим гипокальциемическим действием, является нитрат галлия. Нитрат галлия снижает вымывание кальция из костей, связываясь с гидроксиапатитом и уменьшая его растворимость. Он также обладает выраженной нефротоксичностью, а также весьма неудобен в применении, так как должен вводиться внутривенно капельно непрерывно в течение 5 сут. В настоящее время область применения этих препаратов сведена только к редким случаям тяжелой гиперкальциемии, нечувствительной к бисфосфонатам [6, 17]. Как правило, речь идет о паранеопластической гиперкальциемии, так как при первичном гиперпаратиреозе в случае тяжелой некупируемой гиперкальцемии показана экстренная операция.
   Фосфаты. Фосфаты подавляют активность остеокластов, связывают кальций, а также стимулируют отложение минералов в костях и мягких тканях. Обычно фосфаты назначают внутрь в дозе 1000–1500 мг/сут в пересчете на фосфор, в несколько приемов. Максимальная доза 3000 мг в сутки. При внутривенном введении (в течение 4–6 ч) доза не должна превышать 1000 мг в сутки [30]. При применении фосфатов необходимо следит за функцией почек и электролитами крови. Отложение фосфата кальция в мягких тканях возможно, если произведение [Ca2+] ґ [PO43-]>40 (мг/дл) [30]. Обычно их назначают на несколько суток и отменяют сразу после нормализации сывороточной концентрации фосфора. Фосфаты противопоказаны при гиперфосфатемии и концентрации общего Са в сыворотке более 3 ммоль/л [30], поэтому не используют для купирования гиперкальциемического криза. Также фосфаты не применяют при почечной недостаточности из-за возможного отложения фосфата кальция в почках.
   У соматически тяжелых пациентов с высоким уровнем кальция, и особенно у пациентов с гиперкальциемическим кризом, скорейшая нормализация данного показателя является жизненно важной необходимостью. Поскольку эффективность только регидратационной терапии и форсированного диуреза относительно невелика, одновременно необходимо введение бисфосфонатов, а в самых тяжелых случаях дополнять третьим компонентом – кальцитонином. Исключением является гиперкальциемия, вызванная передозировкой витамина D, при которой приоритеты смещаются в пользу глюкокортикоидов и кальцитонина. Несмотря на то что при гиперкальциемии вследствие первичного гиперпаратиреоза показана экстренная операция, на практике часто встает вопрос консервативного ведения пациентов. Причиной этому являются высокий риск общей анестезии в условиях гиперкальциемического криза, сложности в организации помощи квалифицированного хирурга, специализирующегося на операциях в области шеи, а также трудности самой операции, в ходе которой может встать вопрос о ревизии не только мест типичного расположения ОЩЖ, но переднего и заднего средостений. Методами выбора при высокой гиперкальциемии, обусловленной первичным гиперпаратиреозом, являются регидратация с последующим форсированным диурезом и бисфосфонаты [21]. Применение кальцитонина лосося также возможно, что показано в ряде исследований [27, 31], особенно при необходимости быстрой предоперационной подготовки. Несмотря на значительный арсенал и мощность средств, имеющихся в настоящее время для купирования высокой гиперкальциемии, проблема выживания пациента в этой ситуации остается не до конца решенной.
   В табл. 2 суммированы подходы к лечению гиперкальциемического криза в зависимости от этиологии гиперкальциемии.   

Литература
1. Asagoe T, Takami H, Hanatani Y, Kodaira S. Parathyroid crisis. Nippon Rinsho. 1995; 53(4): 925–9.
3. Binstock ML, Mundy GR: Effect of calcitonin and glucocorticoids in combination on the hypercalemia of malignancy. Ann Intern Med 1980; 93: 269–72.
5. Edelson GW, Kleerekoper M. Hypercalcemic crisis. Med Clin North Am 1995; 79: 79–92.
6. Clines GA, Guise TA. Hypercalcaemia of malignancy and basic research on mechanisms responsible for osteolytic and osteoblastic metastasis to bone. Endocrine-Related Cancer 12 (3): 549–83.
7. Kotzmann H, Svoboda T, Bernecker P et al. Disodium pamidronate (APD) in therapy of hypercalcemia in primary hyperparathyroidism. Wien Klin Wochenschr 1994; 106(13): 422–5.
8. Kanis JA, Urwin GH, Gray RE et al. Effects of intravenous etidronate disodium on skeletal and calcium metabolism. Am J Med 1987; 82: 55–70.
9. and significance in treatment. Ann Intern Med. 1977; 87: 571–3.
10. Aldinger KA, Samaan NA. Hypokalemia with hypercalcemia: prevalence American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care . Circulation 2005; 112: IV-121–IV-125.
11. Wada S, Yasuda S, Nagai T et al. Regulation of calcitonin receptor by glucocorticoid in human osteoclast-like cells prepared in vitro using receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand and macrophage colony-stimulating factor . Endocrinology 2001; 142 (4): 1471–8.
12. Singer FR, Ritch PS, Lad TE et al. Treatment of hypercalcemia of malignancy with intravenous etidronate. A controlled, multicenter study. The Hypercalcemia Study Group (Comment). Archiv Intern Med 1991; 151(3): 471–6.
13. Fiaschi-Taesch NM, Stewart AF. Minireview: Parathyroid Hormone-Related Protein as an Intracrine Factor–Trafficking Mechanisms and Functional Consequences. Endocrinology – 2003; 144(2): 407–11.
14. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. Практика.М.: 2002.
15. Gucalp R, Ritch P, Wiernik PH et al. Comparative study of pamidronate disodium and etidronate disodium in the treatment of cancer-related hypercalcemia. J Clin Oncol 1992; 10(1): 134–42.
16. Stone MD, Marshall DH, Hosking D et. al. Comparison of low-dose intramuscular and intravenous salcatonin in the treatment of primary hyperparathyroidism. Bone 1992; 13(3): 265–71.
17. Christensen JH, Kristiansen JH. Combination therapy with pamidronate and calcitonin in hypercalcemic crisis caused by primary hyperparathyroidism. Ugeskr Laeger 1992; 154(47): 3341–2.
18. Kiewiet RM et al. Ventricular fibrillation in hypercalcemic crisis due to primary hyperparathyroidism. Netherlands J Med 2004; 62(3): 94–6.
19. Gross P , Detlev M. Intensive Care Nephrology . J Am Soc Nephrol 2001; 12: S1–S2.
19. Fuleihan G Clinical manifestations of primary hyperparathyroidism. Web- портал UpToDate.
20. Pecherstorfer M, Brenner K, Zojer N. Current management strategies for hypercalcemia. Treat Endocrinol 2003; 2(4): 273–92.
21. Purohit OP, Radstone CR, Anthony C et al. A randomised double-blind comparison of intravenous pamidronate and clodronate in the hypercalcaemia of malignancy. Brit J Cancer 1995; 72(5): 1289–93.
22. Major P, Lortholary A, Hon J et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol 2001; 9: 558–67.
23. Carroll M, Schade D. A Practical Approach to Hypercalcemia. Am Family Physician 2003 may; 23–6.
24. Suki WN, Yium JJ, Von Minden M et al. Acute treatment of hypercalcemia with furosemide. N Engl J Med 1970; 283: 836–40.
25. Kushner D. Calcium and the Kidney. Am J Clin Nutrition 2006; 4(5): 561–79.
26. Hosking DJ, Cowley A & Bucknall CA Rehydration in the treatment of severe hypercalcaemia. Q J Med 1981; 50 (200): 473–81.
27. Sokoll LJ, Wians FH, Remaley Jr Remaley AT. Rapid Intraoperative Immunoassay of Parathyroid Hormone and Other Hormones: A New Paradigm for Point-of-Care Testing. Clin Chemistry 2004; 50: 1126–35.
28. Barri YM, Knochel JP Hypercalcemia and electrolyte disturbances in malignancy . Hematol Oncol Clin North Am 1996; 10 (4): 775–90.
29. Thiebaud D, Jacquet AF, Burckhardt P. Fast and effective treatment of malignant hypercalcemia. Combination of suppositories of calcitonin and a single infusion of 3-amino 1-hydroxypropylidene-1-bisphosphonate. Archiv of Intern Med 1990; 150: 2125–8.
30. Эндокринология под ред. Лавина Н. М.: Практика, 1999.
31. Andersson P, Rydberg E, Willenheimer R Primary hyperparathyroidism and heart disease — a review. Eur Heart J 2004; 25 (N 20): 1776–87.



В начало
/media/consilium/06_09/105.shtml :: Wednesday, 31-Jan-2007 22:14:45 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster