Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 9/2006 САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Глюкованс: преимущества терапии сахарного диабета типа 2 фиксированной комбинацией


О.М.Смирнова

ГУ Эндокринологический научный центр (дир. - акад. РАН и РАМН И.И.Дедов) РАМН, Москва

Сахарный диабет (СД) является наиболее распространенным эндокринным заболеванием, имеющим тенденцию к неуклонному росту и приобретающим черты неинфекционной эпидемии. Уже сегодня очевидно, что предварительные прогнозы по заболеваемости, опубликованные в 2000 г. (около 300 млн больных к 2025 г.), будут превышены [1]. Огромный рост заболеваемости в настоящее время и ожидание еще большего в ближайшие годы делает необходимым своевременное и активное вмешательство врача в лечение СД для снижения риска развития сосудистых осложнений. В основе патогенеза этого сложного заболевания лежат три эндокринных дефекта: резистентность к действию инсулина, нарушение продукции инсулина и нарушенный ответ печени на инсулин, не приводящий к остановке глюконеогенеза.
   Нарушение продукции инсулина происходит вследствие нарушения либо синтеза инсулина, либо его секреции b-клеткой. Нарушение синтеза инсулина (инсулинопатии) описано в виде синтеза аномального инсулина (измененная аминокислотная последовательность) и нарушения превращения проинсулина в инсулин. Установлены следующие дефекты инсулиновой молекулы:
   B24 (Phe → Ser)
   B25 (Phe → Lew)
   A3 (Val → Lew).

  Эти аналоги имеют очень низкую способность связываться с рецептором, составляющую около 5% от нормы. Это семейные формы заболевания. Клинически они проявляются мягким течением СД в сочетании с гиперинсулинемией. Нарушение превращения проинсулина также клинически характеризуется наличием нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) или мягкого СД и имеет семейный характер.
   У здорового человека характер секреции хорошо изучен. Известно, что в течение суток инсулин в крови определяется постоянно, однако его количество меняется в зависимости от потребностей организма. Так, существует базальная и стимулированная секреция инсулина. Нарушения в секреции инсулина при СД типа 2 выражаются в снижение секреции инсулина в ответ на глюкозу и другие вещества, нарушение пульсаторной секреции инсулина, нарушение превращения проинсулина в инсулин, что приводит к повышению секреции проинсулина и исчезновению раннего пика секреции инсулина.
   Другим важнейшим эндокринным дефектом при СД типа 2 является инсулинорезистентность (ИР). ИР представляет собой нарушенный биологический ответ перифериферических тканей организма на воздействие эндогенного или экзогенного инсулина. ИР может наблюдаться при различных физиологических и патологических состояниях. ИР является распространенным явлением и встречается:
   • у здоровых лиц в 25% случаев;
   • при СД типа 2 в 83,9%;
   • НТГ в 65,9%;
   • гиперхолестеринемии в 53,5%;
   • гипертриглицеридемии в 84,2%;
   • ШЛПВП в 88,1%;
   • гипертонии в 58%.
   Можно условно выделить пререцепторный, рецепторный и пострецепторный уровни ИР. Пререцепторный уровень - это нарушение синтеза и секреции инсулина. ИР можно рассматривать как нарушение передачи гормонального сигнала в клетку. Инсулин, будучи белковым гормоном, имеет специфический рецептор, который вмонтирован в мембрану клетки, является трансмембранным каталитическим рецептором, обладает ферментативной активностью, представляет собой тирозиновую протеинкиназу. Рецептор инсулина состоит из двух a- и двух b-субъединиц. Дефекты инсулинового рецептора проявляются в снижении количества инсулиновых рецепторов или их сродства (аффинности) к инсулину.
   Третьим уровнем ИР являются пострецепторные или внутриклеточные дефекты. Они проявляются в мутациях различных генов, ответственных за активность различных внутриклеточных ферментов (глюкокиназы, тирозинкиназы, фосфатидилинозитол-3-киназы и др.). Все это вместе приводит к развитию гипергликемии и СД.
   Исходя из современных представлений о патогенезе СД типа 2 и результатов многоцентровых международных исследований, был сделан важный вывод, что степень компенсации углеводного обмена прямо коррелирует с частотой макро- и микрососудистых осложнений. По результатам многоцентрового британского исследования (UKPDS) было убедительно доказано, что достижение и поддержание компенсации углеводного обмена является необходимым условием профилактики развития осложнений СД. Так, снижение уровня гликогемоглобина HbA1c всего на 1% снижает риcк смерти на 21%, острого инфаркта миокарда на 14%, микрососудистых осложнений на 37%, заболеваний периферических сосудов на 43%. Важно отметить, что при манифестации СД типа 2 сосудистые осложнения диагностируют у 50% больных.
   Поэтому цели диагностики СД можно представить следующим образом: определить степень риска развития макрососудистых и микрососудистых осложнений.
   Степень гипергликемии вызывает разную степень риска осложнений и требует различных подходов к лечению.
   Европейской группой по изучению сахарного диабета EASD (1999 г.) были предложены показатели целевых значения гликемии, артериального давления, показателей липидов. В последние годы сформулировано и внедрено в клиническую практику диабетологии понятие интенсивной терапии, которое подразумевает не только ликвидацию субъективных симптомов заболевания, но и достижение целевых значений гликемии, т.е. уровня гликогемоглобина HbA1c<6,5%, гликемии натощак менее 5,5-6,0 ммоль/л и постпрандиальной гликемии 7,5-9,0 ммоль/л [2].
   На конгрессе EASD 2005 г. в Афинах были приняты Общие рекомендации по лечению СД типа 2 (Global Guideline for Type 2 Diabetes. Международная диабетическая федерация - IDF 2005 г). Терапию пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) назначают тогда, когда изменение образа жизни не обеспечивает поддержание целевых значений гликемии. Вместе с тем на протяжении всего периода пероральной терапии необходимо продолжать строгое соблюдение диеты и физические нагрузки. Начало терапии каждым новым ПССП и каждое очередное повышение дозы следует оценивать спустя 2-6 мес. Пероральную терапию следует начинать с назначения метформина (при условии отсутствия нарушения почечной функции или риска возникновения такого нарушения). Одновременно проводится мониторинг почечной функции и риска ее значительного ухудшения (до скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73 м2) у получающих метформин пациентов. В тех случаях, когда не удается достичь целевых значений гликемии, назначают агонист PPAR g (тиазолидиндион) в дополнение к метформину (в качестве альтернативы сульфаниламидам), сульфаниламидам (при непереносимости метформина) или комбинированной терапии метформина и сульфаниламидов. Следует иметь в виду потенциальные противопоказания в связи с наличием у больного сердечной недостаточности, а также предупреждать пациентов с СД о возможности появления сильной отечности. Еще одну группу альтернативных средств составляют ингибиторы a-глюкозидазы. Их применение может быть полезным для некоторых больных СД с непереносимостью других видов терапии. Дозы перечисленных препаратов необходимо повышать через короткие интервалы времени. Дополнительно назначать новые ПССП необходимо до тех пор, пока не будут достигнуты целевые уровни гликемии. В случае неэффективности следует начать инсулинотерапию.
   Если с помощью терапии метформином не удается понизить уровень глюкозы до требуемого, то назначают сульфаниламиды; эти же препараты являются средствами выбора при лечении диабета у больных, не имеющих избыточной массы тела. При выборе препарата следует помнить о возможности возникновения гипогликемии и почечной недостаточности. Необходимо проводить обучение больного и назначать самоконтроль глюкозы с целью предотвращения последствий гипогликемии. В тех случаях, когда возможна несовместимость лекарственных средств, больной должен получать 1 раз в день препарат из группы сульфаниламидов.
   Исходя из концепции интенсивной терапии [3], современная тактика лечения СД типа 2 основывается на следующих принципах:
   • ранняя диагностика (на стадии НТГ);
   • агрессивная тактика: как можно раньше достичь целевых значений гликемии;
   • использование нефармакологических и фармакологических (пероральные) средств на стадии НТГ;
   • использование комбинированной терапии на ранних этапах болезни;
   • активная инсулинотерапия как можно раньше и в достаточных дозах.
   Алгоритм лечения СД типа 2 хорошо известен и может быть представлен в виде схемы (рис. 1).
   Обычно лечение всегда начинают с немедикаментозной терапии (диета, обеспечивающая контроль массы тела, дозированная физическая нагрузка, обучение и проведение самоконтроля). В случае ее неэффективности в течение 2-4 мес от момента диагностики СД типа 2, необходимо начать лечение фармакологическими средствами - ПССП или инсулином. Объективным указанием на необходимость изменения терапии служит уровень гликогемоглобина HbA1c. По меджународным рекомендациям 2005 г. уровень HbA1c>9% является абсолютным показанием для начала инсулинотерапии. Основные группы ПССП и мишени их действия при СД представлены на рис. 2.
   При этом для монотерапии врач должен выбрать препарат, который будет эффективен и безопасен для больного. Эффективность лечения оценивается после 2-4 мес при постепенном увеличении дозы первого препарата от терапевтической до максимальной. В том случае, если целевые значения гликемии не достигнуты, необходимо переходить на комбинированную терапию. Причинами, препятствующими достижению хорошей компенсации углеводного обмена при монотерапии, могут быть:
   • прогрессирующее нарастание гипергликемии вследствие снижения секреторного ответа b-клеток;
   • ограниченные возможности монотерапии:
   - наличие двух эндокринных дефектов,
   - дозозависимые побочные эффекты,
    - невозможность приостановить прогрессирование болезни;
   • низкая комплаентность больного в связи с необходимостью приема нескольких препаратов.
   При комбинированной терапии назначают препараты разного действия. Обычно это сочетание секретогенов и препаратов периферического действия. Единственным исключением из этого правила является сочетание тиазолидиндионов и метформина. Клинический опыт показывает, что длительная монотерапия любым из препаратов приводит к ухудшению компенсации (рис. 3).
   На совместном заседании представителей Международной федерации диабета (IDF) и Американской ассоциации практикующих эндокринологов (ААСE) в октябре 2005 г. был сделан важный вывод: "Несмотря на ужесточение строгих клинических рекомендаций, более 60% больных СД типа 2 имеют сегодня неудовлетворительные значения гликемии (HbA1c >6,5%), что ставит их в условия повышения риска серьезных осложнений, таких как сердечно-сосудистые заболевания, являющиеся главной причиной смерти при диабете" (IDF, AACE Int. J of Clin Prac Oct 2005).
   Применение комбинированной терапии на ранних этапах заболевания СД типа 2 можно считать вполне оправданным, поскольку при этом отмечается максимальная эффективность для достижения почти нормального контроля и возможность снизить до минимума побочные действия за счет низкой дозировки; имеется более общий подход к лечению метаболического синдрома.
   Комбинированной терапией называют одновременное использование ПССП разных групп в случае неэффективности использования терапии одним препаратом в максимальной дозе. При этом достигается двойной эффект и появляется возможность воздействия на оба нарушенных звена в патогенезе СД типа 2 - ИР и секрецию инсулина (рис. 4).
   Основными аспектами комбинированной терапии являются следующие:
   • воздействие на основные звенья патогенеза,
   • контроль гликемии после еды и натощак,
   • контроль основных параметров метаболизма,
   • контроль массы тела,
   • низкая частота побочных эффектов монотерапии,
   • низкий риск гипогликемии,
   • предотвращение гиперинсулинемии в начальном периоде диабета,
   • предотвращение истощения b-клеток в будущем,
   • отсрочка перевода на длительную инсулинотерапию.   
   Комбинированная терапия показана при СД как первичная терапия при поздней его диагностике, изначально агрессивном течении, а также при неэффективности монотерапии.
   Для улучшения качества жизни пациентов с СД типа 2 в клинической практике используют препараты с фиксированной комбинацией [4].
   

Комбинированные препараты:
   
Метформин + глибенкламид
   Метформин + глипизид
   Метформин + авандия
   Авандия + амарил   
   Преимуществами препаратов с фиксированной комбинацией являются высокая комплаентность пациентов, возможность использования одновременно разных дозировок препаратов, возможность тройной терапии. Вместе с тем недостатками терапии такими препаратами являются ограниченная возможность титрации доз и побочные эффекты. Но тем не менее справедливости ради необходимо отметить, что побочные эффекты наблюдаются значительно реже при использовании именно комбинированных препаратов.
   Одним из препаратов с фиксированной комбинацией является глюкoванс:
   • 2,5 мг глибенкламида и 500 мг метформина
    и
   • 5 мг глибенкламида и 500 мг метформина.
   Глюкованс является фиксированной комбинацией двух препаратов разнонаправленного действия - глибенкламида и метформина. Комбинация метформина (500 мг) и глибенкламида (2,5 и 5 мг) в препарате сбалансирована. Метформин образует растворимый матрикс, в котором находятся гранулы глибенкламида (рис. 5).

Рис. 1. Рекомендуемый алгоритм достижения контроля гликемии.

 

Рис. 2. Ткани-мишени для действия противодиабетических препаратов.

Рис. 3. Зависимость между снижением эффективности монотерапии и длительностью течения заболевания.

Рис. 4. Комбинированная терапия и двойной эндокринный дефект при СД типа 2.

Рис. 5. Глюкованс.

Рис. 6. Динамика HbA1C при неэффективной терапии ПССП.

 

Таблица. Клиническая характеристика больных. Исходные данные

Показатель Монотерапия метформином(n = 411) Монотерапия сульфанилмочевиной(n=639)
Возраст, лет 59 56
ИМТ, кг/м2 30 31
Продолжительность заболевания, годы 6,1 7,6
HbA1C, % 7,9 9,5
ГПН, мг/дл 194 213
ГПН, ммоль/л 10,8 11,8
1Определение: FPGі7 ммоль/л на Меті1500 мг/день
2Определение: FPG
і7 ммоль/л. HbA1Cі7,4% на половинной дозе СА

   Глюкованс имеет существенные отличия от других препаратов в части фармакокинетики. Биодоступность препарата идентична свободной комбинации обоих препаратов. Фармакокинетика метформина неизменна, однако пик концентрации глибенкламида в плазме крови наступает раньше (микронизированная форма), что позволяет принимать препарат вместе с едой [5].
   Следует особо отметить те преимущества, которые имеет препарат для пациентов. Во-первых, удобная форма, дающая возможность одновременного воздействия на оба эндокринных дефекта, во-вторых, высокая эффективность в меньших дозах, в-третьих, лучшая переносимость препарата.
   В мире сегодня имеется достаточный клинический опыт применения глюкованса, о чем свидетельствуют более 200 опубликованных научных работ. Структура выполненных исследований сходна [6]. В исследования включали пациентов, не имеющих компенсации углеводного обмена при использовании монотерапии глибенкламидом или метформином. Всего обследованы более 1000 человек [7, 8]. Клиническая характеристика больных представлена в таблице.
   Все пациенты были разделены на 4 группы: группа 1 получала глибенкламид в исходной дозе 5 мг, группа 2 метформин 500 мг, группа 3 глюкованс 500/2,5 мг и группа 4 глюкованс 500/5 мг. Затем проводили титрование до максимальных доз (по 2 таблетки 2 раза в день в течение 16 нед). Полученные данные показали, что при использовании глюкованса отмечено достоверное снижение уровня гликогемоглобина по сравнению с монотерапией максимальными дозами ПССП (рис. 6).
   Важно отметить, что дозы препаратов, которые потребовались для достижения целевых значений гликемии, были достоверно меньше при использовании глюкованса.
   Результаты исследования Garber и cоавт. 2002 г. показали, что при длительном применении глюкованса (52 нед) удается достоверно снизить уровень HbA1c с 11 до 7% и поддерживать его на этом уровне (іHbA1c приблизительно 3,4%).
   При изучении клинической эффективности препарата выявлено, что частота гипогликемических реакций при лечении глюковансом достоверно ниже, чем при лечении глибенкламидом и репаглинидом, и составляет 11% против 22 и 33% соответственно.
   Отмечена наименьшая прибавка массы тела при применении и глюкованса (около 0,6 кг) по сравнению с росиглитазоном (около 1,9 кг) и репаглинидом (около 2,4 кг). Отмечено большее снижение постпрандиальной гликемии при применении глюкованса (500/2,5 мг) по сравнению с раздельным приемом метформина в дозе 500 мг и глибенкламида 2,5 мг.
   Таким образом, можно заключить, что глюкованс - единственный комбинированный препарат с фиксированной комбинацией сульфаниламида и метформина, имеющий в составе микронизированную форму глибенкламида, позволяющий снизить риск гипогликемии. Обладает сбалансированной комбинацией метформина 500 мг и глибенкламида 2,5 и 5 мг в 1 таблетке, что делает возможным титрование дозы. Препарат высокоэффективен в малых дозах, не ухудшает переносимости, имеет меньше побочных эффектов, удобен для приема.   

Литература

1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей. М.: Универсум Паблишинг, 2003.
2. Guidelines for Diabetes Care. Diabet Med 1999; 16 (September).
3. Смирнова О.М. Впервые выявленный сахарный диабет 2 типа. Диагностика, тактика лечения. Медицина для вас. М., 2002.
4. DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 1999; 131: 281-303.
5. Donahue S et.al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a combination glyburide/metformin tablet versus equivalent doses of glyburide + metformin in patients with type 2 diabetes. Endocr Pract 2002; 8: 149 [Abstract 22].
6. Huwlett H, Porte F, Allavoine T et al. The treatment of an oral antidiabetic combination tablet: design, evaluation and clinical benefits for patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2003; 19: 218-25.
7. Marry M et al. Improved glycaemic control with metformin-glibenclamide combined tabtet therapy (Glucovance) in type 2 diabetic patients inadequately controlled on metformin. Diabet Med 2002; 19: 673-80.
8. Blonde L et al. Glyburide/metformine product in safe and efficacious is patients with type 2 diabetes failing sulphonylurea. Diab Ob Metab 2002; 4: 368-74.



В начало
/media/consilium/06_09/14.shtml :: Wednesday, 31-Jan-2007 22:14:51 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster