Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 9/2006 САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Роль и место метформина в лечении сахарного диабета типа 2


А.С.Аметов, И.В.Козедубова

Кафедра эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО "РМАПО Росздрава", Москва

Сахарный диабет (СД) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний и имеет тенденцию к неуклонному росту. Ежегодно число больных СД увеличивается на 6–7%, и к настоящему времени им болеют 2–4% всего населения [1]. В соответствии с официальной статистикой МЗ РФ СД в нашей стране страдает более 2 млн человек, причем ежегодно регистрируется до 200 тыс. новых случаев этого заболевания. Примерно 88% случаев составляет СД типа 2 [2].
   Большая социальная значимость СД обусловлена его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту числа больных, хроническим течением, высокой инвалидизацией и смертностью в результате развития поздних сосудистых осложнений (микроангиопатии, макроангиопатии, нейропатии), а также необходимостью создания системы специализированной помощи.
   СД типа 2 является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате взаимодействия генетической предрасположенности и факторов внешней среды. Однако в настоящее время первичный генетический дефект, ответственный за развитие СД типа 2, до конца не установлен.
   В течение последних 15 лет активно обсуждается вопрос первичности дисфункции b-клеток поджелудочной железы или снижения чувствительности к инсулину (инсулинорезистентность – ИР) периферических тканей в патогенезе СД типа 2. В подавляющем большинстве случаев заболевание развивается при сочетании этих основных патофизиологических дефектов, каждый из которых играет важную роль.
   b-Клетки поджелудочной железы играют основную роль в поддержании уровня гликемии в достаточно узком диапазоне. Базальная секреция инсулина осуществляется постоянно и обеспечивает снижение продукции глюкозы печенью и уровня свободных жирных кислот, повышение синтеза гликогена. Прием пищи стимулирует двухфазное выделение инсулина с наличием двух пиков секреции. Первая фаза длится около 10 мин, за которой следует вторая фаза. В целом у больных СД типа 2 повышение секреции инсулина в ответ на пищевую нагрузку замедлено и ослаблено, у некоторых из них инсулиновый ответ вообще отсутствует, что связано с прогрессирующим снижением функционального резерва b-клеток поджелудочной железы.
   ИР периферических тканей играет важное значение в развитии СД типа 2. Клинически наиболее важна потеря чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканей. В экспериментальных исследованиях было отмечено, что степень чувствительности этих тканей к инсулину неодинакова. В процессе развития СД типа 2, при начинающемся истощении секреторной функции b-клеток и относительном уменьшении гиперинсулинемии вначале выпадает функция захвата глюкозы мышечной тканью, затем снижается гликогенсинтетическая функция печени и в последнюю очередь происходит снижение липолитической функции жировой ткани.
   В тканях-мишенях ИР может быть реализована на двух уровнях: на уровне рецепторов к инсулину и на уровне пострецепторного каскада. На сегодняшний день точного понимания причин развития ИР на молекулярном уровне пока нет. Но многочисленные экспериментальные исследования на моделях животных и культурах тканей позволили выявить следующие изменения, приводящие к инсулинорезистентности:
   • снижение числа рецепторов к инсулину;
   • снижение тирозинкиназной активности инсулиновых рецепторов;
   • дефект инсулинстимулированного транспорта глюкозы вследствие снижения транслокации инсулиночувствительных транспортеров глюкозы GLUT-1, GLUT-2, GLUT-4;
   • дефекты различных ферментов внутри клетки, вовлеченных в действие инсулина.
   Известно, что ИР играет большую роль в патогенезе не только СД типа 2, но и метаболического синдрома (МС). По современным представлениям, ИР лежит в основе всех проявлений МС. Она обычно ассоциируется с артериальной гипертензией, абдоминальным ожирением, атерогенной дислипидемией и дисфункцией сосудов. Каждое из этих нарушений способствует развитию атеросклероза. Резистентность к инсулину обычно сопровождается гиперинсулинемией, являющейся независимым фактором риска ИБС.
   С точки зрения патогенеза СД типа 2 представляет собой гетерогенную группу нарушений обмена, что определяет его клиническую неоднородность. Уже на этапе выявления заболевания наряду с гипергликемией наблюдают наличие артериальной гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистых заболеваний, а нередко и поздних осложнений диабета.
   Таким образом, лечение СД типа 2 должно начинаться как можно раньше, быть комплексным, поэтапным, патогенетически обоснованным, а также гибким с учетом возраста пациента, присутствующих осложнений и сопутствующих заболеваний.
   В контролируемых клинических исследованиях (DCCT, Стокгольмское исследование по вмешательству в диабет при СД типа 1, а также исследованиях UKPDS и Kumamoto Study – при СД типа 2) установлены целевые уровни гликемии, позволяющие улучшить долгосрочные исходы диабета. Хотя исследования отличались по дизайну, методам коррекции и точкам контроля, в совокупности с эпидемиологическими данными они подтвердили снижение гликемии в качестве эффективного способа уменьшения риска микрососудистых и нейропатических осложнений.
   В настоящее время согласно рекомендациям Американской диабетологической ассоциации для больных СД типа 2 терапевтической целью является снижение уровня гликозилированного гемоглобина HbA1c<7%. Для каждого конкретного пациента уровень гликозилированного гемоглобина должен максимально приближаться к уровню здорового человека (< 6%) в отсутствие эпизодов выраженной гипогликемии.
   Международная федерация диабета Европейского союза (European Diabetes Policy Group) установила еще более жесткий критерий компенсации HbA1c – <6,5%, для достижения которого необходимо поддерживать уровень глюкозы натощак не выше 5,5 ммоль/л, через 2 ч после еды – ниже 7,5 ммоль/л.
   Последний консенсус Американской диабетологической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета 2006 г. [3] предполагает, что показатель HbA1c>7% должен рассматриваться как призыв к действию: началу или изменению лечения с достижением уровня гликозилированного гемоглобина, максимально приближенного к уровню здорового человека или как минимум снижению HbA1c<7%. Понимая, что такой показатель может быть неприемлем для некоторых пациентов, необходимо оценить потенциальный риск и пользу интенсификации лечения в каждом конкретном случае. Такие факторы, как предполагаемая продолжительность жизни и риск развития гипогликемии, необходимо оценивать для каждого больного до начала интенсивной терапии.
   Выбор специфического способа коррекции гипергликемии должен проводиться на основании оценки эффективности каждого из методов в отношении снижения уровня глюкозы крови, негликемической активности, позволяющей уменьшить выраженность долгосрочных осложнений, профиля безопасности, переносимости и стоимости метода.
   В соответствии с данным консенсусом первым шагом в лечении впервые выявленного СД типа 2 являются мероприятия по изменению образа жизни. Они должны быть направлены на повышение уровня физической активности, снижение массы тела, изменение пищевого поведения. К сожалению, для большинства больных СД типа 2 это является непосильной задачей.
   Именно по этой причине на первом этапе наряду с изменением образа жизни авторы консенсуса признанали необходимость назначения метформина. При отсутствии противопоказаний метформин является препаратом первой линии в фармакотерапии СД типа 2.
   В лечении СД типа 2 бигуаниды начали применяться более 40 лет назад. Однако в связи с частыми случаями возникновения лактат-ацидоза при приеме фенформина и буформина производные гуанидина практически были исключены из терапии больных диабетом. Известно, что частота развития данного осложнения у разных препаратов неодинакова. Единственным препаратом, разрешенным к применению во многих странах, остается метформин.
   В настоящее время механизм сахароснижающего действия бигуанидов продолжают изучать. Метформин не изменяет уровня секреции инсулина и не оказывает биологического сахароснижающего эффекта при его отсутствии. В присутствии инсулина он ингибирует глюконеогенез в печени, снижает гликогенолиз, усиливает периферическую утилизацию глюкозы, в том числе слизистой оболочкой кишечника, что проявляется уменьшением уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника. Кроме того, препарат снижает повышенное содержание инсулина в сыворотке крови у больных, страдающих ожирением и СД типа 2. С учетом приведенных фактов действие метформина правильнее характеризовать не как гипогликемическое, а как антигипергликемическое.
   В патогенезе СД типа 2 важную роль играет ИР, обычно развивающаяся задолго до манифестации заболевания и длительно компенсирующаяся гиперинсулинемией [4], которая достигается повышением функционального напряжения b-клеток поджелудочной железы.
   В последнее время стало известно, что под действием метформина не только повышается аффинность инсулиновых рецепторов и изменяется их конформация, но и стимулируются рецепторные и пострецепторные пути передачи инсулинового сигнала. Метформин усиливает киназную активность и процессы фосфорилирования инсулиновых рецепторов, в том числе b-субъединицы [5]. Параллельно с этим усиливаются такие эффекты инсулина, как транскрипция, трансляция и синтез ключевых ферментов, ответственных за транслокацию собственных транспортеров глюкозы на плазматическую мембрану, что приводит к увеличению поглощения глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками. Этот механизм является важнейшим звеном в антигипергликемическом действии метформина [6, 7].
   При СД типа 2 количество транспортеров глюкозы уменьшено, а их функциональная активность снижена. В исследованиях in vitro метформин оказывал дозозависимый эффект, увеличивая в среднем на 43% инсулиностимулированный транспорт глюкозы в адипоциты [8]. При этом происходило увеличение мобилизации GLUT-4 из интрацеллюлярного депо на плазматические мембраны. Усиление транслокации GLUT-1 и GLUT-4 тесно коррелировало с поступлением глюкозы в клетку [9–13]. Именно этим эффектом объясняется потенцирующее влияние препарата на эффект инсулина.
   Монотерапия метформином позволяет снизить уровень HbA1c в среднем на 1,5% [14, 15].
   Экспериментальные и клинические исследования показали, что метформин оказывает благоприятное действие на показатели липидного спектра крови, систему гемостаза (снижение уровней ингибитора активатора плазминогена-1 и фактора Виллебрандта). Он является единственным из антидиабетических препаратов, обладающим доказанным влиянием на снижение частоты осложнений СД типа 2. Так, в исследовании UKPDS было показано снижение общей смертности на 36%, смертности, связанной с СД, инфарктом миокарда и инсультом, соответственно на 42, 39 и 41% у больных СД типа 2 с избыточной массой тела, получавших метформин в сравнении с пациентами, получавших препараты сульфонилмочевины или инсулин при одинаковой степени компенсации углеводного обмена [16].
   Результаты исследования BIGRO (BIGuanides and Prevention of the Risk of Obesity) продемонстрировали, что применение метформина у 324 больных с абдоминальным ожирением сопровождалось более выраженным по сравнению с плацебо снижением массы тела, инсулина плазмы, общего холестерина и показателей фибринолиза [17].
   В ряде клинических и экспериментальных исследований было выявлено прямое благоприятное воздействие метформина на микроциркуляцию и функцию эндотелия [18, 19].
   Переносимость препарата хорошая. Среди побочных эффектов действия метформина следует отметить диарею и другие диспепсические явления (металлический вкус во рту, тошнота, анорексия), которые в начале терапии наблюдаются в среднем у 15–17% больных, а затем самостоятельно проходят в течение нескольких дней. По всей видимости, эти желудочно-кишечные расстройства связаны с действием метформина на замедление всасывания глюкозы в тонкой кишке. Накапливаясь в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), углеводы вызывают процессы брожения, метеоризм, что может создавать некоторые неудобства для пациента. Постепенная адаптация больного обеспечивается назначением минимальных доз препарата с постепенной титрацией с интервалом в несколько дней.
   Вероятность развития лактат-ацидоза на фоне приема метформина крайне мала (0–0,084 случая на 1000 пациентов в год) [20]. Этот риск повышается у больных с гипоксическими состояниями, тяжелой почечной, печеночной, сердечной недостаточностью и у лиц, злоупотребляющих алкоголем. Как показывают данные L.Hermann и A.Melander (1997 г.), H.Howlett и C.Bailey (1999 г.), лактат-ацидоз развивается у больных, которым назначали метформин, несмотря на имеющиеся у больных противопоказания к его применению. Лактат-ацидоз не обязательно встречается только у больных, получающих терапию метформином (J.Lalau и соавт., 1995), и ассоциация между приемом метформина и развитием лактат-ацидоза может быть случайная, а не причинно обусловленная (J.Brown и соавт., 1998).
   Метформин снижает уровень глюкозы крови без эпизодов гипогликемии, не вызывает увеличения массы тела, обладает минимумом побочных эффектов. Подбор дозы препарата следует проводить постепенно, в течение 1–2 мес. Начальная доза составляет 500 мг 1 или 2 раза в день вместе с приемом пищи (завтрак или ужин). Через 5–7 дней, при отсутствии побочного действия со стороны ЖКТ, доза увеличивается до 850–1000 мг перед завтраком и ужином. В случае появления побочных эффектов дозу препарата следует уменьшить до первоначальной и попытаться увеличить ее позже. Максимально эффективная доза препарата обычно составляет 850 мг 2 раза в день. Увеличение дозы препарата до 3 г в сутки лишь умеренно улучшает показатели гликемии. Основным ограничением к увеличению дозы препарата обычно является развитие побочных эффектов со стороны ЖКТ.
   Контроль гликемии натощак должен проводиться несколько раз в неделю: обычно он достаточно хорошо коррелирует с уровнем HbA1c. Гликемия натощак и перед приемом пищи должна быть в пределах 3,89–7,22 ммоль/л. Показатель постпрандиальной гликемии, определяемый через 90–120 мин после приема пищи, не должен превышать 10 ммоль/л. Соблюдение этих условий позволяет поддерживать показатель гликозилированного гемоглобина на целевом уровне.
   Если меры, предпринятые по изменению образа жизни вместе с максимально переносимыми дозами метформина, не позволяют достичь оптимального гликемического контроля в течение 3–4 мес, к лечению метформином необходимо добавлять второй препарат одной из групп (сульфонилмочевина, глитазон или инсулин). Выбор препарата должен проводиться с учетом уровня HbA1c. Если HbA1c>8,5%, наиболее эффективной будет являться терапия инсулином длительного или средней продолжительности действия в виде базальных инъекций.
   Следующим шагом при невозможности достичь желаемого уровня гликемического контроля и уровне HbA1c>8% должно стать начало (или интенсификация) инсулинотерапии. Под интенсификацией инсулинотерапии понимается назначение инъекций инсулина короткого действия перед основными приемами пищи с целью предотвращения постпрандиальной гипергликемии. В случае назначения инсулина сверхкороткого или короткого действия необходимо постепенно отменить прием секретогенов (препараты сульфонилмочевины или глиниды), так как они не обладают синергизмом с назначенным инсулином.
   Таким образом, в настоящее время назначение метформина как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами больным СД типа 2 является патогенетически обусловленным методом коррекции гипергликемии и ИР тканей, а также профилактики их осложнений.   

Литература
1. Кононяченко В.А. Сахарный диабет – проблема эндокринологии и кардиологии. М., 1986.
2. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 2002 году. Статистические материалы МЗ РФ. М., 2003.
3. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2006; 49: 1711–21.
4. Stout RW. Insulin and atehroma. 20-yr perspective. Diabet Care 1990; 13: 631–54.
5. Argaud D, Roth H, Weimsperger N et al. Metformin decreases gluconeogenesis by enhancing the pyruvate kinase flux in isolated rat hepatocytes. Eur J Biochem 1993; 213: 1341–8.
6. Perriello G, Misericordia P, Volpi E et al. Acute antihyperglycemic mechanisms of metformine in NIDDM. Diabetes 1994; 43: 920–8.
7. Sum CF, Webster JM, Johnson AB et al. The effect of intravenous metformine on glucose metabolism during hyperglycaemia in type 2 diabetes. Diabetic Med 1992 Jan-Feb; 9: 61–5.
8. KlipA, Leiter LA. Cellular mechanism of action of metformine. Diabet Care 1990 Jun; 13: 632–30.
9. Matthaei S, Hamann A, Klein HH et al. Association of metformin’s effect to increase insulin-stimulated glucose transport with potentiation of insulin-induced translocation of glucose transporters from intracellular pool to plasma membrane in rat adipocytes. Diabetes 1991 Jul; 40: 850–7.
10. Matthaei S, Greten H. Evidence that metformine ameliorates cellular insulin-resistance by potentiating insulin-induced translocation of glucose transporters to the plasma membrane. Diabet Metab 1991 May; 17 (Suppl. 1): 150–8.
11. Matthaei S, Hamann A, Klein HH et al. Evidence that metformine increases insuline-induced translocation of glucose transporters from an intracellular pool to the cell surface in rat adipocytes. Horm Metab Res 1992; 26 (Suppl.): 34–41.
12. Kozka IJ, Holman GD. Metformin blocks down regulation of cell surface GLUT 4 caused by chronic insulin treatment of rat adipocytes. Diabet 1993 Aug; 42: 1159–65.
13. Matthaei S, Reibold JP, Hamann A et al. In vivo metformin treatment ameliorates insulin resistance: evidence for potentiation of insulin-induced translocation and increased functional activity of glucose transporters in obese (fa/fa) Zucker rat adipocytes. Endocrinology 1993 Jul; 133: 304–11.
14. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med 1996; 334: 574–83.
15. DeFronzo R, Goodman A, Multicenter Study Group. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995; 333: 541.
16. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood–glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854–65.
17. Charles A, Vague P, Morange P et al. Effect of weight change and metformin on fibrinolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects. The BIGPROl Study. Diabet Care 1998; 11: 1967–72.
18. Chan N. Improved endothelial function with metformin in type 2 diabetes mellitus. JAM Coll Cardiol 2001; 38: 2131–2.
19. Bouskela E, Cyrino F, Wiernsperger N. Effect of insulin and the combination of insulin plus metformin (glucophage) on microvascular reactivity in control and diabetic hamsters. Angiology 1997; 48: 503–14.
20. Gerald M. Reaven "Effect of Metformin on various aspects of Glucose, Insulin and Lipid Metabolism in patients with NIDDM with varying degrees of Hyperglycemia", Diabetes/Metabolism Reviews, 1995.



В начало
/media/consilium/06_09/23.shtml :: Wednesday, 31-Jan-2007 22:15:22 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster