Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 9/2006 ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в профилактике и лечении диабетической нефропатии


И.М.Кутырина

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Диабетическая нефропатия (ДН) представляет собой специфическое поражение почек при сахарном диабете (СД), сопровождающееся формированием узелкового или диффузного гломерулосклероза, терминальная стадия которого характеризуется развитием хронической почечной недостаточности (ХПН), требующей заместительной почечной терапии диализом или трансплантацией почки.
   ДН - одно из самых частых осложнений диабета как 1-го, так и 2-го типов. При СД типа 1 (инсулинзависимый) ДН развивается в 30-40% случаев, при СД типа 2 (инсулиннезависимый) специфическое поражение почек развивается реже - у 15-20% больных. Однако, учитывая, что частота СД типа 2 более чем в 9 раз превышает частоту распространения СД типа 1, контингент больных СД типа 2 с поражением почек оказывается очень высоким.
   Проблема ДН осложняется неуклонным прогрессированием поражения почек с исходом в хроническую и затем в терминальную почечную недостаточность (ХПН и ТПН). По данным эпидемиологических исследований, проведенных в США и Японии, в последнее десятилетие ДН вышла на первое место по потребности в заместительной почечной терапии среди всех заболеваний почек (40-50%), оттеснив на вторую-третью позицию такие первично почечные заболевания, как гломерулонефрит, пиелонефрит, поликистоз почек и др. В странах Европы "эпидемия" ДН носит менее угрожающий характер, но стойко удерживается на уровне 20-25% [1-3]. В России, по данным регистра больных ХПН на 2003 г., только 7% диализных мест приходятся на больных СД, хотя реальная потребность в диализной терапии у этой категории больных не уступает таковой в развитых странах мира [2].
   В итоге больные СД составляют более 50% от числа больных, леченных заместительной почечной терапией во всем мире, что определяет крайне высокие материальные затраты для их лечения. В связи с этим в современной диабетологии и нефрологии остро стоят проблемы профилактики, лечения и торможения прогрессирования ДН. Решение этих проблем может быть достигнуто лишь при четкой ориентации на механизмы, лежащие в основе развития патологии почек при СД, и при применении патогенетической терапии.
   Механизм поражения почек при СД связывают с одновременным воздействием двух патогенетических факторов: метаболического (гипергликемия и гиперлипидемия) и гемодинамического, проявляющегося воздействием системной и внутриклубочковой гипертензии в связи с активацией органной внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы [4].
   Гипергликемия является основным инициирующим метаболическим фактором в развитии диабетического поражения почек. В отсутствие гипергликемии изменения почечной ткани, характерные для СД, не выявляются. Гиперлипидемия - другой метаболический фактор, участвующий в развитии и прогрессировании ДН. Повреждение почек осуществляют окисленные липопротеиды низкой плотности, которые проникают через поврежденный эндотелий капилляров почечных клубочков и способствуют развитию в них склеротических процессов.
   Внутриклубочковая гипертензия (высокое гидравлическое давление в капиллярах почечных клубочков) является основным гемодинамическим фактором в развитии ДН. В основе этого феномена при СД лежит дисбаланс тонуса приносящей и выносящей артериол почечного клубочка: с одной стороны, "зияние" афферентной артериолы вследствие токсического действия гипергликемии и активации вазодилатирующих гормонов, а с другой - констрикция выносящей артериолы за счет действия местного (локально-почечного) ангиотензина II.
   Артериальная гипертензия как фактор развития ДН играет роль при СД типа 2. Однако при СД, как типа 1, так и типа 2, - это самый мощный фактор прогрессирования почечной патологии, который по силе своего повреждающего воздействия во много раз превосходит влияние метаболических факторов (гипергликемия и гиперлипидемия).
   Стадии развития и "естественное" течение ДН более детально изучены при СД типа 1, что связано с возможностью практически точной фиксации времени возникновения заболевания [5].
   Условно течение ДН разделяют на 2 периода - 1) начальную бессимптомную или "доклиническую стадию" и 2) клинически манифестированную ДН. Особенностью доклинической стадии ДН является ее полная обратимость при применении адекватного лечения. В общеклинической практике доклиническую стадию ДН диагностируют на основании выявления:
   • микроальбуминурии (МАУ) от 30 до 300 мг/сут;
   • гиперфильтрации, т.е. скорости клубочковой фильтрации (СКФ) свыше 140 мл/мин на 1,73 м2 и/или отсутствия почечного функционального резерва (ПФР). Отсутствие или снижение ПФР проявляется неспособностью увеличивать фильтрацию в почечных клубочках в ответ на стимул (белковая нагрузка, низкие дозы допамина, введение аминокислот);
   • морфологического исследования почечной ткани, что в клинических условиях весьма ограничено.
   Клиническая стадия ДН проявляется протеинурией (в 1/3 случаев с развитием нефротического синдрома - протеинурия свыше 3,5 г/сут, отеки, гипоальбуминемия) и постепенным развитием ХПН и последовательно ТПН. Клиническая стадия ДН необратима.
   Стратегию в лечении ДН условно подразделяют на три этапа [1]:
   I. Первичная профилактика ДН направлена на предупреждение развития патологии почек у больных с нормоальбуминурией.
   II. Вторичная профилактика ДН - лечение больных с МАУ для предупреждения развития выраженной протеинурической стадии ДН.
   III. Третичная профилактика ДН - лечебные мероприятия, назначаемые больным СД с протеинурией, для торможения снижения фильтрационной функции почек и прогрессирования ХПН.
   Таким образом, конечными точками нефропротективной терапии являются уменьшение уровня МАУ и поддержание фильтрационной функции почек, т.е. стабильной СКФ.

Лечение в группе высокого риска развития ДН (первичная профилактика)
   
Целью первичной профилактики ДН является предупреждение появления МАУ у больных СД с нормоальбуминурией, относящихся к группе высокого риска развития диабетического поражения почек. Группу риска развития МАУ составляют больные СД с:
   • неудовлетворительной компенсацией углеводного обмена (НbА1с более 7%);
   • длительностью СД более 5 лет;
   • гиперфильтрацией и истощенным ПФР;
   • наличием ретинопатии;
   • наличием гиперлипидемии.
   Компенсация углеводного обмена достигается грамотным выбором врачом-эндокринологом режима инсулинотерапии. Результаты проведенных контролируемых исследований DCCT (Diabetes Control and Complication Study) [6] и UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetic Study) [7] свидетельствуют о том, что оптимальная компенсация углеводного обмена (снижение HbА1с до уровня менее 7,5%) позволила снизить риск развития МАУ на 34%, а протеинурии на 43% в исследовании DCCT (1995 г.) и снизить риск развития микроангиопатий в целом на 25% в исследовании UKPDS (1998 г.).
   Для нормализации внутрипочечной гемодинамики или предупреждения ее развития у больных СД с нормоальбуминурией, нормальным артериальным давлением (АД), но с нарушениями внутрипочечной гемодинамики обсуждается использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) в субпрессорной дозе (5 мг/cут). В исследованиях М.В.Шестаковой и соавт. [8] у больных СД с гиперфильтрацией и отсутствием ПФР лечение ИАПФ в супрессорной дозе в течение 1 мес привело к восстановлению показателей внутриклубочковой гемодинамики. Однако для окончательной выработки тактики лечения необходимо проведение крупных контролируемых рандомизированных исследований. Таким образом, основными принципами первичной профилактики ДН являются:
   • оптимальная компенсация углеводного обмена;
   • применение ИАПФ при наличии признаков внутриклубочковой гипертензии (при отсутствии ПФР) даже при нормальном уровне АД.

Лечение ДН на стадии МАУ (вторичная профилактика)
   
Вторичная профилактика ДН подразумевает проведение лечебных мероприятий, направленных на предупреждение прогрессирования патологических изменений почек у больных СД с ДН на стадии МАУ. Как отмечено ранее, стадия МАУ является последней обратимой стадией ДН. Поэтому крайне важно не упустить диагностику этой стадии и своевременно принять все необходимые профилактические меры.
   Как и на предыдущей стадии, основными терапевтическими принципами, направленными на предотвращение перехода МАУ в протеинурию, являются: компенсация углеводного обмена, коррекция внутрипочечной гемодинамики, при необходимости - антигипертензивная и гиполипидемическая терапия.
   Как и при первичной профилактике ДН, на стадии МАУ основным принципом терапии остается оптимальный контроль гликемии и нормализация внутрипочечной гемодинамики.
   Патогенетическим средством для нормализации внутрипочечной гемодинамики являются ИАПФ [9].
   Огромное количество рандомизированных двойных слепых контролированных исследований по изучению нефропротективной активности ИАПФ длительностью от 2 до 8 лет было проведено у нормотензивных больных СД типа 1 с ДН на стадии МАУ. Все исследования без исключения констатировали, что ИАПФ эффективно тормозят прогрессирование ДН на стадии МАУ. В наиболее крупном из таких исследований показано, что из 235 больных СД типа 1, имевших МАУ, через 2 года лечения протеинурия развилась только у 7% больных, получавших ИАПФ каптоприл, и у 21% больных, получавших плацебо (The Microalbuminuria Collaborative Study Group, 1996) [10]. Длительное лечение (более 8 лет) ИАПФ больных с МАУ позволяет также сохранить и фильтрационную функцию почек, предотвращая ежегодное снижение СКФ.
   Данных зарубежных и отечественных авторов по применению ИАПФ у больных СД типа 2 несколько меньше, чем для больных СД типа 1, однако они не менее убедительны. Выраженный нефропротективный эффект от применения ИАПФ был получен у больных СД типа 2. Результаты первого длительного рандомизированного двойного слепого исследования по применению ИАПФ у больных СД типа 2 с МАУ показало, что через 5 лет лечения ИАПФ протеинурия развилась только у 12% больных, в то время как при лечении плацебо - у 42%. При этом ежегодный темп снижения СКФ у больных при лечении ИАПФ был в 5 раз медленнее, чем у больных, получавших плацебо [11].   

Дозы ИАПФ

Препарат Доза (в мг) и кратность приема
Каптоприл 75-100 в 3 приема
Эналаприл 5-10-20 в 1-2 приема
Рамиприл 2,5-5 однократно
Периндоприл 4-8 однократно
Цилазаприл 5 однократно
Фозиноприл 10-20 однократно
Квинаприл 20-40 однократно
Трандолаприл 2-4 однократно
Лизиноприл 10-40-80 однократно
Беназеприл 10-20-40 однократно

 

Лечение ДН на стадии протеинурии (третичная профилактика)
   
Предупреждение быстрого снижения фильтрационной функции почек и развития ХПН у больных СД, имеющих протеинурическую стадию ДН, носит название третичной профилактики ДН.
   Факторами риска быстрого снижения азотвыделительной функции почек у больных диабетом, имеющих протеинурию, являются:
   • HDA1c>8%;
   • АД>130/85 мм рт. ст.;
   • гиперлипидемия. Общий холестерин в сыворотке крови более 5,2 ммоль/л, триглицериды в сыворотке крови более 2,32 ммоль/л;
   • протеинурия более 2 г/сут;
   • высокобелковая диета более 1 г белка на 1 кг массы тела;
   • отсутствие систематического антигипертензивного лечения (в частности, ИАПФ).
   Исходя из перечисленных факторов риска быстрого развития ХПН, основными терапевтическими принципами на этой стадии являются: компенсация углеводного обмена, коррекция АД, гиполипидемическая терапия, низкобелковая диета.
   У больных СД типа 1 наиболее рациональным методом поддержания компенсации/субкомпенсации углеводного обмена на стадии протеинурии остается метод интенсивной (интенсифицированной) инсулинотерапии; у больных СД типа 2 - пероральные сахароснижающие средства. При неэффективности пероральных препаратов больных СД типа 2 переводят на инсулинотерапию.
   Успешность в коррекции АД в значительной степени определяет темп прогрессирования почечной недостаточности.
   При стабилизации АД на уровне, не превышающем 130/85 мм рт. ст., скорость снижения фильтрационной функции почек замедляется в 3-5 раз, что существенно отодвигает сроки наступления ТПН.
   Максимально эффективными у больных ДН на стадии протеинурии оказываются ИАПФ, которые обладают мощными антигипертензивными и нефропротективными свойствами.
   Для усиления антигипертензивного эффекта у больных СД ИАПФ следует комбинировать с препаратами других групп (антагонисты кальция, диуретики, b-блокаторы и др.). Согласно рекомендациям Седьмого объединенного национального комитета США по профилактике и лечению артериальной гипертензии 2003 г. (JNC 7) комбинированную терапию следует назначать любому пациенту, у которого АД превышает на 20/10 мм рт. ст. целевые значения. Целевые значения для пациентов без СД составляют 140/90 мм рт. ст., для больных СД - 130/80 мм рт. ст.
   Практика показывает, что у больных СД с ДН требуется назначение от 2 до 4 препаратов различных групп одновременно.
   Наиболее физиологически оправданной является комбинация ИАПФ и диуретиков, поскольку ИАПФ предотвращают активацию ренин-ангиотензиновой системы, вызываемую диуретиком, а диуретик способствует выведению калия, тем самым предупреждая развитие гиперкалиемии, вызываемой ИАПФ.
   Среди ИАПФ наибольшее распространение в профилактике и лечении ДН на всех ее стадиях приобрели указанные в таблице препараты.
   С целью первичной профилактики ДН у больных с нормоальбуминурией, нормальным АД, но с выявленными нарушениями внутрипочечной гемодинамики (СКФ>140 мл/мин, отсутствие ПФР) использование эналаприла малеата в субпрессорной дозе (5 мг/сут) в течение 1 мес привело к восстановлению внутрипочечной гемодинамики [8].
   Выраженный кардиопротективный и гипотензивный эффект эналаприла малеата был доказан у больных СД типа 2 в многоцентровом слепом контролируемом исследовании ABCD (The Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes) [12]. В течение 5 лет 235 больных получали эналаприл малеат и 235 больных - блокатор Са-каналов нисолдипин. В процессе лечения препаратами был достигнут равнозначный контроль АД, гипергликемии и гиперлипидемии. В то же время на фоне лечения эналаприлом в сравнении с нисолдипином существенно реже (в 5 раз) развивался инфаркт миокарда и в 2 раза ниже оказалась сердечно-сосудистая смертность.
   Близкие результаты были получены и в другом контролируемом исследовании, выполненном при участии больных СД типа 2, - FACET (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Trial) [13]. Несмотря на более отчетливую гипотензивную активность блокатора Са-каналов амлодипина (-18/-8 мм рт. ст. на фоне амлодипина против -13/-8 мм рт. ст. на фоне фозиноприла), у больных, получавших ИАПФ, реже развивался фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, другие сердечно-сосудистые осложнения и возникала необходимость госпитализации по поводу стенокардии.
   Нефропротективное действие лизиноприла было продемонстрировано на различных стадиях ДН вне зависимости от наличия артериальной гипертонии [14-16], и он является одним из хорошо изученных ИАПФ.
   Лизиноприл - ингибитор АПФ с пролонгированным действием. Степень и продолжительность эффекта зависят от величины дозы: препарат выпускается в таблетированной форме, содержащей 5, 10 или 20 мг активного вещества. Начало действия наблюдается через 1 ч, максимальный эффект достигается через 6-7 ч. При АГ эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 мес постоянного приема. При резкой отмене препарата не наблюдается выраженного повышения артериального давления.
   Так, в контролируемом исследовании лизиноприла в сравнении плацебо [17] у нормотензивных больных СД типа 1 и 2 с МАУ к концу 1 года терапии лизиноприлом МАУ снизилась в 2 раза по сравнению с исходным уровнем, при этом более чем у половины пациентов (7 из 12) уровень МАУ полностью нормализовался. В то же время в группе плацебо снижения МАУ не было, большинство пациентов (9 из 15) оставались на стадии МАУ, а у 3 отмечено прогрессирование ДН до стадии протеинурии [17].
   В одном из крупнейших исследований с использованием лизиноприла у больных СД типа 2, в которое были включены 3463 пациента с начальной и выраженной ДН и артериальной гипертонией, назначение лизиноприла даже на короткий период (3 мес) показало не только высокую антигипертензивную эффективность препарата, но и улучшение азотвыделительной функции почек - практически у 50% пациентов с исходно повышенным уровнем креатинина этот показатель стабилизировался. В исследованиях также отмечены положительное влияние лизиноприла на показатели метаболического контроля (уровень гликированного гемоглобина и липидов крови) и хорошая переносимость терапии - побочные эффекты развивались лишь у 2,2% пациентов.
   Исследование EUCLID (The EURODIAB controlled trial of lisinopril in insulin dependent diabetes) является наиболее известным международным исследованием, доказавшим нефропротективное действие ИАПФ на начальной стадии ДН. В исследование были включены 530 больных СД типа 1 в возрасте 20-59 лет с нормоальбуминурией (85% пациентов) и МАУ (15%) без артериальной гипертонии. Рандомизированы 265 пациентов в группу лизиноприла и 265 в группу плацебо. По завершении 2-летнего периода наблюдения уровень МАУ был на 18,8% (2,2 мкг/мин) ниже в группе лизиноприла, чем в группе плацебо. В ходе исследования EUCLID была доказана способность ИАПФ замедлять как развитие, так и прогрессирование начальной стадии ДН, при этом наибольшие нефропротективные свойства проявлялись именно на стадии МАУ.
   Снижение темпов прогрессирования диабетической патологии почек при длительной терапии лизиноприлом было продемонстрировано в ходе 4-летнего исследования у пациентов СД типа 1 с протеинурией и начальной ХПН и артериальной гипертонией. Исходный уровень креатинина до начала терапии - 107 (72-223) мкмоль/л, уровень СКФ - 85±5 мл/мин/1,73 м2. Начальное снижение СКФ в первые 6 мес терапии составило 1,3 мл/мин/мес/1,73 м2, в дальнейшем темпы снижения СКФ замедлились более чем в 2 раза и оставались стабильными в течение последующего периода исследования на уровне 0,5±0,1 мл/мин/мес/1,73 м2. При проведении многовариантного регрессионного анализа независимыми предикторами снижения фильтрационной функции почек были диастолическое АД, уровень гликированного гемоглобина и альбуминурии.
   Таким образом, в заключение следует подчеркнуть абсолютную необходимость применения ИАПФ в лечении ДН при СД типов 1 и 2 начиная с самых ранних стадий поражения почек.
   На стадии нормоальбуминурии можно предотвратить развитие ДН. На стадии МАУ можно полностью остановить прогрессирование поражения почек. На стадии протеинурии можно замедлить снижение фильтрационной функции почек, а на стадии ХПН - продлить додиализный период дополнительно на 5-7 лет.
   Прием ИАПФ пациентами с СД позволяет не только улучшить клинические исходы болезни, но и существенно сократить расходы здравоохранения.   

Литература
1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. М., 2000.
2. Donnelly R, Horton E. Vascular complications of diabetes. Blackwell Publishing, USA, 2005; p. 233.
3. Дедов И.И., Шестакова М.В. АГ, Сахарный диабет. Руководство для врачей. М.: МИА, 2006
4. Viberti G-C. Pathophisiology of diabetic nephropathy. Medicographia 1997; 19: 116-21.
5. Mogensen CE, Christensen C, Vittinghus E. The stages in diabetic renal disease with emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy. Diabetes 1983; 32: 64-78.
6. The Diabetes Control and Complication (DCCT) Research Group. Effect of intensive therapy on the development and progression of diabetic nephropathy in the Diabetes Control and Complication Trial. Kidney Int 1995; 47: 1703-20.
7. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-53.
8. Шестакова М.В., Мухин Н.А., Дедов И.И. и др. Восстановление резерва фильтрационной функции почек у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с поражением почек. Тер. арх. 1991; 6: 43-6.
9. Donnelly R, Horton E. Vascular complications of diabetes. Blackwell Publishing, USA, 2005; p. 233.
10. Microalbminuria Collaborative Study Group. Intensive therapy and progressive to clinical albuminuria in patients with insulin dependent diabetes mellitis and microalbuminuria. BMJ 1995; 311: 973-7.
11. Ravid M, Lang R, Rachmani R, Lishner M. Long-term renoprotective effect of angiotensin-converting enzyme inhibition in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arch Intern Med 1996; 156: 286-9.
12. Zucchelli P. Calcium channel blockers in diabetic nephropathy - is there life after the ABCD trial? Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 1930-2.
13. Tatti P, Pahor M, BYINGTON R et al. Outcome results of the fosinopril versus amlodipine cardiovascular events trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabet Care 1998; 21: 597-603.
14. Moser M. Management of Hypertension. // USA. 1999. Fourth Edition, 240.
15. Parving HH. Effects of ACE inhibitors on renal function in incipient and overt diabetic nephropathy. J Diabetes Complications 1996; 10 (3): 133-5.
16. Chaturvedi N, Stevenson J, Fuller JH et al. Randomised placebo controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group. Lancet 1997; 349: 1787-92.
17. Tarnow L, Rossing P, Jensen C et al. Long term renoprotective effect of nisoldipine and lisinopril in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy. Diabet Care 2000; 23 (12): 1725-30.



В начало
/media/consilium/06_09/31.shtml :: Wednesday, 31-Jan-2007 22:15:27 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster