Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 9/2006 ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА - ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

Сахарный диабет: реперфузионные осложнения и проблемы кардиопротекции


И.И.Дедов, А.А.Александров

ГУ Эндокринологический научный центр (дир. – акад. РАН и РАМН И.И.Дедов) РАМН, Москва

Рост заболеваемости сахарным диабетом (СД), отмечаемый во всем мире, сопровождается ростом числа больных СД, подвергающихся процедурам реваскуляризации по поводу ишемической болезни сердца (ИБС). В настоящее время больные СД составляют не менее 20% от общего числа реваскуляризированных больных ИБС [1].
   К сожалению, как при применении аортокоронарного шунтирования (АКШ), так и при использовании чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА), частота внутригоспитальных осложнений, послеоперационная долгосрочная смертность и потребность в повторных реваскуляризациях среди больных СД достоверно выше, чем у лиц без диабета [2–13] (рис. 1). Это обусловлено тем, что у больных диабетом чаще имеют место многососудистые коронарные поражения, у них труднее достичь удовлетворительного уровня реваскуляризации и чаще возникают реокклюзионные поражения оперированных сосудов [14–16].
   При выборе метода реваскуляризации у больных СД обычно руководствуются результатами исследования BARI [17]. В этом исследовании обнаружено, что АКШ по сравнению с баллонной ЧТКА, особенно у больных с многососудистым поражением, дает лучшие отдаленные результаты (5-летняя кардиальная смертность составляет 8,2 и 23,4% соответственно) [18].
   В рамках рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность применения баллонной ЧТКА и АКШ у больных с многососудистым поражением коронарной системы, были обследованы 627 больных СД [19–20]. Обнаружено, что показатель отдаленной смертности среди лиц, перенесших АКШ, как правило, ниже (рис. 2). В общей сложности смертность после АКШ составляла 18,9%, а после баллонной ЧТКА – 37,7%. При анализе смертности 8818 больных СД, зарегистрированных в 7 регистрах конца 1980-х – начала 1990-х годов, соответствующих различий между баллонной ЧТКА и АКШ не обнаружено (рис. 3) [21–27]. Только в 2 из этих регистров смертность после баллонной ЧТКА у больных СД была выше, чем после АКШ. В целом отдаленная смертность после баллонной ЧТКА составляла 27,8% и после АКШ – 26,3%. Причины расхождения, возможно, объясняются тем, что при отсутствии принципа "случайности" в выборе метода реваскуляризации, как это происходит в рамках регистров, АКШ чаще используется у более тяжелых больных. Естественно, что при таком подходе к формированию групп АКШ и ЧТКА первая группа будет включать в себя больных с исходно более высоким риском развития осложнений. В результате смертность больных СД в группе АКШ из регистров закономерно увеличивается и приближается к показателям смертности более легких больных в группе баллонной ЧТКА [28]. Поэтому сравнение подобных групп, сформированных на основе регистров, недостаточно адекватно для оценки методов вмешательства.
   Известно, что риск хирургического вмешательства при АКШ у больных СД выше, чем у лиц без диабета [29, 30]. Неудивительно, что в периоперационном периоде у больных СД чаще развиваются нарушения мозгового кровообращения, почечная недостаточность и инфекционные осложнения. Это ведет к тому, что 30-дневная смертность после АКШ среди больных СД выше, чем у лиц без нарушений углеводного обмена (3,7% по сравнению с 2,7%) [31].
   По данным исследования BARI [32], частота повторных реваскуляризаций после АКШ практически одинакова у больных с диабетом и без него. В то же время необходимость в повторной реваскуляризации после баллонной ЧТКА у больных СД возникает достоверно чаще. Так, в течение 7-летнего периода наблюдения повторную реваскуляризацию перенесли 69,9% больных СД и 57,8% больных без диабета (p=0,0078). Необходимость повторной реваскуляризации в виде АКШ у больных СД возникает в 1,9 раза чаще. При этом повторная АКШ ассоциируется с большей смертностью и инвалидизацией, чем первая [32].
   Использование стентов при ЧТКА улучшает ее результаты по сравнению с баллонной ЧТКА [33, 34]. У больных СД использование стентов уменьшает количество отдаленных ангиографических рестенозов (29% по сравнению c 59%; p<0,001), количество коронарных окклюзий (4% по сравнению с 13%; p<0,005), частоту летальных исходов и развития нефатального инфаркта миокарда (14,8% по сравнению с 26,0%; p=0,02) и частоту повторных реваскуляризаций (35,4% по сравнению с 52,1%; p=0,001) [35–38]. Тем не менее результаты стентирования у больных СД остаются значительно хуже, чем у лиц без него. Несмотря на применение стентов, частота ангиографических рестенозов и полных окклюзий через 6 мес после вмешательства у больных СД достоверно выше (36,8 и 26,3% и 6,4 и 3,1% соответственно), чем у больных без диабета [39, 40–43]. У больных СД стентирование реально уменьшает на число рестенозов крупных коронарных сосудов с диаметром более 3 мм до уровня больных без диабета (18% по сравнению с 15%), однако при меньшем диаметре сосудов различия в частоте рестенозов остаются (44% по сравнению с 23%; p=0,002) [39]. В результате смертность, инфаркты миокарда и повторные реваскуляризации через 6–12 мес после стентирования возникают у больных СД достоверно чаще (21% о сравнению с 15,3%; p<0,001) [42, 44–46].
   Использование стентов, обработанных лекарственными средствами, улучшило перспективу борьбы с рестенозами [47]. В исследовании RAVEL применение обработанных сиролимусом стентов у 44 больных СД предотвращало развитие отсроченных рестенозов (0%), в то время как при использовании обычных стентов рестенозы возникали у 42% больных (p<0,0001) [48]. Исследование SIRIUS подтвердило факт снижения рестенозов у больных СД при применении стентов с сиролимусом [49].Однако, несмотря на применение сиролимуссодержащих стентов, у больных СД количество рестенозов все же оставалось выше, чем у лиц без диабета.
   Использование при ЧТКА современных стентов на фоне сопутствующей фармакотерапиии [50, 51] увеличивает возможности достижения полноценной реваскуляризации. Добавление к ЧТКА блокаторов гликопротеидных рецепторов IIb/IIIa (абциксимаб) улучшает результаты вмешательства, особенно снижая частоту смертности, частоту развития инфаркта миокарда и количество рестенозов [52]. У больных СД это было подтверждено в исследованиях EPIC, EPILOG и CAPTURE [53]. При использовании абциксимаба в сочетании со стентированием в исследовании EPISTENT [54] у больных СД отмечены достоверно более низкая смертность и меньшее количество инфарктов миокарда (6,2% по сравнению с 12,7%; p=0,041), чем при использовании только одного стента. Количество рестенозов при сочетанном применении абциксимаба и стента было также достоверно ниже (8,8% по сравнению с 16,6%; p=0,021). К сожалению, данные регистра клиники Мейо [55], основанные на оценке 579 больных СД, не подтвердили влияние абциксимаба на длительный прогноз стентирования. Однако 30-дневная смертность и частота повторных реваскуляризаций в этот период у лиц, получавших абциксимаб, была все же достоверно ниже.
   Рандомизированное исследование ARTS (Arterial Revascularization Therapy Study), данные которого были опубликованы в 2001 г., приводит следующие результаты сравнения использования АКШ и ЧТКА с использованием стентов [56]. Через год после проведения стентирования коронарных артерий у больных СД количество осложнений было достоверно больше, чем после АКШ, из-за большей частоты повторных реваскуляризаций. В то же время при использовании АКШ количество осложнений у больных СД не отличалось достоверно от соответствующего показателя у больных без диабета. Таким образом, у больных СД оптимальная стратегия коронарной реваскуляризации при множественном поражением сосудов пока все-таки связана с проведением АКШ.
   В настоящее время показанием к использованию АКШ при проведении реваскуляризации у больных СД кроме многососудистого поражения является острый коронарный синдром, повторная реваскуляризация и необходимость сопутствующего вмешательства на клапанах сердца [57–61]. Меньшую результативность ЧТКА по сравнению с АКШ у больных СД связывают с более узким диаметром коронарных сосудов этих больных, с большей пролиферацией неоинтимы в них и с выраженным негативным ремоделированием их сосудистой стенки [62]. В результате возрастает риск развития внутристентовых тромбозов [9] и увеличивается частота окклюзивных рестенозов [56]. Кроме того, в сосудах, подвергнутых пластике, чаще возникают новые сужения [63], а в ранее не поврежденных сосудах отмечается большая вероятность возникновения полной окклюзии [64].
   Влияние коррекции углеводного обмена на результаты реваскуляризации при СД противоречиво. По одним данным, низкий уровень гликозилированного гемоглобина сочетается с более редким рестенозом после ЧТКА [65], по другим – адекватный гликемический контроль оказывает незначительное влияние на длительный прогноз таких больных [66].
   Таким образом, больные СД представляют собой огромную популяцию, у которой особенно часто встречаются многососудистые поражения коронарного русла, по поводу которых им проводятся плановые и ургентные процедуры реваскуляризации. Несмотря на имеющийся прогресс в этой сфере, неблагоприятные последствия в виде рестенозов и необходимости повторных реваскуляризаций, особенно после ЧТКА, у больных СД встречается достоверно чаще, чем у лиц без диабета. Это свидетельствует о том, что у большого процента больных СД даже после полноценной эпикардиальной реваскуляризации миокарда восстановление коронарного резерва носит относительно кратковременный характер и у них сохраняется высокий риск развития ишемизации миокарда. При этом прогноз повторной реваскуляризации у больных СД достаточно сомнителен. Надо учитывать и то, что для больных СД весьма характерно исходное снижение перфузии микроциркуляторного русла, поэтому даже полноценное восстановление эпикардиального кровотока зачастую не в силах нормализовать их коронарный резерв. Вот почему среди больных СД, перенесших реваскуляризацию, особенно высок процент лиц с высоким риском сохранения синдрома транзиторной ишемии/реперфузии.
   Еще совсем недавно традиционно считалось, что если возникший эпизод ишемии не привел к развитию некроза миокарда, то после ликвидации ишемии миокард начинает функционировать, как здоровая мышечная ткань. Такое привычное и "естественное" представление постепенно стало противоречить накапливающемуся клиническому опыту. Более того, оно фактически оказалось широко распространенным заблуждением. Теперь известно, что многократно повторяющиеся эпизоды вызывают развитие специфического патологического состояния миокарда.
   В 1982 г. E.Braunwald и R.Kloner [67] предложили специальный термин "оглушение" для обозначения постишемического состояния миокарда. По их мнению, "оглушение" миокарда – это специфическое состояние длительно сохраняющейся сократительной дисфункции миокарда, которое возникает после короткого периода ишемии и последующего возобновления нормального или почти нормального коронарного кровотока, несмотря на отсутствие очагов некроза и необратимых изменений в миокарде [68, 69]. При отсутствии повторных эпизодов ишемии состояние "оглушения" миокарда способно постепенно самостоятельно исчезать.
   Оказалось, что тяжесть и длительность постишемической дисфункции определяются в значительной мере тяжестью и длительностью предшествующей ишемии [70]. Ишемия как бы "минирует" миокард перед реперфузией. Без этого ишемического "запала" реперфузионный "взрыв", повреждающий функцию миокарда, состояться не может (рис. 4) [71, 72]. Использование термина "ишемия/реперфузия" отражает неразрывную взаимосвязь этих двух компонентов [68]. В развитие постишемической дисфункции реперфузионный компонент вносит более значительный вклад, чем ишемический компонент [73]. Однако до сих пор точные относительные пропорции этих двух компонентов остаются неизвестными и, возможно, варьируют в зависимости от условия их возникновения.
   Предложено множество гипотез, объясняющих механизмы развития "оглушения" миокарда (рис. 5). В настоящее время в основном обсуждаются две гипотезы: оксирадикальная и кальциевая. Данные гипотезы невзаимоисключающие и, возможно, описывают различные грани одного и того же патологического процесса. Согласно обеим теориям постишемическое нарушение сократительной функции "оглушенного" сердца в конечном итоге обусловлено специфическим нарушением функционирования сократительных нитей миокардиальных миофибрилл – миофиламент [74]. В "оглушенном" миокарде обнаружены четкие изменения в кинетике формирования поперечных мостиков миофиламент [75]. Формирование поперечных мостиков начинается с воздействия иона Са2+ на тропонин-тропомиозиновый комплекс тонких нитей и заканчивается в момент механического контакта актина и миозина (рис. 6). Изменение в скорости соединения и разъединения поперечных мостиков лежит в основе контрактильной дисфункции "оглушенного" миокарда [73]. Формирование поперечных мостиков нарушено из-за частичного повреждения субъединицы I тропонина (ТнI) [76]. Как оказалось, повреждение этой субъединицы тропонина ТнI возникает на реперфузионном [76] и отсутствует на ишемическом этапе поражения миокарда [77].
   В начале 1980-х годов было обнаружено, что сократительная дисфункция при реперфузии миокарда возникает на фоне резкого увеличения в сердце продукции реактивных форм кислорода, таких как супероксид анион (•О-2), перекись водорода (Н2О2) и гидроксильный радикал (•ОН) [70, 77–82]. Наиболее важным источником оксирадикалов при реперфузии, по-видимому, являются нарушения, возникающие в электронной транспортной цепи митохондрий (рис. 7). Введение антиоксидантов экспериментальным животным значительно улучшает восстановление функций "оглушенного" миокарда [83–87, 92].
   Механизм снижения сократимости миокарда под воздействием оксирадикалов связывают с селективным повреждением сократительных белков миофиламент вследствие окисления их важных тиоловых групп [88]. В то же время имеется много данных о том, что оксирадикалы вызывают "оглушение" миокарда, способствуя возникновению нарушений обмена кальция в кардиомиоците [89, 90]. Доказано, что окислительные радикалы угнетают активность Na+/К+-АТФазы плазматической мембраны [91, 92] и усиливают активность Na++-обмена [93] (рис. 8). Эти воздействия приводят к перегрузке кардиомиоцита Na+. Возникающая в результате этого активация Na+/Ca2+-обменного механизма приводит к поступления Ca2+ в миокардиоцит [91, 94]. Таким образом, повышенная продукция оксирадикалов может привести к повышению транссарколеммального тока кальция внутрь клетки и клеточной перегрузки кальцием. Именно в этой точке патогенеза оглушения оксирадикальная теория тесно переплетается с кальциевой гипотезой (рис. 9).
   Кальциевая гипотеза возникновения "оглушения" миокарда была предложена в 1982 г. P.Grinwald [94] и в дальнейшем развита Ladzunski [95]. Представляется, что в настоящее время эту гипотезу правильнее называть натрий-кальциевой или электролитной гипотезой.
   Согласно электролитной гипотезе нарушения Са2+-обмена действительно определяют развитие сократительной дисфункции при "оглушении" миокарда. Однако Ca2+-перегрузка кардиомиоцита и ее последствия вторичны по отношению к первичным нарушениям, связанным с механизмом сарколеммального Na++-обмена [96–99].
   В физиологических условиях Na++-обмен (NaНо) выполняет электронейтральную замену одного внутриклеточного иона Н+ на один внеклеточный ион Na+ [100]. В обычных условиях этот механизм не активен. При ишемии NaНо начинает выводить из саркоплазмы клетки ионы Н+, накапливающиеся там из-за активизации процесса гликолиза [101, 102].
   Активность NaНо по выведению ионов Н+ из клетки и по введению в клетку ионов Na+ резко увеличивается под воздействием медиаторов симпатоадреналовой и ангиотензин-рениновой систем [103, 104], концентрация которых нарастает при ишемии. Эта стимуляция осуществляется через внутриклеточный сигнальный путь, связанный с рецепторами, ассоциированными с G-белком.
   При активизации рецептора нейрогормональными медиаторами из периферических белков плазматической мембраны высвобождается активный G-белок, который активирует фосфолипазу С (ФлС). Активация ФлС вызывает липолиз мембранных фосфоинозитидов, мембранных фосфолипидов, содержащих в своем составе инозитол. Фосфоинозитиды являются мощными регуляторами внутриклеточных процессов. Регуляция ионных каналов клеточных мембран при активизации фосфоинозитидного обмена имеет универсальный характер. Еще в 1969 г. Дьюрелл и соавт. выдвинули гипотезу о ключевой роли фосфоинозитидов в регуляции ионного транспорта клетки.
   Активированная ФлС воздействует на мембранный фосфоинозитол-4,5-бифосфат. В результате образуется диацилглицерол и водорастворимый инозитол-1,4,5-трифосфат. (Ин-1,4,5-Ф3). Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, под воздействием которой активизируется механизм NaНо. В свою очередь Ин-1,4,5-Ф3, увеличивая выход Са2+ из саркоплазматического ретикулума в саркоплазму клетки, обеспечивает вторичную Са2+-зависимую стимуляцию протеинкиназы С и, таким образом, дальнейшую активизацию NaНо.
   В результате в клетке увеличивается содержание иона Na+. Накапливающийся в клетке Na+ через механизм реверсированного Na+/Ca2+-обмена активно обменивается на внеклеточный Са2+.
   В физиологических условиях Na+/Ca2+-механизм работает преимущественно на удаление Са2+ из клетки. Ишемия ведет к извращению (реверсирование) работы Na+/Ca2+-механизма. Вместо выведения Са2+ из клетки этот реверсированный механизм начинает выводить из клетки Na+, в обмен на который в клетку начинает поступать внеклеточный Са2+. Показано, что кальциевая перегрузка миокарда возникает при ишемии, даже если последняя длится только несколько минут. Подавление активности NaНо с помощью специфических блокаторов [104, 105] уменьшает накопления Na+ и Са2+ в ишемизированном кардиомиоците.
   По мере нарастания при ишемии внеклеточного ацидоза активность NaНо и реверсированного Na+/Ca2+-обмена [106] постепенно снижается.
   Реперфузия вызывает резкое усиление Na+- и Са2+-перегрузки кардиомиоцита.
   Во время восстановления коронарного кровотока быстрая нормализация внеклеточного рН приводит к формированию большой разницы между концентрацией рН внутри и вне клетки. Этот направленный во вне клетки градиент рН мощно стимулирует активность NaНо в начале реперфузии и ведет к дальнейшему увеличению поступления Na+ в реперфузируемую клетку [107–115]. Ликвидация внеклеточного ацидоза при реперфузии ускоряет действие реверсированного Na+/Ca2+-обмена, в результате чего во время реперфузии происходит массированное поступление внеклеточного Ca2+ в кардиомиоциты (см. рис. 9).
   Считается, что именно реперфузионная кальциевая перегрузка миокардиоцита запускает механизм повреждения тропонина миофиламент в "оглушенном" миокарде. Экспериментально показано, что выраженность "оглушения" миокарда снижается, если при реперфузии используется раствор с низким содержанием Са2+ [115–122]. При этом повреждения тропонина I не происходит. В противном случае повреждение тропонина I возникает через 20 мин после начала реперфузии [123].
   Повреждающее воздействие на сократительные миофиламенты при "оглушении" оказывают специфические протеазы, активируемые ионом Са2+ [124–125]. Эти протеазы – кальпайны – являются энзимами, которые расщепляют белки при подъеме клеточного Са2+. При этом кальпайны вызывают ограниченный протеолиз, расщепляя белки до крупных фрагментов. Специфическая протеаза кальпайн I, содержащаяся в кардиомиоците, активируется при подъеме внутриклеточного Са2+ и вызывает протеолитическую деградацию субъединицы I тропонина (ТнI) [104]. В результате нарушается образование поперечных мостиков и снижается сила сокращений.
   Хотя саркоплазматическая концентрация кальция начинает повышаться уже во время ишемии [127–129], в этот период не возникают ни нарушения ответной реакции миофиламент на кальций [77, 130], ни протеолитическая деградация белков сократительного аппарата [76]. Это объясняется тем, что при ишемии протеолитический эффект кальциевой перегрузки блокируется развивающимся ацидозом. Повышенная концентрация ионов водорода эффективно конкурирует с кальцием за внутриклеточные места связывания, и существенной активации протеаз не происходит [131]. Таким образом, "оглушение" как специфическая сократительная дисфункция – это, безусловно, специфическое проявление реперфузионного повреждения.
   Интересно, что сократительная дисфункция миокарда, клинически схожая с "оглушением", отмечается и при других состояниях, связанных с перегрузкой миокарда кальцием. В первую очередь это относится к больным СД.
   СД некоторые исследователи называют болезнью нарушения внутриклеточного метаболизма кальция [132–172]. При СД уровень внутриклеточного кальция повышен в большинстве тканей, в том числе и в сердечной мышце [134–140, 156–157]. Гиперинсулинемия, свойственная СД типа 2, воздействуя на механизмы регуляции внутриклеточного Са2+, создает кальциевую перегрузку тканей [148, 157, 160, 173, 174] (см. рис. 9).
   При СД обнаружены нарушенный мембранный транспорт Са2+, изменение функционирования Са2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума [175–177], снижение Na+/K+-АТФазы в сарколемме [178], дисбаланс между Na+/K+-АТФазой, Na+/Ca2+- и Na+/H+-обменами и сниженная способность митохондрий аккумулировать Са2+ [134–138]. Гипергликемия и дефицит инсулина нарушают внутриклеточную регуляцию Na+ и Cа2+, а их вариабельность создает множество патогенетических вариантов [134, 148, 157]. При СД возникновение абсолютного или относительного дефицита инсулина способствует накоплению в ней иона Na+ и уменьшает выведение иона Са2+ из саркоплазмы. Нетрудно заметить, что эти нарушения очень напоминают электролитные сдвиги, возникающие в реперфузионную стадию развития "оглушения" постишемического миокарда.
   Гипотеза ограниченного протеолиза как главной причины постишемической сократительной дисфункции миокарда хорошо согласуется с данными электронно-микроскопического анализа "оглушенных" кардиомиоцитов. Соответствующие исследования не обнаружили каких-либо значительных морфологических структурных нарушений миофиламент в "оглушенных" миоцитах, за исключением появления маленьких вакуолей в околомитохондриальной зоне и повышенной извилистости митохондриальных перегородок [67].
   Протеолитическая гипотеза дает возможность объяснить как отсроченность, так и спонтанность процессов восстановления "оглушенного" миокарда. Для восстановления функций миофиламент частично деградированные сократительные элементы должны быть замещены вновь синтезируемыми структурами. Время, затрачиваемое на деградацию и синтез структур, определяет продолжительность существования "оглушения". Спонтанность восстановления указывает на то, что генетические механизмы, контролирующие синтез нормальных сократительных белков, при "оглушении" не повреждаются, оставаясь интактными.
   Миокардиальное "оглушение" было первоначально описано как краткосрочный феномен. Однако при часто повторяющихся эпизодах ишемии/реперфузии теоретически вероятно и экспериментально доказано, что длительность сохранения "оглушения" затягивается и это состояние даже может стать хроническим [179]. У многих больных с коронарной болезнью сердца эпизоды ишемии возникают постоянно в одной и той же области миокарда, носят регулярно повторяющийся характер, в результате чего миокард может оставаться обратимо подавленным в течение длительного промежутка времени. В 1998 г. для описания соответствующей ситуации хронической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) Hearsch предложил использовать термин "хроническое или повторяющееся оглушение" [180]. В результате встал вопрос о диагностическом разграничении двух хронических постишемических дисфункций миокарда: хронического "оглушения" и гибернации.
   G.Diamond и соавт. в 1978 г. [181] были первыми, кто предложил использовать термин "гибернация", или "зимняя спячка", для обозначения состояния хронически сниженной сократительной способности ЛЖ у больных ИБС, не переносивших в прошлом инфаркта миокарда. В основу представления о гибернации легла гипотеза о возможности существования жизнеспособных мышечных клеток, временно потерявших свою сократительную способность в условиях постоянно сохраняющейся ишемии. В соответствии с этой гипотезой возобновление полноценного кровотока в зонах хронической сократительной дисфункции могло прервать длительную "спячку", "разбудить" кардиомиоциты и восстановить сократимость сердечной мышцы.
   В клиническую практику термин "гибернация" был внедрен благодаря усилиям проф. Rahimtoola из Университета Лос-Анджелеса, штат Калифорния, США [182]. Основываясь на результатах АКШ, он описал подгруппу больных с коронарной болезнью сердца с устойчивой дооперационной дисфункцией ЛЖ, которая значительно уменьшалась после реваскуляризации. В 1986 г. Braunwald и Rutherford [179] поддержали концепцию "гибернации" ишемизированного миокарда и признали целесообразность использования соответствующего термина.
   Морфологически "гибернированный" миокард характеризуется определенными, достаточно четко выявляемыми признаками (см. таблицу).
   Морфологическая картина "гибернированного" кардиомиоцита очень напоминает состояние кардиомиоцитов плода (фетальный фенотип). Этот процесс морфологических изменений в "гибернированном" миокарде назван частичной дедифференциацией [184–186].
   Поразительно, но миокардиальный фенотип "гибернированного" миокарда, включающий в себя миолиз, накопление гликогена и ремоделирование на структурном и ультраструктурном уровне, наблюдается не только при ишемической кардиальной патологии. Подобный фетальный фенотип миокарда обнаруживается в кардиомиоцитах фибриллирующих предсердий сердец животных и человека, в клетках гипертрофированного и дисфункционального сердца при артериальной гипертонии [190–191]. В этих случаях изменения миокарда похожи на "гибернацию" не только морфологически, но и по основным характеристикам обмена: отмечается усиление процессов гликолиза, уменьшение b-окисления жирных кислот [187–188], усиление экспрессии фетальных форм сократительных и Са2+-регулирующих белков [189].
   По мнению ряда исследователей, фенотип "гибернированного" кардиомиоцита – это не частное проявление ИБС, а унифицированный вариант экстремальной адаптации кардиального фенотипа к стрессу различного происхождения.
   Наиболее распространенная гипотеза развития "гибернации" миокарда связывает возникновение этого специфического состояния с целенаправленной защитной реакцией миокардиоцита на длительное снижение коронарной перфузии [180]. Другими словами, предполагается, что при длительной хронической ишемии активизируются специфические защитные механизмы миокардиоцита. В этой ситуации миокард целенаправленно снижает свою сократительную активность для ее соответствия уменьшенному уровню поступающего кислорода. При "гибернации" механическая функция кардиомиоцита как бы приводится в соответствие с количеством поступающего кислорода. В 1991 г., описывая этот феномен, J.Ross ввел термин "перфузионно-сократительное соответствие". Пропорциональность степени снижения региональной сократимости миокарда степени регионального снижения перфузии, "перфузионно-сократительное соответствие". Пропорциональность степени снижения региональной сократимости миокарда степени регионального снижения перфузии, "перфузионно-сократительное соответствие" является принципиальным базовым признаком "гибернации" [184].
   В определенной мере эта гипотеза напоминает представление о защитном "прекондиционировании", которое возникает в миокардиоците в ответ на другой тип ишемии: кратковременной и относительно редко возникающей. Однако попытки связать развитие " гибернации" с факторами, задействованными в механизмах развития "прекондиционирования", по большому счету, успехов не принесли [192].
   Обнаружено, что в "гибернированном" миокарде отмечается массивная активизация генов и белков. В первую очередь к ним относятся гены и белки, контролирующие потребление и клеточный обмен глюкозы. Оказалось, что "гибернированный" миокард в качестве энергетического субстрата использует в основном глюкозу, потребление которой резко повышено. К патогномоничным признакам "гибернированного" миокарда относят и изменения в обмене кальцийсвязывающих протеинов, ведущих к снижению клеточных потоков Са2+ [193–194]. Сопутствующее снижение количества структурных белков, формирующих цитоскелет саркомера, таких как десмин, кардиотин и титин, еще более расширяет спектр потенциальных механизмов формирования сократительной дисфункции "гибернированного" миокарда [195, 196]. Отмеченная при "гибернации" миокарда активация генов и белков, вовлеченных в антиапоптоз (IAP), клеточный рост (VEGF; H11-киназа) и цитопротекцию (HS70; HIF-1a) дополнительно свидетельствует о широком использовании генных программ, не принимающих участие в регуляции процессов в обычных условиях [197]. Стоит подчеркнуть, что, возможно, некоторую роль в инициации "гибернации" играет повышение активности воспалительных процессов, связанных с TNF-a или iNOS.
   Попытка коротко сформулировать отличия "гибернации" от хронического "оглушения" заведомо уязвима для критики, но необходима как этап осмысления проблемы.
   Складывается представление, что "гибернированный" миокард – это миокард, перешедший частично или полностью на функционирование на основе генной программы дедифференцированной фетальной клетки. Возможно, это и является его принципиальным отличием от хронически "оглушенного" миокарда, который, демонстрируя нарушения сократительной функции, тем не менее регулирует свою жизнедеятельность на основе генетической программы дифференцированного кардиомиоцита взрослого человека.
   Ответ на вопрос о том, могут ли повторные эпизоды "оглушения" быть ответственны за по крайней мере некоторые клинические случаи миокардиальной гибернации, в настоящее время звучит положительно [198–199]. По-видимому, хронически повторяющаяся ишемия способна активизировать генную программу выживания "гибернированного" миокарда. К сожалению, остается не ясным, какие же факторы заставляют хронически "оглушенный" миокард переключаться на генную программу гибернации.
   С помощью клинических тестов разграничить хронически "оглушенный" и "гибернирующий" миокард практически очень трудно, если вообще возможно. В обоих случаях сократительная способность кардиомиоцитов снижена, но они сохраняют способность к стимулируемому сокращению (инотропный резерв). При этом в обоих случаях кардиомиоциты потребляют повышенное количество глюкозы и сохраняют целостность клеточных мембран [131]. Даже уровень кровоснабжения миокарда в покое оказывается не достаточно жестким разграничительным признаком между хроническим "оглушением" и "гибернацией" [200–203].
   Тем не менее именно оценка коронарной перфузии в покое в условиях клиники наиболее значима. Если этот показатель снижен – это классическая "гибернация", а если сохранен – то у одних больных это хроническое "оглушение", а других – "гибернация". Предположительно существует возможность клинически разграничить эти состояния. Представляется, что для этого может быть использована электрофизиологическая оценка потенциала действия пораженного миокарда. При "гибернации" потенциал действия резко удлинен [179], при хроническом "оглушении" – укорочен или нормален [204].
   С практической точки зрения необходимо признать, что у больных с повторяющимися транзиторными состояниями ишемии/реперфузии кардиолог может встретиться как с хроническим "оглушением" миокарда, так и с его "гибернацией". Терапевтические возможности воздействовать на прогноз при "гибернации" и хроническом "оглушении" миокарда принципиально различаются.
   Повышенная смертность больных с "гибернированным" миокардом в значительной степени обусловлена развитием внезапной смерти, связанной с фибрилляцией желудочков [205, 206]. Высокая частота внезапной смерти больных с "гибернированным" миокардом сохраняется, несмотря на применение медикаментозных методов лечения. В то же время хирургическая реваскуляризация оказывает выраженное позитивное воздействие на продолжительность жизни больных с "гибернированным" миокардом. Метаанализ смертности 3088 тяжелых больных ИБС показал, что при проведении хирургической реваскуляризации у лиц с признаками "гибернирующего" миокарда смертность в течение 2 лет наблюдения составляет 3, 2%, в то время как при медикаментозной терапии – 16%.
   У больных с "оглушенным" миокардом терапевтические возможности представляются более широкими. Хотя принципиально предотвратить развитие "оглушения" в ситуации хронической ишемии/реперфузии пока не представляется возможным, вполне вероятно уменьшить проявления "оглушения" и попытаться предотвратить переход хронического "оглушения" в "гибернацию". С этой точки зрения особый интерес представляют препараты, обладающие способностью воздействовать непосредственно на реперфузионный компонент формирования "оглушения" миокарда.   

1. Активаторы прекондиционирования
   
Известно, что феномен прекондиционирования может существенно уменьшить проявления "оглушения" миокарда. Использовать в клинике препараты типа аденозина, љ-изоформы протеинкиназы С, протеин-тирозинкиназы, NF-kB, активаторов КАТФ-каналов и донаторов NO для предотвращения "оглушения" пока достаточно сложно [207].
   Показано, что прекондиционирование способно уменьшить проявления "оглушения" миокарда, развивающиеся после однократного сильного эпизода ишемии. Длительно повторяющиеся частые эпизоды умеренной ишемии ведут к утрате миокардом способности к прекондиционированию и защиты с его помощью от развития "оглушения". Таким образом, добавочное медикаментозное стимулирование прекондиционирования с целью уменьшения явлений хронического "оглушения" теоретически не очень оправдано.   

2. Антиоксиданты
   
Применение антиоксидантов – еще один потенциальный способ снижения хронического "оглушения" миокарда. В экспериментальных условиях антиоксиданты показали хорошие результаты [208–215]. "Чистильщики" свободных кислородных радикалов уменьшали явления "оглушения", которые возникают после относительно коротких однократных эпизодов ишемии, однако при продолжительных эпизодах ишемии эффект антиоксидантов был неоднозначен [216]. Имеется довольно мало сведений относительно применения антиоксидантов у людей с "оглушенным" миокардом. Обнаружено, что добавление супероксиддисмутазы к реперфузионной терапии больных инфарктом миокарда не влияет на конечный эффект этой терапии [217]. Опыт длительного применения антиоксидантов у людей ограничен в основном попытками профилактического использования витамина Е и С, польза которых, к сожалению, оказалась недоказуемой [131].   

3. Антагонисты кальциевых каналов
   
Терапевтические воздействия, направленные на "оглушенный" миокард, включают в себя применение антагонистов кальциевых каналов. В эксперименте при создании коротких эпизодов ишемии/реперфузии нифедипин, верапамил, дилтиазем и амлодипин улучшали восстановление функции ЛЖ [218]. Клинические исследования подтверждают способность антагонистов кальциевых каналов улучшать восстановление "оглушенного" миокарда у людей. Однако соответствующий эффект их применения при ангиопластике [219] и проведении нагрузочных тестов [220] невозможно отделить от хорошо изученного антиишемического воздействия. В то же время их основное воздействие на транспорт Са2+ через каналы L-типа не влияет на основные механизмы возникновения перегрузки Са2+ при "оглушении" миокарда. Поэтому возможность использования антагонистов Са2+-каналов в качестве специфических "антиоглушающих" препаратов пока достоверно не доказана.  

Рис. 1. Оценка возможности выживания у пациентов, перенесших баллонную  ангиопластику (больные без СД – непрерывная линия и с наличием СД –
прерванная линия) (B. Stein и соавт., 1995).

 

Рис. 2. Смертность после АКШ и баллонной ЧТКА у больных СД,
по данным рандомизированных исследований EAST, BARI, CABRI, ERACI (Koon-Hou Mak, D.P.Faxon, 2003).



Рис. 3. Смертность после АКШ и баллонной ЧТКА у больных СД, по данным
регистров Emory, LDCMC, Duke, MAHI, BARI-R, NHE, APPROACH (Koon-Hou Mak, D.P.Faxon, 2003).



Рис. 4. Схематическое представление двух компонентов повреждения
миокарда при синдроме ишемия/реперфузия (Bolli, Marban, 1999).




Рис. 5. Схема патогенеза развития постишемической миокардиальной дисфункции при оглушении миокарда (Bolli, Marban, 1999).



Рис. 6. Формирование поперечных мостиков при сокращении миофибрилл (Brauwald, Sonnenblick, 1980).




Рис. 7. Предполагаемая роль радикалов супроксида, образованных в митохондрии, в качестве вторичных мессенджеров.



Рис. 8. Натрийзависимое накопление Ca
2+ при ишемии/реперфузии.



Рис. 9. Регуляция обмена Ca
2+ в гладкомышечной клетке.


 

Морфологические признаки хронической "гибернации" [179, 183]

Нарушения в кардиомиоцитах:
а) наличие в кардиомиоците неправильной формы ядер с нарушенным хроматином
б) потеря контрактильных элементов, миофибрилл, изменение миозина, комплекса тонких нитей, титина
в) уменьшение содержания в саркоплазме гладкого саркоплазматического ретикулума и элементов Т-системы
г) высокая концентрация гранул гликогена в саркоплазме
д) снижение содержания коннексина 43
е) многочисленные маленькие "пончикообразные", но нормально функционирующие митохондрии (нормальное соотношение АДФ/АТФ)
ж) дезорганизация цитоскелета (десмин, тубулин, винкулин)
з) секвестрация клеточных частиц во внеклеточное пространство (признаки атрофии и апоптоза)
Интерстициальные изменения:

a) повышенное количество матрикса и структурных белков (фибронектин и коллагены)
б) повышенное количество макрофагов и фибробластов (признаки фиброза)

Рис. 10. Влияние триметазидина MB на обмен 3H-инозитола в культивируемом  кардиомиоците.

Рис. 11. Влияние триметазидина MB на фосфатидил-инзитольный/инозитол-фосфатный цикл, активируемый стимуляцией a1-адренорецепторов.

 

Рис. 12. Влияние триметазидина MB на уровень тропонина Т и МВ-КВК во время операции аортокоронарного шунтирования (B. Tunerer и соавт., 1999).

Рис. 13. Влияние триметазидина MB на сократимость миокарда при ишемической кардиопатии у больных СД (Fragasso и соавт., 2003).

 

4. АПФ-ингибиторы и блокаторы АТ1-рецепторов
   
Активизация ренин-ангиотензиновой системы вносит существенный вклад в формирование феномена ишемия/реперфузия [221]. В экспериментальных условиях было показано протективное воздействие АПФ-ингибиторов на постишемическую контрактильную дисфункцию миокарда [222–226]. Считается, что это связано с уменьшением продукции ангиотензина II и повышением брадикининобусловленной вазодилатации, т.е. в первую очередь обусловлено их антиишемическим воздействием. В то же время воздействие ангиотензина II на активность сарколеммального NaНо, безусловно, может усиливать накопление Са2+ при ишемии/реперфузии и способствовать развитию "оглушения". Однако его воздействие через рецепторы АТ1 и АТ2 оказывает противоположный эффект на активность NaНо. Стимуляция АТ1-рецепторов активизирует NaНо, а стимуляция АТ2-рецепторов угнетает активность NaНо. К тому же оказалось, что брадикинин, количество которого возрастает при применении ингибиторов АПФ, сам способен стимулировать активность NaНо. Поэтому конечный метаболический эффект ингибиторов АПФ по воздействию на активность NaНо и на последующее накопление Са2+ в оглушенном миокарде предсказать заранее довольно трудно [227].
   Протективный эффект блокаторов AT1-рецепторов при ишемии/реперфузии был неоднакратно подтвержден в экпериментальных условиях [228–234]. Однако имеются исследования, в которых обнаружен повреждающий эффект блокаторов AT1-рецепторов на сократительные свойства сердца в период реперфузии [235–236]. Таким образом, использование ингибиторов АПФ и блокаторов AT1-рецепторов в клинических условиях в целях уменьшения явлений "оглушения" миокарда может пока основываться только на их антиишемических свойствах.   

5. Блокаторы адренергических рецепторов
   
Хорошо известно, что миокардиальная ишемия приводит к активизации симпатической системы, а также к локальному высвобождению норадреналина внутри ишемизированной зоны миокарда [237]. Твердо установлено, что стимуляция a1-адренорецепторов (a1-АР) увеличивает активность NaНо [150, 238–240], в то время как a1-АР-блокаторы (празозин) угнетают активность NaНо [239–240]. Считается, что b1- и b2-адренорецепторы угнетают активность NaНо [236, 241, 242] через цАМФ-зависимый внутриклеточный сигнальный путь [241–243]. Соответственно блокада b-АР может стимулировать активность NaНо. Таким образом, эффект эндогенных катехоламинов норадреналина и адреналина на активность миокардиальной NaНо зависит от соотношения a1-АР: b-АР в ишемизированном миокарде. Исходя из этого, вряд ли можно ожидать дополнительных метаболических преимуществ от применения b-адреноблокаторов при "оглушенном" миокарде, кроме их антиишемического эффекта. Более того, их потенциальная способность активизировать миокардиальной NaНо вызывает определенные опасения. В этом плане их сочетание с a1-блокаторами представляется весьма желательным. Это подтверждает положительный опыт использования карведилола, сочетающего способности b- и a1-блокатора, у больных с выраженной сократительной дисфункцией миокарда на фоне ИБС. В то же время изолированное применение a1-блокаторов у больных с "оглушенным" миокардом представляется весьма затруднительным из-за выраженной гипотонии, связанной с их использованием.   

6. Прямые блокаторы NаНо
   
В ряде экспериментальных исследований было показано, что введение блокаторов активности NaНо до начала развития ишемии уменьшает постишемическую сократительную дисфункцию [105, 108, 109, 244–250]. Клинический опыт применения препаратов этой новой группы отражен в данных первого широкомасштабного исследования GUARDIAN (Guard During Ischemia Against Necrosis), в котором использовали препарат "Карипорид", новый селективный блокатор NаНо 1-го типа [251]. В исследовании участвовало 382 клинических центра из 23 стран с общим числом включенных больных 11 590 человек. К сожалению, исследованию не удалось подтвердить воздействие карипорида на уменьшение смертности или частоты развития инфаркта миокарда через 36 дней от начала применения препарата. Получены косвенные данные, свидетельствующие о возможном положительном воздействии блокатора NаНо на "оглушенный" миокард. Для подтверждения "антиоглушающих" свойств карипорида требуется проведение специально спланированных клинических исследований. Это, безусловно, весьма перспективно, но пока дело будущего.   

7. Цитопротекторы (триметазидин MB)
   
Накопленные за последние годы экспериментальные и клинические данные заставляют предполагать, что цитопротекторные свойства триметазидина MB проявляются не только на стадии ишемии, но и в период реперфузии, препятствуя развитию явлений "оглушения" миокарда. В подобной ситуации цитопротекторные свойства триметазидина MB могут быть связаны с его способностью ускорять синтез фосфоиназитидов (ФИн), определяющих функциональную активность внутриклеточного сигнального пути контроля обмена Na+ и Са2+ в условиях ишемии/реперфузии.
   Около 7 лет назад группой французских исследователей во главе с Alain Grynberg была оценена способность триметазидина MB активизировать обмен фосфолипидов в клетках миокарда. Оказалось, что добавление триметазидина MB достоверно стимулирует синтез ФИн, стимулируя включение инозитола в фосфатилинозитол и достоверно снижая содержание инозитола в саркоплазме клеток (рис. 10). Увеличение ресинтеза ФИн под воздействием триметазидина MB активизирует "прокручивание" реакций фосфоинзитидного цикла в плазматической мембране (рис. 11) и, естественно, способствует ускорению исчезновения из саркоплазмы Ин-1,4,5-Ф3, формирующегося под влиянием фосфолипазы С.
   Вследствие этого вполне ожидаемо снижение активации NaНо, уменьшение накопления в саркоплазме Na+ и блокирование вхождения в клетку Са2+ через механизм Na+/Ca2+-обмена, замедление высвобождения Са2+ из саркоплазматического ретикулума и уменьшение аккумуляции внутриклеточного Са2+, т.е. блокирование каскада реакций, лежащих в основе развития "оглушения" миокарда.
   В экспериментальных условиях достаточно давно было обнаружено, что триметазидин MB в ситуациях ишемии/реперфузии способен поддерживать ионный баланс клеток, снижая внутриклеточную аккумуляцию ионов кальция. В 2000 г. в экспериментальных исследованиях французские ученые обнаружили, что в условиях ишемии триметазидин MB достоверно замедляет развитие ацидоза и накопление Na+ в кардиомиоцитах. Введение триметазидина MB во время реперфузии подавляет поступление иона Na+ в кардиомиоцит, уменьшает развитие ионного дисбаланса и приводит к значительному снижению постишемической систолической дисфункции [68].
   Опыт клинического применения триметазидина MB подтверждает его способность оказывать "антиоглушающее" воздействие, снижая проявления постишемической сократительной дисфункции миокарда.
   В 1997 г. Birand и соавт. [252] обнаружили, что прием триметазидина MB улучшает показатели сократимости ЛЖ и снижает клинические проявления повреждения миокарда у лиц, перенесших ЧТКА. В те же годы было обнаружено, что лица, получавшие триметазидин MB, достоверно реже страдали от развития реперфузионных аритмий после успешного тромболизиса, проведенного по поводу острого инфаркта миокарда. Похожие результаты при применении триметазидина MB были получены в исследовании EMIР-ER, в исследовании LIST, выполненном Тunerer и соавт. (рис. 12).
   Триметазидин MB в клинических условиях демонстрирует поразительную эффективность у больных СД. Диабетическая кардиопатия характеризуется уменьшенным кардиальным резервом, замедленной релаксацией, сниженной фракцией укорочения. Интересно, что описание клинической картины диабетической кардиопатии и хронического "оглушенного" миокарда во многом удивительно совпадают. Совпадают настолько, что некоторые исследователи расценивают состояние миокарда при СД как состояние "гибернации" миокарда [253], этого клинического двойника хронического "оглушения".
   В 2003 г. Fragasso и соавт. исследовали влияние триметазидина MB на ишемическую кардиомиопатию у больных СД. Исследование было проведено у больных СД типа 2 с ишемической гипокинетической кардиомиопатией (исходная фракция выброса 40±5%). Из обследованных больных 14 ранее перенесли инфаркт миокарда и 12 из них ранее перенесли операции по реваскуляризации миокарда. Нарушения углеводного обмена корректировали у этих больных только с помощью диеты. Использовали двойной слепой перекрестный дизайн, при котором больных на исходной терапии рандомизировали для приема или плацебо, или 60 мг/сут триметазидина MB. Через 15 дней их вновь рандомизировали для получения или плацебо, или триметазидина MB, прием которых продолжался в течение 2 периодов по 6 мес каждый. В конце каждого периода всем пациентам проводили рандомизацию, выбор терапии, нагрузочную пробу, эхокардиографию и гиперинсулинемический/эугликемический тест. В результате исследования показано, что триметазидин MB устойчиво улучшает функцию ЛЖ (рис. 13).   

Заключение
   
Современная клиническая биохимия имеет все возможности подтвердить или опровергнуть высказанную гипотезу о существовании не только "энергетического", но и "ионного" механизма кардиопротективного действия триметазидина MB. Клинический опыт свидетельствует, что терапевтический спектр триметазидина MB не укладывается в традиционные "энергетические" объяснения механизма его воздействия. Обнаруженное влияние триметазидина MB на обмен мембранных ФИн ставит вопрос о принадлежности его к группе лекарственных средств, специфически воздействующих на процессы развития "оглушения" миокарда при хронической ишемии/реперфузии. Не исключено, что использование механизма цитопротекции "оглушения" миокарда даст в руки современному кардиологу терапевтический ключ к двери, перед которой пока остановился всепобеждающий ланцет кардиохирурга.
   Учитывая то, что в настоящее время триметазидин MB является практически единственным клинически апробированным препаратом, активно воздействующим на электролитные механизмы развития "оглушения" миокарда, представляется весьма перспективным использование триметазидина MB у больных с повторно возникающими эпизодами ишемии/реперфузии для снижения риска развития "оглушения" миокарда и перехода "оглушения" миокарда в его "гибернацию". Особый эффект использование триметазидина MB можно ожидать у больных, предрасположенных к развитию клеточных электролитных нарушений на фоне ИБС. К таким больным в первую очередь относятся больные СД.

Литература
1. Koon-Hou Mak, David P. Faxon. Clinical studies on coronary revascularization in patients with type 2 diabetes. Eur Heart J 2003; 24: 1087–103.
2. Stein B, Weintraub WS, Gebhart SSP et al. Influence of diabetes mellitus on early and late outcome after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Circulation 1995; 91: 979–89.
3. Kip KE, Faxon DP, Detre KM el al. Coronary angioplasty in diabetic patients: the National Heart, Lung, and Blood Institute Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty Registry. Circulation 1996; 94: 1818–25.
4. Morris JJ, Smith LR, Jones RH et al. Influence of diabetes and, mammary artery grafting on survival after coronary bypass. Circulation 1991; 84 (suppl. 3): Ш275–84.
5. Smith LR, Harrell FE, Rankin JS et al. Determinants of early versus late cardiac death in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. Circulation 1991; 84 (suppl. III): 111245–53.
6. Alderman EL, Corley SD, Fisher LD et at. The CASS Participating Investigators and Staff. Five-year angiographic follow-up of factors associated with progression of coronary artery disease in the Coronary Artery Surgery Study (CASS). J Am Coll Cardiol 1993; 22: 1141–54.
10. Herlitz J. Karlson BW, Wognsen G8 et al. Mortality and morbidity in diabetic and nondiabetic patients during a 2-year period after coronary artery bypass grafting. Diabet Care 1996; 19: 698–703.
11. Barsness GW, Peterson ED, Ohman EM et al. Relationship between diabetes mellitus and long-term survival after coronary bypass and angioplasty. Circulation 1997; 96: 2551–6.
12. Elezi S, Kastrati A, Pache J et al. Diabetes mellitus and the clinical and angiographic outcome after coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 1866–73.
13. Levine ON, Jacobs AK, Keeler GP et al. for the CAVEAT-I Investigators. Impact of diabetes mellitus on percutaneous revas-cularization (CAVEAT-I). Am J Cardiol 1997; 79: 748–55.
14. The BARI Investigators, Influence of diabetes on 5-year mortality and morbidity in a randomized trial comparing CABG and PTCA in patients with multivessel disease: the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation. Circulation 1997; 96: 1761–9.
15. Detre KM, Lombardero MS. Brooks MM el al., for the Bypass Angioplasty Revascularization Investigaton Investigators, The effect of previous coronary-artery bypass surgery on the prognosis of patients with diabetes who have acute myocardial infarction. N Engl J Med 2000; 342: 989–97.
16. Labinaz M, Madan M, O'Shea J el al. Comparison of one-year outcomes following coronary artery stenting in diabetic versus nondiabetic patients (from the Enhanced Suppression of the Platelet II/IIIa Receptor with Integrilin Theprapy [ESPRIT] trial). Am J Cardiol 2002; 90: 585–90.
17. Rozeuman Y, Sapoznikov D, Gotsman MS. Restenosis and progression of coronary disease after balloon angioplasty in patients with diabetes mellitus. Clin Cardiol 2000; 23: 890–4.
18. Rozenman Y el al. Long-term angiographic follow-up of coronary balloon angioplasty in patients with diabetes mellitus; a clue to the explanation of the results of the BARI study. Balloon Angioplasty Revascularization Investigation, 3 Am Coll Cardiol 1997; 30: 1420–5.
19. Bourassa MG et al. Is a strategy of intended incomplete percutaneous transluminal coronary angioplasty revascularization acceptable in nondiabetic patients who are Candidates for coronary artery bypass graft surgery? The Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI). J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1627–36.
20. Influence of diabetes on 5-year mortality and morbidity in a randomized trial comparing CABG and PTCA in patients with multivessed disease: the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI). Circulation 1997; 96: 1761–9.
21. O'Neill WW. Multivessel balloon angioplasty should be abandoned in diabetic patients! J Am Coll Cardiol 1998; 31: 20–2.
22. Mak KH, Moliterno DJ, Granger CB et al. Influence of diabetes mellitus on clinical outcome in the thrombolytic era of acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 171–9.
23. Hasdai D, Granger CB, Srivatsa S et al. Diabetes mellitus and outcome after primary coronary angioplasty for acute myocardial infarction: lessons from the GUSTO-llb angioplasty substudy. J Am Coll Cordial 2000; 35: 1502–12.
24. Detre KM, Guo P, Holubkov R et al. Coronary revascularization in diabetic patients: a comparison of the randomized and observational components of teh Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI). Circulation 1999; 99: 633–40.
25. Weintraub WS, Stein B, Kosinski A et al. Outcome of coronary bypass surgery versus coronary angioplasty in diabetic patients with multivessel coronary artery disease. J Am Coll Cordiol 1998; 31: 10–9.
26. Halon DA, Flugelman MY, Merdler A et al. Similar late revascularization rates 10 to 12 years after angioplasty or bypass surgery for multivessel coronary artery disease: a report from the Lady Davis Carmel Medical Center (LDCMC) Registry. Am J Cardiol 2000; 86: 1131–4.
27. Barsness GW, Peterson ED, Ohman EM et al. Relationship between diabetes meliitus and long-term survival after coronary bypass and angioplasty. Circulation 1997; 96: 2551–6.
28. Gum PA, O'Keefe JH Jr, Sorkon AM et al. Bypass surgery versus coronary angioplasty for revascularization of treated diabetic patients. Circulation 1997; 96: ll–7–ll–10.
29. Niles NW, McGrath PD, Malenka D et al. Survival of patients with diabetes and ultivessel coronary artery disease after surgical or percutaneous coronary revascularization: results from a large regional prospective study. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 100S–15.
30. Dzavik V, Ghali WA, Norris С et al. Long-term survival in 11,661 patients with multivessel coronary artery disease in the era of stenting: a report from the Alberta Provincial Project for Outcome Assessment in Coronary Heart Disease (APPROACH) Investigators. Am Heart J 2001; 142: 119–26.
31. Feit F, Brooks MM, Sopko G et al. Long-Term Clinical Outcome in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation Registry. Circulation 2000; 101: 2795–802.
32. Thourani VH, Weintraub WS, Stein В et al. Influence of diabetes mellitus on early and late outcome after coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 1999; 67: 1045–52.
33. Herlitz J, Wognsen GB, Emanuelsson H et al. Mortality and morbidity in diabetic and nondiabetic patients during a 2-year period after coronary artery bypass grafting. Diabetes Care 1996; 19: 698–703.
34. LawrieG, Morris G, GleserD. Influenceof diabetes mellitus on results of coronary artery bypass surgery. JAMA 1986; 256: 2967–71.
35. The BARI Investiators. Seven-year outcome in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) by treatment and diabetic status. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1122–9.
Serruys PW, de Jaegere P, Kiemeneij F et al. A compan'son of balloon-expandable-stent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary artery disease. Nengl J Med 1994; 331–489–95.
??. Fischman DL, Leon MB, Baim DS et al. A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angio-plasty in the treatment of coronary artery disease. Nengl J Med 1994; 331: 496–501.
37. Van Belle E, Bauters C, Hubert E et al. Restenosis rates in diabetic patients. A comparison of coronary stenting and balloon angioplasty in native coronary vessels. Circulation 1997; 96: 1454–60.
38. Savage MP, Fischman DL, Siota P et al. Coronary intervention in the diabetic patient: improved outcome following stent implantation versus balloon angioplasty [abstract]. J Am Coll Cardiol 1№; 29: 188A.
39. Mehilli J, Kastrati A, Dirschinger J et al. Comparison of stenting with balloon angioplasty for lesions of small coronary vessels in patients with diabetes mellitus. Am J Med 2002; 112: 13–8.
40. Van Belle E, Perie M, Braune D et al. Effects of coronary stenting on vessel patency and long-term clinical outcome after percutaneous coronary revascularization in diabetic patients. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 410–7.
41. Suselbeck T, Latsch A, Sirf H et al. Role of vessel sire as a predictor for the ccurrence of in-stent restenosis in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2001; 88: 243–7.
42. Carrozza Jr JP, Kuntz RE, Fishman RF et al. Restenosis after arterial injury caused by coronary stenting in patients with diabetes mellitus. Ann Intern Med 1993; 118: 344–9.
43. Lau KW, Ding ZP, Johan A et al. Midterm angiographic outcome of single-vessel intracoronary stent placement in diabetic versus nondiabetic patients: a matched comparative study. Am Heart J 1998; 136: 150–5.
44. Elezi S, Kastrati A, Pache J et al. Diabetes mellitus and the clinical and angiographic outcome after coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 1993; 32: 1866–73.
45. Schofer J, SchloterM, RauTetal, Influence of treatment modality on angiographic outcome after coronary stenting in diabetic patients: a controlled study. JAm Colt Cordial 2000; 35: 1554–9.
46. Abizaid A, Kornowski R, Mintz OS et al. The influence of diabetes mellitus on acute and late clinical outcomes following coronary stent implantation. J Am Colt Cardiol 1998; 32: 584–9.
47. Marso SP, Ellis SG, Bhatt PL et al. The stenting in diabetics debate: insight from the large GUSTO lIb experience wit extended follow-up. Circulation 1998; 98: l–78.
48. Carrozza JP, Ho KKL, Neimann D et al. Diabetes mellitus is associated with adverse 6-month angiographic and clinical outcome following coronary stenting. Circulation 1998; 98: 1–79.
49. Sousa JE, Costa MA, Abizaid AC et al. Sustained suppression of neolntfmal proliferation by sirolimus-etutini stents one-year angiographic and Intravascular ultrasound follow-up. Circulation 2001; 104: 2007–11.
50. Kleiman NS, Lincoff AM, Kereiakes DJ et al. Diabetes mellitus, glycoprotein Iib/IIIa blockade, and heparin. Evidence for a complex interaction in a multicenter trial. Circulation 1998; 1912–20.
51. Marso SP, Lincoff AM, Ellis SG et al. Optimizing the percutaneous interventional outcomes for patients with diabetes mellitus. Results of the EPISTENT (Evaluation of Platelet Iib/IIIa inhibitor for Stenting Trial) Diabetic Substudy. Circulation 1999; 100: 2477–84.
52. Velianou JL, Mathew V, Wilson SH et al. Effect of abciximab on late adverse events in patients with diabetes mellitus undergoing stent implantation. Am J Cardiol 2000; 86: 1063–8.
53. Abizaid A, Costa MA, Centemero M et al. Clinical and economic impact of diabetes mellitus on percutaneous and surgical treatment of multivessel coronary disease patients: insights from the Arterial Revascularization Therapy Study (ARTS) trial. Circulation 2001; 104: 533–8.
54. Loop FD, Lytle BW, Cosgrove DM et at. Reoperation for coronary atherosclerosis. Changing practice in 2,509 consecutive patients. Annals Surg 1990; 212: 378–86.
55. Lytle BW; Loop FD, Cosgrove DM. Fifteen hundred coronary reoperations: results and determinants of early and lute survival. 3 Thoracic Cardiovasc Surg 1987; 93: 847–59.
56. Lytle BW, Loop FD, Taylor PC et at. The effect of coronary reoperation on the survival of patients with stenoses in saphenous vein bypass grafts to coronary arteries. J Thoracic Cardiovasc Surg 1993; 105: 605–14.
57. Stephan WJ; O'Keefe JH, Piehler JM et al. Coronary angioplasty versus repeat coronary artery bypass grafting for patients with previous bypass surgery. J Am Coll Cardiol 1996; 28: 1140–6.
58. Ernst SM, van der Feltz ТА, Ascoop CA et al. Percutaneous transluminal coronary angioplasty in patients with prior coronary artery bypass grafting. Long-terrm results. J Thoracic Cardiovasc Surg 1987; 93: 268-75.
59. Pick AW. Mullany CJ, Orszulak ТА et al. Third and fourth operations for myocardial ischemia: short-term results and long-term survival. Circulation 1997; 96: 26–31.
60. Hannan EL, Kilburn H, O'Donnell JF et al. Adult open-heart surgery in New York state. An analysis of risk factors and hospital mortality rates. JAMA 1990; 264: 2768–74.
61. Kornowski R, Mintz GS, Lansky AJ et al. Paradoxic decreases in atherosclerotic plaque mass in insulin-treated diabetic patients. Am J Cordial 1998; 98: 1298–304.
62. Rozenman Y, Sapoznikov D, Mosseri M et al. Long-term angiographic follow-up of coronary balloon angioplasty in patients with diabetes mellitus. A clue to the explanation of the results of the BARI study. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1420–5.
63. Van Belle E, Ketelers R, Bauters С et al. Patency of percutaneous transluminal coronary angioplasty sites at 6-nionlh angiographic follow-up. Circulation 2001; 103: 1218–24.
64. Mathew V, Clavell AL, Lennon RJ et al. Percutaneous coronary interventions in patients with prior coronary artery bypass surgery; Changes in patient characteristics and outcome during two decades. Am J Med 2000; 108; 127-35.
65. Kаrаm С, Fajadet J, Beauchet A et al. Nine-year follow-up of balloon-expandable Palmaz-Schatz stent in patients with single-vessel disease. Cathet Cardiovasc Intervent 2000; 50: 170–4.
66. Osende JL, Badimon JJ, Fuster V et al. Blood thrombogenicity in type 2 diabetes mellitus patients is associated with glycemic control. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 1307–12.
67. Braunwald E, Kloner RA. The stunned myocardium: prolonged, postischemic ventricular dysfunction. Circulation 1982; 66: 1146–9.
68. Bolli R. Mechanism of myocardial "Stunning". Circulation 1990; 82: 723–38.
69. Bolli R. Myocardial "stunning" in man. Circulation 1992; 86: 1671–91.
70. Heyndrickx GR, Millard RW, McRitchie RJ et al. Regional myocardial functional and electrophysiological alterations after brief coronary artery occlusion in conscious dogs. J Clin Invest 1975; 56: 978–85.
71. Bolli R, and McCay. Use of spin traps in intact animals undergoing myocardial ischemia/reperfusion: a new approach to assessing the role of oxygen radicals in myocardial "stuning". Free Radical Res Commun 1990; 9: 169–80.
72. Sekili S, PB McCay, X-Y Li et al. Effect of adenosine on myocardial "stunning" in the dog. Circ Res 1995; 76: 82–94.
73. Bolli R, Marban E. Molecular and cellular mechanisms of myocardial stunning. Physiol Rev 1999; 79 (2): 610–31
74. Kusuoka H, Porterfield JK, Weisman HF et al. Pathophysiology and pathogenesis of stunned myocardium. Depressed Ca+ activation of contraction as a conseguence of reperfusion-induced cellular calcium overload in ferret hearts. J Clin Invest 1987; 79: 950–61.
75. McDonald KS, Mammen PPA, Moss RL et al. Decreased myofilament Ca + sensitivity alone may not account for the depressed contractile state of stunned myocardium (Abstract) Circulation 1993; 88 (Suppl. 1): 1–130.
76. Gao WD, Atar D, Liu Y et al. Role of troponin I proteolysis in the pathogenesis of stunned myocardium. Circ Res 1997; 80: 393–9.
77. Van Eyk JE, Powers F, Law W et al. Breakdown and release of myofilament proteins during ischemia and ischemia/reperfusion in rat hearts. Identification of degradation products and effects on the pCa-force relation. Circ Res 1998; 82: 261–71.
78. Bolli R, Jeroudi MO, Patel BS et al. Marked reduction of free radical generation and contractile dysfunction by antioxidant therapy begun at the time of reperfusion: avidence that myocardial "stunning" is a manifestation of reperfusion injury. Circ Res 1989; 65: 607–22.
79. Bolli R, Jeroudi MO, Patel BS et al. Direct evidance that oxygen-derived free radicals contribute to postischemic myocardial dysfunction in the intact dog. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 4695–9.
80. Bolli R, Patel BS, Jeroudi MO et al. Demonstration of free radical generation in the "stunned" myocardium of intact dogs with the use of the spin trap alpha-phenyl N-tert-butyl nitrone. J Clin Invest 1988; 82: 476–85.
81. Li XY, McCay PB, Zughaib M et al. Demonstration of free radical generation in the "stunned" myocardium in the conscious dog and identification of major differences between conscious and open-chest dogs. J Clin Invest 1993; 92: 1025–41.
82. Sekili S, McCay PB, Li X-Y et al. Direct evidence that the hydroxyi radical plays a pathogenetic role in myocardial "stunning" in the conscious dog and that stunning can be markedly attenuated without subsequent adverse effects. Circ Res 1993; 73: 705–23.
83. Sun JZ, Kaur H, Halliwell B et al. Use of aromatic hydroxylation of phenylalanine to measure production of hydroxyl radicals after myocardial ischemia in vivo: direct evidence for a pathogenetic role of the hydroxyl radical in myocardial stanning. Circ Res 1993; 73: 534–49.
84. Bolli R, Zhu WX, Hartley CJ et al. Attenuation of dysfunction in the postischemic "stunned" myocardium by dimethylthiorea. Circulation 1987; 76: 458–68.
85. Murry CE, Richard VJ, Jennings RB, Reimer KA. Free radicals do not cause myocardial stunning after four 5 minute coronary occiusions (Abstract). Circulation 1989; 80 (suppl. II): II–296.
86. Przyklenk K, Kloner RA. Superoxide dismutase plus catalase improves contractile function in the canine model of the "stunning" myocardium. Circ Res 1986; 58: 148–56.
87. Gross GJ, Farber NE, Hardman HF, Warltier DC. Beneficial actions of superoxide dismutase and catalase in stunned myocardium of dogs. Am J Physiol 1986; 250 (Heart Circ. Physiol. 19): H372–7.
88. Koerner JE, Anderson BA, Dage RC. Protection against postischemic myocardial dysfunction in anesthetized rabbits with scavengers of oxygen-derived free radicals: superoxide dismutase plus catalase, N-2- mercaptopropionyl glycine and captopril. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17: 185–91.
89. Suzuki SM, Kaneko DC, Chapman Dhalla NS. Alterations in cardiac contractile proteins due to oxygen free radicals. Biochim Biophys Acta 1991; 1074: 95–100.
90. Kaneko M, Beamish RE, Dhalla NS. Depression of heart sarcolemmal Ca
2+-pump activity by oxygen free radicals. Am J Physiol 1989; 256 (Heart Circ. Physiol. 25): H368–74.
91. Kaneko M, Elimban V, Dhalla NS. Mechanism for depression of heart sarcolemmal Ca
2+ pump by oxygen free radicals. Am J Physiol 1989; 257 (Heart Circ. Physiol. 26): H804–11.
92. Hears DJ. Stunning: a radical re-view. Cardiovasc Drugs Ther 1991; 5: 853–76.
93. Kim M-S, Akera T. O2 free radicals: cause of ischemia reperfusion injury to cardiac Na+-K+-ATPase. Am J Physiol 1987; 252 (Heart Circ. Physiol. 21): H252–7.
94. Mayers M, Farhangkhoee P, Karmazyn M. Hydrogen peroxide induced impairment of post-ischemic ventricular function is prevented by the sodium-hydrogen exchange inhibitor HOE 642 (cariporide). Cardiovasc Res 1998; 40: 290–6.
95. Lazdunski M, Frelin C, Vigne P. The sodium/hydrogen exchange system in cardiac cells: its biochemical and pharmacological properties and its role in regulating internal concentrations of sodium and internal pH. J Mol Cell Cardiol 1985; 17: 1029–42.
96. Uizdunski M, Frelin C, Vigne P. The sodium/hydrogen exchange system in cardiac cells: its biochemical and pharmacological properties and its role in regulating internal concentrations of sodium and internal pH. J Mol Cell Cardiol 1985; 17: 1029–42.
97. Piwnica-Worms D, Jacob R, Shigcto N et al. Na/H exchange in cultured heart cells: secondary stimulation of electrogenic transport during recovery from intracellular acidosis. J Mol Cell Cardiol 1986; 18: 1109–16.
98. Kim D, Cragoe EJ, Smith TW. Relations among sodium pump inhibition, Na-Ca and Na-H exchange activities and Ca-H interactions in cultured chick heart cells. Circ Res 1987; 60: 185–93.
99. Siffert W, Akkerman JWN. Na+/H+ exchange and Ca
2+ influx. FEBS Lett 1989; 259: 1–4.
??. Aronson PS. Kinetic properties of the plasma membrane Na+/H= exchanger. Annu Rev Physiol 1985; 47: 545–60.
100. Paris S, Pouyssegur J. Biochemical characterization of the amiloride-sensitive Na+/H+ antiport in Chinese hamster lung fibroblasts. J Biol Chem 1983; 258: 3503–8.
101. Aronson PS, Nee J, Suhm MA. Modifier role of internal H + in activating the Na+-H+ exchanger in renal microvillus membrane vesicles. Nature 1982; 299: 161–3.
102. Koike A, Akita T, Hotta Y et al. Protective effects of dimethyl amiloride against postischemic myocardial dysfunction in rabbit hearts: phosphorus 31-nuclear magnetic resonace measurements of intracellular pH and cellular energy. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 765–75.
???. Schmig A, Richardt G. Cardiac sympathetic activity in myocardial ischemia: release and effects of noradrenaline. Basic Res Cardiol 1990; 85 (Suppl. 1): 9–30.
103. Puceat M, Clement-Chomienne O, Terzic A, Vassort G.
a1-Adrenoreceptor and purinoreceptor agonists modulate Na-H antiport in single cardiac cells. Am J Physiol 1993; 264: H310–9.
104. Lazdunski M, Frelin C, Vigne P. The sodium/hydrogen exchange system in cardiac cells: its biochemical and pharmacological properties and its role in regulating internal concentrations of sodium and internal pH. J Mol Cell Cardiol 1985; 17: 1029–42.
105. Cross H, Radda G, Clarke K. The role of Na+/K+ATPase activity during low flow ischemia in preventing myocardial injury: a -'P. "Na and S7Rb NMR spectroscopic study. Magn Res Med 1995; 34: 673–85.
106. Ladilov Y, Siegmund B, Piper H. Protection of reoxygenated cardiomyocytes aganst hypercontracture by inhibition of Na+/H+ exchange. Am J Physiol 1995; 268: H1531–9.
107. Hendrikx M, Mubagwa K, Verdonck F et al. New Na(T)-H+ exchange inhibitor HOE-694 improves postischemic function and high-energy phosphate resynthesis and reduces Caz+ overload in isolated perfused rabbit heart. Circulation 1594; 89: 2787–98.
108. Liu H. Cala PM. Anderson SE. Ethylisopropylamiloride diminishes changes in intracellular Na Ca and pH in ischemic newborn myocardium. J Mol Cell Cardiol 1997; 29: 2077–86.
109. Tani M, Neely J. Role of intracellular Na+ in Ca
2+ overload and depressed recovery of ventricular function of reperfused ischemic rat hearts: possible involvement of H+-Na+ and Na* Ca2+ exchange. Ore Res 1989; 65: 1045–56.
110. Weiss R, Lakatta E, Gerstenblith G. Effects of amiloride on metabolism and contractility during reoxygenation in perfused rat hearts. Circ Res 1990; 66: 1012–22.
111. Haigney M, Lakatta E, Stern M, Silverman H. Sodium channel blockade reduces hyposic sodium loading and sodium-dependent calcium loading. Circulation 1994; 90: 391–9.
112. Van Emous JG, Schreur JH, Ruigrok TJ, Van Echteld CJ. Both Na+-K+ ATPase and Na+-H+ exchanger are immediately active upon post-ishemic reperfusion in isolated rat hearts, J Mol Cell Cardiol 1998; 30: 337–48.
113. Steenbergen C, Perlman M, London R, Murphy E. Mechanism of preconditioning: ionic alterations. Circ Res 1993; 72: 112–25.
114. Kitakaze M, Weisfeldt ML, Marban E. Acidosis during early reperfusion prevents myocardial stunning in perfused ferret hearts. J Clin Invest 1988; 82: 920–7.
115. Kusuoka H, De Hurtado M, Marban E. Role of sodium/calcium exchange in the mechanism of myocardial stunning: protective effect of reperfusion with high sodium solution. J Am Coll Cardiol 1993; 21: 240–8.
116. Bond J, Herman B, Lemasters J. Protection by acidotic pH against anoxia/reoxygenation injury to neonatal cardiac myocytes. Biochem Biophys Res Comra 1991; 179: 798–803.
117. Kaplan S, Ynag H, Gilliam D et al. Hypercapnic acidosis and dimethyl amiloride reduce reperfusion induced cell death in ischaemic ventricular myocardium. Cardiovasc Res 1995; 29: 231–8.
118. Harper IS, Bond JM, Chacon E et al. Inhibition of Na+/H+ exchange preserves viability, restores mechanical function, and prevents the pH paradox in reperfusion injury to rat neonatal myocyies. Basic Res Cardiol 1993; 88: 430–42.
119. Ibuki C, Hearse D, Avkiran M. Mechanisms of antifibrillatory effect of acidic reperfusion: role of perfusate bicarbonate concentration. Am J Physiol 1993; 264: H783–90.
120. Bolli R. Mechanism of myocardial "stunning". Circulation 1990; 82: 723–38.
???. Gao W, Atar D, Liu Y, Perez N, Murphy A, Marban E. Role of troponin I proteolysis in the pathogenesis of stunned myocardium. Circ Res 1997; 80: 393–9.
121. Mellgren RL. Canine cardiac calcium-dependent proteases: resolution of two forms with different requirements for calcium. FEBS Lett 1980; 109: 129–33.
122. Mellgren RL, Murachi T. Intracellular Calcium-Dpendent Proteolysis. Boca Raton, FL: CRC, 1990.
123. DiLisa F, De Tullio R, Salamino F et al. Specific degradation of troponin T and I by m-calpain and its substrate phosphorylation. Biochem J 1995; 308: 57–61.
124. Garrozza JP, Bentivegna JrLA, Williams CP et al. Decreased myofilament responsiveness in myocardial stunning follows transient calcium overload during ischemia and reperfusion. Circ Res 1992; 71: 1334–40.
125. Marban E, Kitakaze M, Kusoka H et al. Chacko. Intracellular free calcium concentration measured with 19F NMR spectroscopy in intact ferret hearts. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 6005–9.
126. Miller WP, McDonald KS, Moss RL. Onset of reduced Ca
2+ sensitivity of tension during stunning in porcine myocardium. J Mol Cell Cardiol 1996; 28: 689–97.
127. Gerd Heusch, Rainer Schulz, and Shahbudin H. Rahimtoola. Myocardial hibernation: a delicate balance. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 288: H984–99.
128. Hearse D. Ischaemia, reperfusion and cardioprotection: successes and failures in the journey from molecule to man. Eur Heart J 2001; 3: C11–21.
129. Hears DJ. Reperfusion of the ischemic myocardium. J Mol Cell Cardiol 1977; 9: 605–16.
130. Shen Y-T, Vatner SF. Mechanism of impaired myocardial function during progressive coronary stenosis in conscious pigs:hibernation versus stunning? Circ Res 1995; 73: 479–88.
131. Gerd Heusch, Rainer Schulz, Shahbudin H. Rahimtoola. Myocardial hibernation: a delicate balance. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 288: H984–99.
132. Ganguly PK, Pierce GN, Dhalla KS, Dhalla SN. Defective sarcoplasmic reticular calcium transport In diabetic cardiomyopathy. Am J Physiol 1983; 244: E528–35.
133. Makino N, Dhalla KS, Elirnban V, Dhalla SN. Sarcolemmal Ca
2+ transport in streptozotocin-induced diabetic cardiomyopathy in rats. Am J Physiol 1987; 253: E202–7.
134. Russ M? Reinauer H, Eckel J/ Diabetes-induced decrease in the mRNA coding for sarcoplasmic reticulum Ca
2+-ATPase in adult rat cardiomyocytes, Biochem Btophys Res Cornmun 1991; 178: 905–12.
135. Nobe S, Aomine M, Artia M et al. Chronic diabetes rnellitus prolongs action potential duration of rat ventricular muscles: circumstantial evidence for impaired Ca
2+ channel. Cardiovasc Res 1990; 24: 381–9.
136. Rerce GN, Ohalla SN. Cardiac myoftorillar ATPase activity in diabetc rats. J Mol Cell Cardiol 1981; 13: 1063–9.
137. Ohara T, Sussman КЕ, Drazrin B. Effect of diabetes on cytosolic fRee Ca
2+ and Na+-K+-ATPase in rat aorta. Diabetes 1991; 40: 1560–3.
138. Nakagawa M, Kabayashi S, Klmura 1, Kimura M. Diabetic state-induced modification of Ca, Mg, Fe, and Zn content of skeletal, cardiac and smooth muscles. Endocrinol Jpn 1989; 36: 795–807.
139. Kobayashi S, Fujftiara M, Hoshino N et al. Diabetic state-induced activation of calcium-activated neutral proteinase in mouse skeletal muscle. Endocrinol Jpn 1989; 36: 833–44.
140. Taira Y, Hata T, Ganguly PK et al. increased sarcolemmal Ca
2+ transport activity in skeletal muscle of diabetic rats. Am J Physiol 1991; 260: Ј626–32.
141. Ganguly PK, Matrw S, Gupta MP et al. Calcium pump activity of sarcoplasmic reticulum in diabetic rat skeletal muscle. Am J Physiol 1986; 251: E515–23.
142. Levy J, Grunberger G, Karl I, Gavin JR 111. Effects of food restriction and insulin treatment on (Ca
2+ + Mg2+)-ATPase response to insulin in kidney basolateral membranes of non-insutin-dependent diabetic rats. Metabolism 1990; 39: 25–33.
143. Sahai A, Qanguly PK. Lack of response of (Ca
2+ + Mg2+) – ATPase natriuretic peptide in basolateral membranes from kidney cortex of chronic diabetic rats, Biochem Biophys Res Comrnun 1990; 169: 537–44.
144. Sluder RK, Ganas L. Effect of diabetes on hormone-stimulated and basal hepatocyte calcium metabolism. Endocrinology 1989; 125: 2421–33.
145. Chan KM, Junger KD. The effect of streptozocin-induced diabetes on the plasma membrane calcium uptake activity of rat liver. Diabetes 1984; 33: 1072–7.
146. Zemel MB, Sowers JR, Shehin S et al. Impaired calcium metabolism associated with hypertension in Zucker obese rats. Metabolism 1990; 39: 704–8.
147. Levy J, Sowers, Zemel MB. Abnormal Ca
2+-ATPase activity in erythrocytes of non iinsulin-dependent diabetic rats. Horm Metab Res 1990; 22: 136–40.
148. Pierce GN, Afzal N, Kroeger EA et al. Cataract formation is prevented by administration of verapamil to diabetic rats. Endocrinology 1989; 125: 730–5.
149. Cowan T, Levy J, Dunbar J. Role of cell calcium metabolism in cataract formation of diabetic rats (Abstract). Clin Res 1992; 40: 239.
150. Agrawal DK, McNeil JH. Vascular responses to agonists in rat mesenteric -artery from diabetic rats. Can J Ptiystol Pharmacol 1987; 65: 1484–90.
151. Pieper GM, Grass GJ. Diabetes enhances vasoreactivity to calcium entry Mockers, Artery 1989; 16: 263–71.
152. Afzal N, Ganguly PK, Dhalla KS et al. Beneficial effects of verapamil in diabetic cardiomyopathy. Diabetes 1988; 37: 936–42.
153. Dhalla NS, Pierce GN, Innes IR, Beamish RE. Pathogenesis of cardiac -dysfunction in diabetes mellltus. Can J Cardiol 1985; 1: 263–81.
154. Bergh CH, Hjalmarson A, Holm G et al. Studies on calcium exchange in platelets in human diabetes. Eur J Clin Invest 1988; 18: 92–7.
155. Davis FB, Davis PJ, Bias SD, Schoenl M. Action of tone-chain fatty acids in vitro on Ca
2+-stimulatable, Mg2+-dependent ATPase activity in human red cell membranes. Biocriem J 1987; 248: 511–1.
156. Levy J, Reid I, Halstad L et al. Abnormal cell calcium concentration in cultured hone cells obtained from femurs of obese and non-insulindependent diabetic rats. Calcif Tissue Int 1989; 44: 131–7.
157. Maser RE, Wolfson SK, Ellis D et al. Cardiovascular disease and arterial calcification In insulin-dependent diabetes rnellitus: interrelations and risk factor profiles. Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Comolications Study-V. Artehoscler Thromb l991; 11: 958–65.
158. Fleckstein A, Frey M, Fleckstein-Grum G. Antihypertensive and arterial anticalcinotic effects of calcium antagonists. Am J Cardiol 1986; 57: 1D–10D.
159. Katz MA, McNeill G. Defective vasodilation response to exercise in cutaneous precapillary vessels in diabetic humans. Diabetes 1987; 36: 1386–96.
160. Baldini P, Incerpi S, Lambert-Gardini S et al. Membrane IDDM alterations and Na+-pumping activity in erythrocytes from IDDM and NIDDM subjects. Diabetes 1989; 38: 825–31.
161. Schaefer W, PriBen J, Manntiold R. Gries AF. Ca
2+ + Mg2+-ATPase activity of human red blood cells in healthy and diabetic volunteers. Klin Wochenschr 1987; 65: 17–21.
162. Zemel MB, Bedford BA, Zemel PC et al. Altered cation transport in non-lrsulin-denendent diabetic hypertension: effect of dietary calcium. J Hypertension 1988; 6 (suppl. 4): 228–30.
163. Rahmani-Jourdheuil D, Mourayre Y, Vague P et l. In vivo insulin effect on ATPase activities in erythrocyte membrane from insulin-dependent diabetics. Diabetes 1987; 36: 991–5.
164. Ishii H, Umeda F, Hashimoto T, Hawata H. Changes in phosphoinositide turnover, Ca
2+ mobilization, and protein phosphorylation in platelets from NIDDM patients. Diabetes 1990; 39: 1561–8.
165. Mazzanti L, Rabini RA, Faloia E et al. AJtered cellular Ca
2+ and Na+ transport in diabetes mellitus. Diabetes 1990; 39: 850–4.
166. Ishii H, Umeda F, Hashimoto T, Nawata H. Iricreased intracellular calcium mobilization in platelets from patients with type 2 (non-insulin-dependent] diabetes mellitus, Diabetologia 1991; 34: 332–6.
167. Tschope O, Rosen P. Gries FA. Increase in the cytosolic concentration of calcium in platelets of diabetics type II. Thromb Res 1991; 62: 421–8.
168. Levy J, Stem Z, Gutman A et al. Plasma calcium and phosphate levels in an adult non-insulin-dependent diabetic population. Calcif Tissue Int 1986; 39: 316–8.
169. Sorva A, Tilvis RS. Low serum ionized to total calcium ratio; association with geriatric diabetes mellitus and with otter cardiovascular risk factors? Gerontology 1990; 36: 212–6.
170. Pedrazzoni M, Ciotti G, Pioii G et al. Osteocalcin levels in diabetic subjects. Calcif Tissue Int 1989; 45: 331–6.
171. Levy J, Teitelbaum SL, Gavin JR III et al. Bone calcification and calcium homeostasis in rats with non-insulin-dependent diabetes induced by streptozotocin. Diabetes 1985; 34: 365–72.
172. Levy J, Zemel MB, Sowers JR. Role of calcium metabolism in abnormal glucose metabolism and diabetic hypertension. Am J Med 1989; 87 (suppl. 6A): 7–15.
173. Levy J, Aviodi LV, Roberts ML, Gavin JR III. (Na+ + K+)-ATPase activity in kidney basolateral membranes of non-insulin-dependent diabetic rats. Biochem Biophys Res Commun 1986; 139: 1313–9.
174. Resh MD. Insulin action on the (Na+ + K+)-ATPase in: Czech MP, editor. Molecular basis of insulin action. New York: Plenum Press 1985; 451–65.
175. Kalofoutis A, Lekakis J. Changes of platelet phospholipids in diabetes mellitus. Diabetologia 1981; 21: 540–3.
176. Y. Kuwahara T, Yanagishita N. Konno T. Katagiri Changes in microsomal membrane phospholipids and fatty acids and in activities of membrane-bound enzyme in diabetic rat heart. Basic Res Cardiol 1997; 92: 214–22.
177. Byington PR. Isradipine, raised glycosylated haemoglobin, and risk of cardiovascular events. Lancet 1997; 350: 1075–6.
178. Alderman M et al. Calcium antagonists and cardiovascular events in patients with hypertension and diabetes. Lancet 1998; 351: 216–7.
179. Braunwald E, Rutherford ID. Reversible ischemic left ventricular dysfunction: evidence for the "hibernating myocardium". J Am Coll Cardiol 1986; 8: 1467–70.
180. Dispersyn GD, Ausma J, Thone F et al. Cardiomyocyte remodelling during myocardial hibernation and atrial fibrillation; prelude to apoplosis. Cardiovasc Res 1999; 43: 947–57.
181. Borgers M, Thone F, Wouters L et al. Structural correlates of reginal myocardial dysfunction in patients with critical coronary artery stenosis: chronic hibernation? Cardiovasc Pathol 1993; 2: 237–45.
182. Shahbudin H. Rahimtoola, MB, FRCP, MACP. Myocardial hibernation: clinical manifestations and importance. Dialog Cardiovascular Med 1997; 2 (2): 59–75.
183. Borgers Mand Ausma J. Structural aspects of the chronic hibernating myocardium in man. Basic Res Card 90: 44–6.
184. Ross JJr. Myocardial perfusion-contraction matching. Implications coronary heart disease and hibernation. Circ 1991; 83: 1076–108.
185. Rahimtoola SH. A perspective on the three multicenter randomized clinical trials of coronary bypass surgery for chronic stable angina. Circulation 1985; 72 (Suppl. V): V-123–35.
186. Taegtmeyer H, Overturt ML. Effects of moderate hypertension on cardiac function and metabolism in the rabbit. Hypertension 1988; 11: 416–26.
187. Sack MN, Rader ТА, Park S et al. Mitochondrial fatty acid oxidation enzyme gene expression is downregulated in the failing heart. Circulation 1996; 94: 2837–42.
188. Bishop SP, Altschuld RA. Increased glycolytic metabolism in cardiac hypertrophy and congestive failure. Am J Physiol 1970; 218: 153–9.
189. Heusch G, MD, PhD, FESC, FACC. What are the underlying mechanisms of myocardial hibernation? Dialog Cardiovasc Med 1997; 2 (2): 79–83.
190. Schulz R, Post H, Neumann T et al. Progressive loss of perfusion-contraction matching during sustained moderate ischemia in pigs. Am J Physiol Mean Circ Physiol 2001; 28: <Ш1945-Н 1953.
191. Heusch G, Rose J, Skyschally A et al. Calcium respon siveness in regional myocardial short-term hibernation and stunning in the in situ porcine heart-inotropic responses to postextrasystolie poteniiation and intracoronary calcium. Circulation 1996; 93: 1556–66.
192. Vikhliantsev IM, Podlubnaia ZA. Adaptive behavior of titin isoforms from skeletal and cardiac muscles of ground squirrels (Citellus undulates) during hibernation. Biofizika 2004 May-Jun; 49 (3): 430–5.
193. Thijssen VLJL, Borgers M, Lenders M-H et al. temporal and spatial variations in structural protein expression during the progression from stunned to hibernating myocardium. Circulation 2004; 110: 3313–21.
194. Depre C, Kim S-J, Jhon AS et al. Vatner. Program of cell survival underlying human and experimental hibernating myocardium. Circ Res 2004; 95: 433–40.
195. Kim S-J, Peppas A, Hong S-K et al. Persistent stunning induces myocardial hibernation and protection: flow/function and metabolic mechanisms. Circ Res 2003; 92: 1233–9.
196. Bax JJ, Poldermans D, van der Wall EE. Evaluation of hibernating myocardium. Heart 2004; 90: 1239–40.
197. Bonow RO. Identification of viable myocardium. Circulation 1996; 94: 2674–80.
198. Camici PG, Gropler RJ, Jones T et al. The impact of myocardial blood flow quantitation with PET on the understanding of cardiac diseases. Eur Heart J 1996; 17: 25–34.
199. Schelbert HR. Positron emission Tomography for the assessment of myocardial viability. Circulation 1991; 84 (Suppl. I): I-122–I-131.
200. Gallagher KP, Osakada G, Matsuzaki M et al. Nonuniformity of inner and outer systolic wall thickening in conscious dogs. Am J Physiol Heart Circ Physiol 1985; 249: H241–8.
201. Robert O, Bonow, MD. How is it possible to diagnose myocardial hibernation? Dialogues in Cardiovasc Med 1997; 2 (2): 84–91.
202. Mudge GHJr, Mills RMJr, Taegtmeyer H et al. Alterations of myocardial amino acid metabolism in chronic ischemic heart disease. J Clin Invest 1976; 58: 1185–92.
203. Bonow RO, Dilsizian V, Cuocolo A, Bacharach SL. Identification of viable myocardium in patients with chronic coronary artery disease and left ventricular dysfunction. Circulation 1991; 83: 26–37.
204. Bito V, Hetnzel FR, Weldemann F et al. Cellular mechanisms of contractile dysfunction in hibernating myocardium. Cellular remodeling in hibernation. Circ Res 2004; 94: 794–801.
205. Kaprielian RR, Gunning M, Dupond E et al. Downregulation of immunodelectable connexin43 and decreased gap junction size in the pathogenesis of chronic hibernation in the human left ventricle. Circulation 1998; 97: 651–60.
206. Allman KC, Shaw LJ, Hachamovitch R, Udelson JE. Myocardial viability testing and impact of revascularization on prognosis in patients with coronary artery disease and left ventricular dysfunction: a meta- analysis. J Am Cardiol 2002; 1151–8.
207. Myers ML, Bolli R, Lekich RF el al. Enhancement of recovery of myocardial function by oxygen free radical scavengers after reversible regional ischemia. Circulation 1985; 72: 915–21.
208. Bolli R, Jeroudi MD, Patel BS et al. Direct evidence that oxygen-derived free radicals contribute to postischemic myocardial dysfunction in the intact dog. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 4695–9.
209. Jeroudi MO, Triana FJ, Patel BS et al. Effect of superoxide dismutase and catalase, given separately, on myocardial "stunning." Am J Physiol 1990; 259: H889–901.
210. Gross GJ, Farber ME, Hardman HF et al. Beneficial actions of superoxide dismutase and catalase in stunned myocardium of dogs. Am J Physiol 1986; 250: H372–7.
211. Bolli RR, Patel BS, Jeroudi MO et al. Demonstration of free radical generation in "stunned" myocardium of intact dogs with the use of the spin trap alpha-phenyl N-tertiary butyl nitrone. J Clin Invest 1988; 82: 476–85.
212. Bolli R, Jeroudi MO, Patel BS et al. Marked reduction of free radical generation and contractile dysfunction by antioxidant therapy begun at the time of reperfusion: evidence that myocardial "stunning" is a manifestalion of reperfusion injury. Circ Res l989; G5: 607–22.
213. Przyklenk K, Kloner RA. Reperfusion injury by oxygen-free radicals? Effect of supeioxide dismutase plus catalase, given at the time of reperfusion, on myocardial infarct size, contractile Sanction, coronary microvasculature, and regional myocardial blood flow. Circ Res 1989; 64: 86–96.
214. Flaherty JT, Pitt B, Gruber JW et al. Recombinant human superoxide dismutase (h-SOD) fails to improve recovery of ventricular function in patients undergoing coronary angioplasty for acute myocardial infarction. Circulation 1994; 89: 1982–91.
215. Przyklenk K, Kloner RA. Calcium antagonists and the stunned myocardium. J Cardiovasc Pharmacol 199l; 18 (supp1. 10): S93–101.
216. Przyklenk K, Ghafari GB, Eitzman DT et al. Nifedipine administered post reperfusion ablates systolic contractile dysfunction of postischemic "stunned" myocardium. J Am Coll Cardiol 1989; 13: 1176–83.
217. Sheiban L, Tonni S, Marini A et al. Clinical and therapeutic implications of chronic left ventricular dysfunction in coronary artery disease. Am J Cardiol 1995; 73: 23E–30E.
218. Rinaldi CA, Linka AZ, Masaini ND et al. Randomized, double-blind crossover study to investigate the effects of amlodipine and isosorbide mononitrate on the time course and severity of exercise-induced myocardial stunning. Circulation 1998; 98: 749–56.
219. Ertl G and Hu K. Anti-ischemic potential of drugs related to the reninangiotensin system. J Cardiovasc Pharmacol 2001; 37: 311–20.
220. Westin W and Mullane K. Does captopril attenuate reperfusion-induced myocardial dysfunction by scavenging free radicals? Circulation 1988; 77: 130–9.
221. Ehring T, Baumgart D, Krajcar M et al. Attenuation of myocardial stunning by the ACE inhibitor ramiprilat through a signal cascade of bradykinin and prostaglandins but not nitric oxide. Circulation J 1994; 90: 1363–85.
222. Nakai T, Satoh K, Kosugi T et al. Participation of angiotensin II and bradykinin in contractile function in dog stunned myocardium. Eur J Pharmacol 1999; 382: 187–96.
223. Zhu B, Sun Y, Sievers RE et al. Comparative effects of pretreatment with captopril and losartan on cardiovascular protection in a rat model of ischemia-reperfusion. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 787–95.
224. Matsui H, Barry W, Livsey C, Spitzer K. Angiotensin II stimulates sodium-hydrogen exchange in adult rabbit ventricular myocytes. Cardiovasc Res 1995; 29: 215–21.
225. Grace AA, Metcalfe JC, Weissberg PL et al. Angiotensin II stimulates sodium-dependent proton extrusion in perfused ferret heart. Am J Physiol 1996; 270: C1687–94.
226. Skolnick RL, Lilwin SB, Barry WH, Spitzer KW. Effect of ANG II on pH,, Ca" and contraction in rabbit ventricular myocytes from infarcted hearts. Am J Physiol 1998; 275: HI788–97.
227. Wang QD, Sjoquist PO. Effects of the insurmountable angiotensin AT1 receptor antagonist candesartan and the surmountable antagonist losartan on ischemia/reperfusion injury in rat hearts. Eur J Pharmacol 1999; 380: 13–21.
228. Dorge H, Behrends M, Schulz E et al. Attenuation of myocardial stunning by the AT, receptor antagonist candesartan. Basic Res Cardial 1999; 94: 208–14.
229. Yahiro E, Ideishi M, Wang LX et al. Reperfusion-induced arrhythmias are suppressed by inhibition of the angiotensin II type 1 receptor. Cardiology 2003; 99: 61–7.
230. Louch WE, Ferrier GR, Howlett SE. Losartan improves recovery of contraction and inhibits transient inward current in a cellular model of cardiac ischemia and reperfusion. J Pharmacol Exp Ther 2000; 295: 697–704.
231. Ford WR, Clanachan AS, Lopaschuk GD et al. Intrinsic ANG II type 1 receptor stimulation contributes to recovery of postischemic mechanical function. Am J Physiol 1998; 274: H1524–31.
232. So T, NakashimaY, Imamura M, Arakawa K. Effects of local inhibition of the cardiac renin-angiotensin system with CV-11974 in a canine ischaemia-reperfusion model. Clin Exp Pharmacol Physiol 1998; 18: 503–9.
233. Schomig A, Richardt G. Cardiac sympathetic activity in myocardial ischemia: release and effects of noradrenaline, Basic Res Cardiol 1990; 85 (Suppl. 1): 9–30.
234. Corr PR, Yamada KA, DaTorre SD. Modulation of alfa-adrenergic receptors and their intracellular coupling in the ischemic heart. Basic Res Cardiol 1990; 85 (Suppl. 1): 31–45.
235. Price DT, Lefkowitz RJ, Caron MG et al. Localization of mRNA for three distinct alfa1-ailrenergic receptor subtypes in human tissues: implications for human ii-adrenergic physiology. Mol Pharmacol 1994; 45: 171–5.
236. Yokoyama H, Yasutake M, Avkiran M. a,-Adrenergic stimulation of sarcolemmal Na+/H+ exchanger activity in rat ventricular myocytes: evidence for selective mediation by the alfa1A-adrenoceptor subtype. Circ Res 1998; 82: 1078–85.
237. Lagadic-Gossmann D, Vaughan-Jones RD. Coupling of dual acid extrusion in the guinea-pig isolated ventricular myocyte to alfa1- and beta -adrenoceptors. J Physiol 1993; 464: 49–73.
238. Wu ML, Tseng YZ. The modulatory effects of endothelin-1, carbachol and isoprenaline upon Na +-H+ exchange in dog cardiac Purkinje fibres. J Physiol 1993; 471: 583–97.
239. Wu ML, Vaughan-Jones RD. Effect of metabolic inhibitors and second messengers upon Na+-H+ exchange in the sheep cardiac Purkinjie fibre. J Physiol 1994; 478: 301–13.
240. Karmazyn M. Amiloride enhances postischemic ventricular recovery, possible role of Na- H exchange. Am J Physiol 198R; 255: H608–15.
241. Karmazyn M, Ray M, Haist JV. Comparative effects of NaVH"1 exchange inhibitors against cardiac injury produced by ischemia/repcrfusion, hypos ia/reoxygenati on, and the calcium parados. J Cardiovasc Pharmac 1993; 21: 172–8.
242. Shimada Y, Hearse DJ, Avkiran M. Impact of extracellular buffer composition on cardioprotective efficacy of Na'/H" exchanger inhibitors. Am J Physiol 1996; 270: ИЙ92–700.
243. Klein H, Bohle R, Picfl S et al. Time-dependent protection by Na+/H+ exchange inhibition in a regionally ischemic, reper-fused porcine heart preparation with low residual blood How. J Mol Cell Cardiol 1998; 30: 795–801.
244. Rohmann S, Weygandt H, Minck K. Preischaemic as well as postischaemic application of a Na+/H+ exchange inhibitor reduces infarct size in pigs. Cardiovasc Res 1995; 30: 945–51.
245. Garcia-Dorado D, Gonzalez M, Barrabes J et al Prevention of ischemic rigor contracture during coronary occlusion by inhibition of Na+-H+ exchange. Cardiovasc Res 1997; 35: 80–9.
246. Miura T, Ogawa T, Suzuki K et al. Infarct size limitation by a new Na^-H* exchange inhibitor, HOE-642: difference from preconditioning in the role of protein kinase C. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 693–701.
247. Hano O, Silverman H, Blank P et al. Nicardipine prevents calcium loading and 'oxygen paradox" in anoxic single rut myocytes by a mechansism independent of calcium channel blockade. Circ Res 1991; 69: 1500–5.
248. Murphy E, Perlman M, London RE, Steenbergen C. Ainilo-ride delays the ischemia-induced rise in cylosolit free calcium. Circ Res 1991; 68: 1250–8.
249. Karmazyn M. The myocardial sodium-hydrogen exchanger (NHE) and its role in mediating ischemic and reperfusion injury. Keio J Med 1998; 47: 65–72.
250. Anderson S, Murphy E, Steenbergen C et al. Na-H exchange in myocardium; effects of hypoxia and acidification on Na and Ca. Am J Physiol 1990; 259: CT40–8.
251. Theroux P, Chaitman BR, Danchin N, Erhardt L et al. Jessel Inhibition of the Sodium-Hydrogen Exchanger with Cariporide to Prevent Myocardial Infarction in High-Risk Ischemic Situations. Main Results of the GUARDIAN Trial. Circulation 2000; 26: 3032–8.
252. Birand A, Kudaiberdieva GZ, Batyraliev TA et al. Effects of trimetazidine on heart rate variability and left ventricular systolic performance in patients with coronary artery disesase after percutaneous transluminal angioplasty. Angiology 1997; 48 (5): 413–22.
253. Sowers JR. Insulin resistance, hyperinsulinemia, dyslipidemia, hypertension and accelerated atherosclerosis. J Clin Pharmacd 1992; 32: 529–35.



В начало
/media/consilium/06_09/44.shtml :: Wednesday, 31-Jan-2007 22:15:55 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster