Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 9/2006 ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Аторвастатин в лечении больных сахарным диабетом 2-го типа (к 30-летию открытия статинов)


А.С.Галявич

Казанский государственный медицинский университет

Гиполипидемический эффект статинов открыт в 1976 г. [1]. Механизм действия статинов заключается в подавлении синтеза холестерина (ХС), который синтезируется в печени из мевалоната. Образование мевалоната регулируется ферментом 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазой. В результате подавления данного фермента статинами уменьшается образование мевалоната и ХС. Одновременно происходит апрегуляция рецепторов ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в печени, что приводит к уменьшению уровня ХСЛПНП в крови в результате прямого захвата печенью. Кроме того, увеличивается захват печенью предшественников ХСЛПНП – липопротеидов очень низкой плотности (ХСЛПОНП) и остатков ЛПОНП. Уменьшение выработки печенью ЛПОНП и увеличение катаболизма остатков ЛПОНП приводят к снижению уровня триглицеридов (ТГ). Наряду с основным механизмом действия статинов выделяют их дополнительные свойства – так называемые плейотропные эффекты. К ним относятся ингибирование адгезии тромбоцитов и улучшение реологического профиля крови, восстановление функции эндотелия в результате прямого действия на эндотелин-1 и оксид азота, подавление продукции воспалительных цитокинов [2].
   Класс статинов весьма неоднороден по своей химической структуре и клиническим эффектам. Одним из наиболее часто применяемых статинов является аторвастатин. За годы его применения накоплено достаточное количество фактов, подтверждающих положительные и многообразные эффекты этого препарата, в том числе при сахарном диабете (СД) типа 2.
   В одном из обзоров подчеркивалась целесообразность применения статинов у больных СД типа 2 с целью профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений [3].
   У пациентов с СД типа 2 чаще всего отмечается так называемая диабетическая дислипидемия, характеризующаяся 3 липидными нарушениями [4]: высоким уровнем ТГ, низким уровнем ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), мелкими и более плотными частицами ХСЛПНП, которые подвержены оксидации и могут увеличивать риск сердечно-сосудистых событий [5]. Данные обстоятельства подчеркивают необходимость адекватного вмешательства в течение атеросклеротического процесса у больных СД типа 2 с целью первичной и вторичной профилактики ИБС.
   Эффективность применения аторвастатина у больных СД типа 2 подтверждается достаточным количеством исследований.
   В исследование ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid-Lowering Arm) было включено 10 305 пациентов с повышенным артериальным давлением (АД) без проявлений ИБС. Из них у 2532 больных диагностирован СД типа 2. Показатели липидного обмена были следующими: общий холестерин (ОХС) – 5,3, ЛПНП – 3,3, ЛПВП – 1,2, ТГ – 1,9 ммоль/л. Все пациенты получали аторвастатин в дозе 10 мг/сут. Исследование длилось 3,3 года. В группе аторвастатина отмечено 9,2% значительных сердечно-сосудистых событий, в группе плацебо – 11,9%. Снижение относительного риска общих сердечно-сосудистых событий в группе аторвастатина составило 23% (p=0,036) [6]. Таким образом, у больных артериальной гипертонией без признаков ИБС применение аторвастатина продемонстрировало профилактический эффект.
   В исследовании Treating to New Targets (TNT) было показано преимущество 80 мг аторвастатина перед 10 мг у больных ИБС. В этом исследовании эффекты аторвастатина изучались и у больных СД типа 2. В исследование был включен 1501 пациент с СД типа 2 и ИБС с уровнем ХСЛПНП менее 130 мг/дл, 753 из них получали аторвастатин в дозе 10 мг и 748 – в дозе 80 мг/сут. Исследование продолжалось 4,9 года. В качестве первичной точки было выбрано время наступления первого большого сердечно-сосудистого события (смерть от ИБС, нефатальный инфаркт миокарда, остановка сердца с реанимацией, фатальный или нефатальный мозговой инсульт). В конце исследования уровень ХСЛПНП в группе 10 мг аторвастатина составил 98,6 мг/дл, а в группе 80 мг аторвастатина – 77 мг/дл. Первое событие в группе 10 мг произошло у 135 пациентов (17,9%) и у 103 пациентов (13,8%) в группе 80 мг (p=0,026). Достоверная разница в пользу 80 мг аторвастатина была выявлена в отношении цереброваскулярных и других сердечно-сосудистых событий. В отношении побочных эффектов и повышения уровней печеночных ферментов достоверной разницы между группами не обнаружено. Таким образом, у пациентов с клинически выраженной ИБС и СД типа 2 лечение аторвастатином в дозе 80 мг/сут по сравнению с дозой 10 мг/сут достоверно снизило число сердечно-сосудистых событий на 25% [7].
   Исследование CARDS проводили с целью оценки эффективности приема аторвастатина 10 мг/сут для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у 2838 больных СД типа 2. Исследование продолжалось в среднем 3,9 года. Основной конечной точкой был комбинированный показатель частоты развития первого неблагоприятного исхода – острое коронарное заболевание (включая инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть от ИБС, нестабильную стенокардию, остановку кровообращения с успешной реанимацией). Средний уровень ХСЛПНП составил 4,1 ммоль/л, ТГ – не более 6,78 ммоль/л. Исследование было прекращено на 2 года раньше запланированного срока в связи со статистически значимыми преимуществами аторвастатина по сравнению с плацебо, полученными при проведении промежуточных анализов. Снижение относительного риска событий на фоне приема аторвастатина по сравнению с плацебо составило 37% по комбинированному показателю частоты развития первого неблагоприятного исхода (5,8 и 9% событий соответственно). Это было первое крупное рандомизированное исследование с участием больных СД типа 2, продемонстрировавшее эффективность применения статинов для первичной профилактики ИБС при невысоком уровне ХСЛПНП [9].
   В этом же исследовании [10] изучали влияние аторвастатина на аполипопротеины и концентрацию субклассов липопротеинов с помощью ядерной магнитной спектроскопии. Исследование проводилось через 6 мес лечения аторвастатином и плацебо у 122 больных СД типа 2 с умеренно выраженной дислипидемией (ХСЛПНП – 3,2 ммоль/л и ТГ – 1,8 ммоль/л) и инфарктом миокарда в анамнезе. При терапии аторвастатином произошло более выраженное снижение ХСЛПОНП средних и малых размеров, ХСЛПНП больших и средних размеров по сравнению с плацебо. Наряду с этим терапия аторвастатином привела к увеличению ХСЛПВП больших размеров. Изменения уровня ХСЛПВП малых размеров были незначительными.
   Результат снижения уровня ХСЛПНП с помощью аторвастатина у больных СД был продемонстрирован и в исследовании GREACE [11], включавшем 1600 пациентов, из которых у 20% установлен СД типа 2. Все пациенты были разделены на 2 группы: группа обычного лечения и группа регулярно получавших аторвастатин. В группе регулярного лечения аторвастатином снижение риска первичной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, реваскуляризации) снизился на 51% против группы сравнения. В подгруппе СД этот показатель было еще более выраженным по сравнению с контролем – на 58%. Эти данные свидетельствуют о том, что у больных СД типа 2 с ИБС с помощью аторвастатина можно снизить риск будущих сердечно-сосудистых событий.
   В настоящее время известно, что высокий уровень С-реактивного белка (СРБ) плазмы ассоциируется с риском сердечно-сосудистых событий [12]. Статины могут снижать уровень СРБ и тем самым уменьшать риск развития кардиоваскулярных осложнений. В проспективном двойном слепом исследовании DALI оценивалось влияние разных доз аторвастатина (10 и 80 мг) по сравнению с плацебо на уровень СРБ плазмы. В исследование было включено 186 больных СД типа 2 с дислипидемией без клинических проявлений ИБС. Лечение продолжалось 30 нед. Уровень СРБ плазмы, определенный высокочувствительным методом, в группе плацебо увеличился на 6,6%, а в группах аторвастатина 10 и 80 мг снизился на 15 и 47% соответственно. Этот эффект не зависел от изменения уровня липидов и другого маркера воспаления – интерлейкина-6. Таким образом, было продемонстрировано, что высокие дозы аторвастатина ведут к более выраженному снижению уровню СРБ плазмы и оказывают дополнительное кардиопротективное действие [13].
   В японском многоцентровом открытом исследовании рассмотрено влияние аторвастатина на уровни СРБ плазмы, ингибитора активатора плазминогена 1, белка хемотаксиса моноцитов 1, интерлейкина-6, гликированного гемоглобина, ОХС и ХСЛПНП до, через 8 и 16 нед лечения у 84 пациентов с СД типа 2 и уровнем ХСЛПНП менее 100 мг/дл [14]. В зависимости от эффективности аторвастатина все пациенты были разделены на 2 группы: респондеры (снижение ХСЛПНП менее 100 мг/дл в конце лечения) и нереспондеры (в конце лечения ХСЛПНП более 100 мг/дл). Через 16 нед лечения аторвастатином при снижении уровней ОХС и ХСЛПНП было отмечено достоверное снижение уровня СРБ плазмы. Другие показатели не изменились. После анализа по выделенным группам выяснилось, что уровень СРБ плазмы снизился только у респондеров. Авторы сделали вывод, что аторвастатин не только уменьшает степень выраженности дислипидемии, но и снижает уровень СРБ плазмы у больных СД.
   Плейотропные эффекты аторвастатина представлены в исследовании [15], где оценивали влияние комбинированной терапии розиглитазоном и аторвастатином у больных СД типа 2 на биомаркеры воспаления. Пациентам с СД типа 2 и гиперлипидемией (n=30) назначали розиглитазон в дозе 4 мг/сут в течение 3 мес, в последующие 3 мес – аторвастатин в дозе 10 мг/сут. Определяли уровни воспалительных биомаркеров: высокочувствительного СРБ, матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9), растворимого лиганда СД40, адипонектина и липидный профиль. Все показатели определяли до начала исследования, после монотерапии розиглитазоном и после комбинированной терапии розиглитазоном и аторвастатином. После монотерапии розиглитазоном уровень СРБ снизился на 26%, уровень адипонектина увеличился на 192%, но уровни ММП-9, растворимого лиганда СД40 не изменились. После комбинированной терапии розиглитазоном и аторвастатином уровень СРБ снизился дополнительно на 23%, уровень адипонектина увеличился дополнительно на 124%, а уровни ММП-9, СД40, ОХС, ХСЛПНП снизились достоверно. Таким образом, комбинированная терапия аторвастатином и розиглитазоном не только улучшила липидный профиль, но и привела к достоверному снижению уровней воспалительных маркеров.
   В развитии и прогрессировании атеросклеротического процесса важную роль играет эндотелий, поскольку он принимает непосредственное участие в регуляции тонуса сосудов. К констрикторным факторам, продуцируемым эндотелием, относится эндотелин-1 [16], в связи с чем важно знать влияние статинов на состояние эндотелия, в частности на уровень эндотелина-1.
   В одной из работ изучали влияние различных доз аторвастатина на уровни эндотелина-1 и СРБ плазмы у больных СД типа 2 [17]. Пациентам с СД типа 2 (n=29), разделенным на 3 группы, назначали аторвастатин в течение 12 нед в дозах 10, 20 и 40 мг соответственно. При этом уровни ОХ и ХСЛПНП достоверно снизились во всех группах. В группе аторвастатина 20 мг снижение уровня ХСЛПНП было наибольшим и наибольшее число пациентов достигли целевого уровня в соответствии с рекомендациями NCEP-ATP III. У всех больных до исследования был более высокий уровень эндотелина-1, чем в группе контроля. В группе аторвастатина 10 мг уровень эндотелина-1 снизился на 22% (p=0,05), в группе аторвастатина 20 мг – на 30% (p=0,06). В группе аторвастатина 40 мг произошло парадоксальное увеличение уровня эндотелина-1 на 2% (p<0,05). Уровень СРБ плазмы недостоверно снизился на 12, 48% и увеличился на 18% соответственно группам лечения 10, 20 и 40 мг. Авторы заключили, что оптимальной дозой аторвастатина для больных СД типа 2 с дислипидемией является 20 мг.
   Одним из нередких клинических проявлений атеросклероза у больных СД типа 2 является поражение артерий ног, существенно ухудшающее качество жизни. Проведено исследование, подтвердившее положительное действие аторвастатина на атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей у больных СД типа 2 [18]. В этом исследовании изучали влияние аторвастатина на региональную жесткость артерий при СД типа 2. Больным СД типа 2 с гиперхолестеринемией (n=22) назначали аторвастатин в дозе от 10 мг/сут в течение 6 мес. До и после лечения измеряли скорость пульсовой волны (СПВ) в сердечно-брахиальном, сердечно-каротидном, сердечно-бедренном и бедренно-лодыжечном сегментах. После лечения аторвастатином в бедренно-лодыжечном сегменте было выявлено достоверное снижение СПВ, в других сегментах – тенденция к ее снижению. Авторы пришли к выводу, что лечение аторвастатином ассоциируется с уменьшением жесткости артерий нижних конечностей у больных СД типа 2. Это обстоятельство подводит научную базу под факты клинического улучшения у больных с атеросклерозом периферических артерий, выражающееся в увеличении проходимого расстояния при лечении статинами.   

Заключение
   
Несмотря на многолетний опыт применения статинов, количество назначений их больным СД типа 2 врачами-диабетологами остается низким [19, 20]. В международном исследовании AUDIT было показано, что большинство врачей-диабетологов не убеждены в необходимости снижения уровня ХС и ТГ у больных СД типа 2 для первичной профилактики ИБС [21]. За годы применения аторвастатина продемонстрированы его многообразные благотворные эффекты у больных СД типа 2. Показано положительное воздействие на липидный профиль, выражающееся в снижении уровней ОХС, ХСЛПНП. Имеются данные о профилактическом эффекте аторвастатина у больных СД типа 2 в отношении снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. Эти данные были подтверждены уменьшением уровня одного из новых факторов риска ИБС – СРБ плазмы. Продемонстрированы плейотропные эффекты аторвастатина при СД типа 2, выражающиеся в восстановлении функции эндотелия в результате прямого действия на эндотелин-1 и подавлении продукции воспалительных маркеров. Таким образом, применение аторвастатина у больных СД типа 2 научно обосновано и клинически целесообразно.   

Литература
1. Endo A, Kuroda M, Tsujita Y. ML-236A, ML 236B, ML 236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillinum citrinum. J Antibiot 1976; 29: 13246–8.
2. Rosenson R. Non-lipid-lowering effects of statins on atherosclerosis. Curr Cardiol Rep 1999; 1: 225–32.
3. Галявич А.С. Место статинов в терапии больных сахарным диабетом 2-го типа. ConsiliumMedicum 2005; 9: 754–7.
4. Grandy SM, Howard B, Smith SJr et al. Prevention Conference VI: Diabetes and Cardiovascular Disease: executive summary: conference proceeding for healthcare professionals from a special writing group of the American Heart Association. Circulation 2002; 105: 2231–9.
5. Dyslipidemia Management in Adults With Diabetes. Diabetes Care 2004; 27: S68–71.
6. Sever PS, Poulter NR, Dahlof B et al. Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2,532 patients with type 2 diabetes: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-lipid-lowering arm (ASCOT-LLA). Diabetes Care 2005; 28 (5): 1151–7.
7. Shepherd J, Barter P, Carmena R et al. For the Treating to New Targets Investigators. Effect of Lowering LDL Cholesterol Substantially Below Currently Recommended Levels in Patients With Coronary Heart Disease and Diabetes. The Treating to New Targets (TNT) study. Diabetes Care 2006; 29: 1220–6.
8. Knopp R, d’Emden M, Smilde J, Pocock S. On behalf of the ASPEN Study Group. Efficacy and Safety of Atorvastatin in the Prevention of Cardiovascular End Points in Subjects With Type 2 Diabetes The Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (ASPEN). Diabetes Care 2006; 29: 1478–85.
9. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. The CARDS Investigators: Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685–96.
10. Soedamah-Muthu SS, Colhoun HM, Thomason MJ et al. CARDS Investigators. The effect of atorvastatin on serum lipids, lipoproteins and NMR spectroscopy defined lipoprotein subclasses in type 2 diabetic patients with ischaemic heart disease. Atherosclerosis. 2003; 167 (2): 243–55.
11. Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR et al. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goal versus ‘usual’ care in secondary coronary heart disease revention: The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. Curr Med Res Opin 2002; 18: 220–8.
12. Wang TJ, Larson MG, Levy D et al. C-reactive protein is associated with subclinical epicardial coronary calcification in men and women: the Framingham Heart Study. Circulation 2002; 106: 1189–91.
13. van de Ree MA, Huisman MV, Princen HM et al. DALI-Study Group. Strong decrease of high sensitivity C-reactive protein with high-dose atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis. 2003; 166 (1): 129–35.
14. Yamada S,Yanagawa T, Sasamoto K et al. Atorvastatin lowers plasma low-density lipoprotein cholesterol and C-reactive protein in Japanese type 2 diabetic patients. Metabolism 2006; 55 (1): 67–71.
15. Chu CS, Lee KT, Lee MY et al. Effects of rosiglitazone alone and in combination with atorvastatin on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 2006; 97 (5): 646–50.
16. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 1988; 332: 411–5.
17. Lam HC, Chu CH, Wei MC et al. The effects of different doses of atorvastatin on plasma endothelin-1 levels in type 2 diabetic patients with dyslipidemia. Exp Biol Med (Maywood). 2006; 231 (6): 1010–5.
18. Shinohara K, Shoji T, Kimoto E et al. Effect of atorvastatin on regional arterial stiffness in patients with type 2 diabetes mellitus. J Atheroscler Thromb 2005; 12 (4): 205–10.
19. Saydah SH, Fradkin J, Cowie CC. Poor control of risk factors vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes. JAMA 2004; 291: 335–42.
20. Oborne CA, Philbin M. Application of evidence-based criteria of appropriate aspirin and appropriate lipid-lowering therapy in diabetic inpatients. Int J Pharmacy Practice 2003; 11: R73.
21. Leiter LA, Betteridge DJ. AUDIT Investigators. The AUDIT Study: a worldwide survey of physicians attitudes about diabetic dyslipidaemia. Diabetes 2004; 53 (suppl. 2): A285.



В начало
/media/consilium/06_09/54.shtml :: Wednesday, 31-Jan-2007 22:16:18 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster