Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 9/2006 ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

If-ингибиторы - новый класс лекарственных препаратов для лечения стабильной стенокардии


Н.Ш.Загидуллин

Башкирский государственный медицинский университет, Уфа

Хроническое увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых лиц, пациентов с ИБС, сердечной недостаточностью [1, 2], а также в популяции в целом [3, 4]. В исследованиях Framingham Heart Study [5], NHANES I [6] показана корреляция ритма сердца с сердечной и общей смертностью, в некоторых других - даже со степенью развития атеросклероза [7, 8]. Снижение ЧСС и соответственно удлинение диастолы увеличивает время перфузии кровеносных сосудов, снижает метаболические затраты миокарда и улучшает миокардиальный ток крови. В связи с этим продолжаются исследования, направленные на изучение механизмов образования и контроля ритма сердца.
   Активирующийся при деполяризации ионный f-канал (funny) был открыт 27 лет назад. Впервые H.Brown и соавт. [9] сообщили о нахождении в синоатриальном узле медленного, временно- и потенциалзависимого тока, который был назван Ih-hyperpolarizing (гиперполяризирующий). Данный канал с большой плотностью был найден в основном в клетках синоатриального узла, и его свойства были подтверждены прямой корреляцией между степенью его экспрессии и ЧСС [10] и, наоборот, развитием брадикардии при его блокаде [11, 12], что позволило назвать его пейсмекерным.
   Наличие f-канала определяется генами, относящимися к семейству HCN. Данные гены кодируют ионные каналы, которые активируются при гиперполяризации и модулируются циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ). Кроме цАМФ канал регулируется цезием, агонистами симпатической и парасимпатической систем (b-миметиками и b-блокаторами, ацетилхолином), вазоактивным интестинальным пептидом, нейропептидом Y, гормонами щитовидной железы, аденозином и оксидом азота.
   В 1999 г. компанией "Сервье" был разработан ивабрадин (препарат "Кораксан"), который оказался первым If-ингибитором, прошедшим все необходимые этапы разработки лабораторных и клинических испытаний (рис. 1) [13]. Эффекты ивабрадина связаны с блокадой f-канала с внутренней стороны мембраны и вследствие этого увеличением времени диастолической деполяризации, причем блокада происходит только тогда, когда пейсмекерный канал находится в открытой конформации [14], и чем более деполяризована мембрана, тем выше степень блокады (рис. 2).
   Кардиоэлектрофизиологические и клинические исследования показали высокую эффективность и специфичность действия ивабрадина [15-17]. Он не оказывает влияния на корригированный интервал QT (QTc) [17], практически не оказывает никакого действия на другие каналы, принимающие участие в генерации потенциала действия, что отличает его от других веществ данной группы [18]. В целом ряде исследований показана значительная экспоненциальная дозозависимая блокирующая активность ивабрадина при отсутствии вазодилатирующего, вазоконстрикторного, инотропного и дромотропного действий [14, 19-23]. В эксперименте ивабрадин достоверно уменьшал дисфункцию миокарда в условиях ишемии и гибернации [16, 24, 25], увеличивал фракцию выброса [26] как в покое, так и при нагрузке, дозозависимо снижал потребление сердцем кислорода [12, 21, 27].
   В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании J.Borer и соавт. [25] 360 больных со стабильной стенокардией напряжения были рандомизированы в 4 группы, в 3 из которых назначали ивабрадин (препарат "Кораксан") по 2,5, 5 и 10 мг 2 раза в сутки соответственно, а в 4-й - плацебо в течение 2 нед. По окончании курса лечения проводили велоэргометрию (ВЭМ), затем основную группу переводили на дозировку 10 мг 2 раза в сутки в течение 2-3 мес, после чего проводили повторную ВЭМ. Затем все больные были рандомизированы в 2 группы, в одной из которых принимали препарат по 10 мг 2 раза в сутки, а в другой - плацебо (рис. 3). Первичными конечными точками явились: время до развития депрессии ST на 1 мм или до развития приступа стенокардии, вторичными - ЧСС в покое и максимальная ЧСС, время до приступа стенокардии в конце периода действия препарата и на пике его активности (через 4 ч), частота приступов стенокардии, частота приема короткодействующих нитратов (см. таблицу). На фоне терапии ивабрадином отмечено дозозависимое снижение ЧСС в покое, на пике нагрузки, в конце периода действия препарата и период максимальной активности, а также значительное улучшение перечисленных параметров при ВЭМ. Редкие нежелательные явления, отмечавшиеся в ходе исследовательской программы, в основном были представлены зрительными симптомами (фотопсии), проявляющимися в виде ярких точек в определенных зонах полей зрения, что объясняется действием ивабрадина на родственные f-каналам HCN-каналы, найденные в сетчатке. Данные эффекты носят транзиторный характер и быстро проходят при продолжении терапии у 80% пациентов.
   В 3-месячном двойном слепом контролируемом исследовании [28] 1195 пациентов со стабильной стенокардией напряжения были рандомизированы в 3 группы, 1-я получала 7,5 мг, 2-я - 10 мг ивабрадина (препарат "Кораксан"), а 3-я - 10 мг амлодипина. После рандомизации и после каждого месяца терапии проводили стандартную ВЭМ. Во всех группах произошло примерно одинаковое увеличение времени нагрузки, времени до развития приступа стенокардии, времени до депрессии сегмента ST на 1 мм, на 2/3 уменьшилось количество приступов стенокардии и потребность в короткодействующих нитратах.

Рис. 1. Химическая формула ивабрадина.

Рис. 2. Блокада If-канала ивабрадином: препарат воздействует с внутренней стороны мембраны на пути тока ионов K+ и Na+ только тогда, когда канал находится в открытой конформации.

Параметры ВЭМ, измеренные на максимуме активности препарата на этапе рандомизации на группы с плацебо и ивабрадином 10 мг у больных со стабильной стенокардией напряжения

Параметр Ивабрадин 10 мг (n=69) Плацебо (n=65)
ЧСС в покое, мин -0,44±5,6 13,3±8,8
Максимальное ЧСС, мин 1,31±7,48 12,3±8,8
Время до смещения ST 1 мм, с 4,25±59,7 32,0±73,7
Время до начала приступа, с 2,1±59,1 36,05±76,7

Рис. 3. Дизайн исследования.


   Еще в одном крупном исследовании INITIATIVE (INternatIonal TrIAl on the Treatment of angina with IVabradinE versus atenolol) [29] в течение 4 мес были исследованы 1100 пациентов со стабильной стенокардией напряжения. Пациенты были рандомизированы в 3 группы, 2 в течение 1 мес получали 5 мг ивабрадина (препарат "Кораксан"), а 3-я - 50 мг атенолола. Через 1 мес дозировку блокатора f-канала ивабрадина в 1-й и 2-й группах увеличили до 7,5 и 10 мг соответственно и атенолола - до 100 мг в 3-й группе. Результатами исследования было достоверное уменьшение во всех группах критериев ишемии при ВЭМ, аналогичных тем, которые были проведены в предыдущих двух исследованиях.
   В ноябре 2005 г. ивабрадин был зарегистрирован в Европе и в Российской Федерации (препарат "Кораксан") по показанию "стабильная стенокардия у пациентов с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или противопоказаниях к применению b-блокаторов".
   Помимо доказанной эффективности ивабрадина при стабильной стенокардии напряжения, вероятно, существует возможность его использования при некоторых других заболеваниях сердечно-сосудистой системы.
   Клинические исследования показали высокую эффективность b-блокаторов при сердечной недостаточности. В то же время некоторые побочные действия (бронхоспазм, депрессия, стеноз периферических артерий, удлинение AV-интервала) лимитируют использование этих лекарственных средств. Кроме того, частое развитие тахикардии при гипотонии, кардиогенном шоке, например, инфаркте миокарда и острой сердечной недостаточности, с одной стороны, ухудшает перфузию миокарда и увеличивает потребность в кислороде, требуя купирования патологических процессов, а с другой - ограничивает использование таких инотропных средств, как допамин и дофамин. В такой ситуации If-ингибиторы, не обладающие ни вазоконстрикторным, ни отрицательным инотропным действием, могут быть весьма перспективными в клинической практике.
   Кроме того, на наш взгляд, данную группу препаратов возможно в будущем применять при хронической сердечной недостаточности, инфаркте миокарда и т.п., особенно тогда, когда назначение b-блокаторов ограничено. По некоторым направлениям уже проводятся клинические испытания ивабрадина.

Заключение
   
Ионный f-канал синусового узла регулирует и контролирует ЧСС. В последние годы создан новый класс препаратов - If-ингибиторы, единственным представителем является ивабрадин. В ряде крупных исследований показана его антиангинальная активность при стабильной стенокардии напряжения при минимуме побочных эффектов и высокой сердечно-сосудистой безопасности. В настоящее время ивабрадин применяется для лечения стабильной стенокардии при непереносимости или противопоказаниях к применению b-блокаторов. Кроме того, на наш взгляд, препарат может быть перспективным в лечении других заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и т.д. (особенно при наличии непереносимости или противопоказаний к назначению b-блокаторов).   

Литература
1. Hjalmarson A, Gilpin EA, Kjekshus J et al. Influence of heart rate on mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990; 65: 547-53.
2. Jouven X, Empana J-P, Schwartz P. Heart Rate Profile during Exercise e as a Predictor of Sudden Cardiac Death. N Eng J Med 2005; 352: 1951-8.
3. Kannel WB, Kannel C, Paffangarger RS Jr et al. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingem study. An Heart J 1987; 113: 1489-94.
4. Kristal-Boneh E, Silber H, Harari G et al. The association of resting heart rate with cardiovascular, cancer and all-cause mortality. Eight year follow-up 0f 3257 male Israel employees. Eur Heart J 2000; 21: 115-24.
5. Gilman M. Kannel W, Belanger A, D'Agostino R. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension The Framingham study. Am H J 1993; 125: 1148-54.
6. Gillum R, Makus D, Feldman J. Pulse rate, coronary heart disease and death: The NHANES I epidemiological follow-up study. Am Heart J 1991; 121: 172-7.
7. Shell W, Sobel B. Deleterious effects of increased heart rate on infarct size in the conscious dog. Am J Cardiol 1973; 31: 474-9.
8. Perski A, Hamsten A, Lindvall K, Theorel T. Heart rate correlates with severity of coronary atherosclerosis in young postinfarction patients. Am Heart J 1988; 116: 1369-73.
9. Brown HF, DiFrancesco D, Noble SJ. How does adrenaline accelerate the heart? Nature 1979; 280 (5719): 235-6.
10. Wainger BJ, Degennaro M, Santoro B et al. Molecular mechanism of cAMP modulation of HCN pacemaker channels. Nature 2001; 411: 805-10.
11. Van Bogaert P, Goethals M. Pharmacological influence of specific bradycardic events on the pacemaker current of ship cardiac Purkihje fibers. A comparison between free different molecules. Eur Heart J 1987; 8 (Suppl. L): 35-2.
12. DiFrancesco D, Camm JA. Heart rate lowering by specific and selective I(f) current inhibition with ivabradine: a new therapeutic perspective in cardiovascular disease. Drugs 2004; 64 (16): 1757-65.
13. Ivabradine hydrochloride. Drug future 2003; 28 (7): 652-8.
14. DiFrancesco D. Cardiac pacemaker If current and its inhibition by heart rate reducing agents. Current medical research and opinion 2005; 21(7): 1115-22.
15. Thollon C, Cambarrat C, Vian J et al. Electrophysiological effects of s16257, a novel sino-atrial node modulator, on rabbit and guinea pigs cardiac preparations: comparison with UL-FS 49. Br J Pharmacol 1994; 112: 37-4.
16. Manz M, Reuter M, Lauck G et al. A Single Intravenous Dose of Ivabradine, a Novel If Inhibitor, Lowers Heart Rate but Does not Depress Left Ventricular Function in Patients with Left Ventricular Dysfunction. Cardiology 2003; 100: 149-55.
17. Camm J, Lau C-P. Electrophysiological Effects of a Single Intravenous Administration of Ivabradine (S16257) in Adult Patients with Normal Baseline Electrophysiology. Drugs 2003; 4 (2): 83-8.
18. Monnet X, Ghalen B, Colen P et al. Effects of Heart Rate Reduction with Ivabradine on Exercise-Induced Myocardial Ischemia and Stunning. J Phar Exper Ther 2001; 299: 1133-9.
19. Bois P, Bescond J, Renaudon B et al. Mode of action of bradycardic agent, S 16257, on ionic currents of rabbit sinoartrial node cells. Br J Pharmacol 1996; 118: 1051-7.
20. Bucchi A, Baruscotti M, DiFRancesco D. Current-dependent Block of Sinoartreal Node If Channels by Ivabradine. J Gen Physiol 2002; 120: 1-13.
21. Vilaine JP, Bidouard JP, Leasge L et al. Anti-Ischemic Effects of Ivabradine, a Selective Heart Rate-Reducing Agent, in Exercise-Induced Myocardial Ischemia in Pigs. J Cardiovasc Pharmacol 2003; 42: 688-96.
22. Simon L, Ghalen B, Puybasset L. Coronary and Hemodynamic Effects of S 16257, a New Bradycardic Agent, in Resting and Exercising Conscious Dogs. J Pharmac Exp Ther 1995; 275 (2): 659-66.
23. Ragueneau I, Laville C, Jochemsen R et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the effects of ivabradine, a direct sinus node inhibitor, on heart rate in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 192-203.
24. Borer J, Fox K, Jaillon P. Antianginal and Antiischemic Effects of Ivabradine, an If Inhibitor, in Stable Angina. A Randomized, Double-Blind, Multicentered, Placebo-Controlled Trial. Circulation 2003; 107: 817-23.
25. Mulder P, Barbier S, Chagraou A et al. Long Term Heart Rate Reduction Induced by a Selective If Current Inhibitor Ivabradine Improves Left Ventricular Function and Intrinsic Myocardial Structure in Congestive Heart Failure. Circulation 2004; 109: 1674-9.
26. Colin P, Ghaleh B, Monnet X et al. Contributions of haer rate and contractility tomyocardial oxygen balance during exercise. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003; 284: H676-82.
27. Ruzyllo W, Ford IF, Tendera MT, Fox KF. Anti-anginal and anti-ischemic effects of the Ша current inhibitor ivabradine compared to amlodipide as monotherapeis in patients with chronic stable angina. Randomised, controlled, double-blind study. Eur Heart 2004; 25 (Suppl.): 138{A878}.
28. Tardif JC. Clinical Efficacy of Ivabradine. Heart Drug 2005; 5: 25-28.



В начало
/media/consilium/06_09/62.shtml :: Wednesday, 31-Jan-2007 22:16:24 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster