Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 9/2006 ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА - АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

Метаболический синдром: современные подходы к лечению


В.Б.Мычка, И.Е.Чазова

Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова, Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ, Москва

В последние два десятилетия в медицинском мире с нарастающим интересом обсуждается относительно новая проблема – метаболический синдром (МС). Возможно, кому-то она покажется искусственной или "модной". Даже крупнейшие медицинские ассоциации эндокринологов и кардиологов не могут прийти к единому мнению. Одни считают, что МС имеет право на существование, так как это патологическое состояние имеет свою этиологию, патогенез и клиническую картину, а также создает предпосылки к развитию артериальной гипертонии (АГ), атеросклероза и сахарного диабета (СД) типа 2. Мы согласны с этой точкой зрения. Ведущие эндокринологи нашей страны, в частности главный эндокринолог России академик И.И.Дедов, также рассматривают МС как предстадию СД типа 2. Есть и противники такой позиции, они отрицают существование МС и утверждают, что есть отдельные факторы риска, патогенетически не взаимосвязанные. На наш взгляд, основанный на результатах собственных научных исследований и анализе данных литературы, это в корне неверное представление.
   Во-первых, проблема МС далеко не нова, и не G.Reaven первый обратил на нее внимание. Первые сообщения о МС относятся к 1922 г., когда Г.Ф.Ланг отметил связь АГ с ожирением, нарушением углеводного обмена и подагрой. В 1926 г. А.Л.Мясников и Д.М.Гротель выявили частое сочетание АГ с ожирением, гиперхолестеринемией и гиперурикемией. В 1956 г. J.Vague указал на значительно большую частоту сердечно-сосудистых заболеваний у больных с центральным типом ожирения. В последующие годы накапливались наблюдения, пополняющие представления о взаимосвязи метаболических нарушений с сердечно-сосудистой заболеваемостью. Этот синдром известен в литературе под названиями "полиметаболический синдром", "метаболический трисиндром", "синдром изобилия". В 1988 г. G. Reaven на основании анализа всех имеющихся в литературе данных, в том числе собственных результатов, высказал предположение об участии инсулинорезистентности (ИР) в патогенезе данного синдрома и его сердечно-сосудистых осложнений, предложив термин "метаболический синдром", или "синдром Х".
   Во-вторых, результаты многих экспериментальных, генетических, клинических и эпидемиологических исследований позволили прояснить вопросы этиологии и патогенеза МС.
   Уже не вызывает сомнений тот факт, что формирование МС генетически детерминировано. Известен ген к инсулиновым рецепторам, который локализуется на 19-й хромосоме, и описано более 50 его мутаций. Результаты многочисленных исследований семей, обширных родословных и близнецов, родственники которых страдали СД типа 2, позволили прийти к твердому убеждению, что ИР может быть генетически обусловлена. Гиперинсулинемия (ГИ) и ИР выявлялись у потомков родственников, имевших в анамнезе СД типа 2.
   Наиболее важными факторами внешней среды, способствующими развитию МС, является избыточное употребление пищи, содержащей жиры, и низкая физическая активность.
   Люди в своем большинстве отдают предпочтение жирной пище, что обусловлено ее лучшими вкусовыми качествами по сравнению с белковыми и углеводистыми продуктами. В основе накопления жировых масс в организме лежит избыточное потребление животных жиров, содержащих насыщенные жирные кислоты. Если масса потребляемого жира превосходит возможности организма по его окислению, происходит развитие и прогрессирование ожирения. Насыщенные жирные кислоты, в избытке поступающие с пищей, вызывают структурные изменения фосфолипидов клеточных мембран и нарушение экспрессии генов, контролирующих проведение сигнала инсулина в клетку. Кроме того, жиры более калорийны, чем белки и углеводы: 1 г жира содержит 9 ккал, белков и углеводов – по 4 ккал. Следовательно, при одинаковом объеме жирная пища дает организму в 2 раза больше калорий, чем белковая и углеводная.
   Снижение физической активности – второй по значимости после переедания фактор внешней среды, способствующий развитию ожирения и ИР. При гиподинамии происходит замедление липолиза и утилизации триглицеридов в мышечной и жировой ткани и снижение транслокации транспортеров глюкозы в мышцах, что и приводит к развитию ИР.
   Эссенциальная АГ включена в комплекс симптомов, составляющих метаболический синдром. С другой стороны, в ряде случаев АГ может быть первичным звеном в патогенезе МС. Длительная, нелеченая или плохо леченная АГ вызывает ухудшение периферического кровообращения, что приводит к снижению чувствительности тканей к инсулину и к относительной ГИ и ИР.
   В качестве возможных причин развития МС рассматриваются ИР, абдоминальное ожирение и АГ.
   Чрезвычайно трудно найти единственную первопричину в патогенезе МС, настолько тесно они взаимосвязаны и взаимообусловлены. Вероятно, каждый из этих факторов может быть пусковым механизмом развития данного состояния в том или ином случае (рис. 1).
   Если первично абдоминальное ожирение, то вторично развиваются ИР и ГИ, которые вызывают нарушение углеводного, липидного обмена, эндотелиальную дисфункцию и АГ.
   ИР как первопричина приводит вторично к развитию абдоминального ожирения, а ГИ, индуцированная ИР, вызывает обменные нарушения, дисфункцию эндотелия и АГ. Вероятно, в ряде случаев АГ может быть первичным звеном в патогенезе МС. Вне зависимости от первопричины и абдоминальное ожирение, и АГ приводят к развитию ИР, которая в итоге замыкает все патологические процессы при МС и вторично способствует прогрессированию и ожирения, и АГ.
   Наиболее обоснованным является следующее представление о механизме развития МС. Ведущая роль в патогенезе МС принадлежит ИР и вызванной ею компенсаторной ГИ, которая снижает чувствительность инсулиновых рецепторов, вследствие чего глюкоза и жиры, поступающие с пищей, депонируются жировой тканью; подавляет распад жиров, что способствует прогрессированию абдоминального ожирения.
   Постоянная ГИ истощает секреторный аппарат b-клеток поджелудочной железы, что приводит к развитию НТГ, а впоследствии – к СД типа 2.
   При абдоминальном ожирении адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты (СЖК) непосредственно в воротную вену печени, что в сочетании с повышением глюкозы в крови приводит к увеличению синтеза в печени триглицеридов (ТГ), апо-В, липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Снижается также содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).
   При ИР развивается дисфункция эндотелия сосудов, повышается секреция вазоконстрикторов (эндотелина, тромбоксана) и снижается секреция вазодилататоров (оксида азота – NO и простациклина), что способствует развитию АГ.
   ГИ, воздействуя на гипоталамические ядра, приводит к повышению активации симпатической нервной системы (СНС) и снижению активности парасимпатической нервной системы, что приводит к увеличению сердечного выброса, частоты сердечных сокращений (ЧСС), снижению вариабельности сердечного ритма. Это способствует повышению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС).
   ГИ, воздействуя на гипоталамические ядра, вызывает нарушение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и приводит к повышенной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
   ГИ вызывает задержку натрия почками и гиперволемию.
   Инсулин как митогенный фактор вызывает усиление пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, сужая их просвет, что еще более повышает ОПСС.
   Адипоциты висцеральной жировой ткани при ожирении в избытке синтезируют ряд гормонально активных веществ: лептин, СЖК, фактор некроза опухоли-a (ФНО-a), инсулиноподобный фактор роста (ИФР), ингибитор активатора плазминогена (ИАП-1), ангиотензиноген, ангиотензин II, интерлейкины, простагландины, эстрогены.
   Лептин – гормон, продуцируемый только адипоцитами висцеральной жировой ткани. В норме он регулирует чувство насыщения. Однако при МС, несмотря на повышенное его содержание в крови, утрачивается чувствительность гипоталамических центров к нему и развивается относительная лептинорезистентность. Лептин подобно инсулину влияет на СНС и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.
   При ИР снижается активность фибринолитической системы за счет повышенного содержания в крови ИАП-1, который усиленно вырабатывается в эндотелии, адипоцитах, печени, клетках мышечной ткани и высвобождается из тромбоцитов. Это создает предрасположенность к тромбозам и способствует ремоделированию сосудов и образованию атеросклеротических бляшек. Гипергликемия, ГИ, АГ, нарушения фибринолиза создают условия для раннего развития атеросклероза (рис. 2).
   В рамках научно-исследовательской работы отдела системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РК НПК МЗ РФ проводилось тщательное изучение взаимосвязи основных проявлений МС: абдоминального ожирения, ИР, ГИ, нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена, дисфункции эндотелия и АГ. Были определены наиболее значимые факторы в формировании МС и АГ, сопутствующей данному синдрому, что позволило определить приоритетные направления медикаментозного воздействия.   

Лечение МС
   
Терапевтические меропрятия при лечении пациентов с МС должны быть направлены на основные звенья патогенеза данного синдрома.
   Главными целями лечения больных ожирением следует считать:
   • снижение массы тела;
   • достижение хорошего метаболического контроля;
   • достижение оптимального уровня АД,
   • предупреждение острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений
   Краеугольным камнем в лечении МС являются немедикаментозные меропрития, направленные на снижение массы тела, изменение стереотипов питания, отказ от вредных привычек (курение и злоупотребление алкоголем), повышение физической активности, т.е. формирование здорового образа жизни. При недостаточной эффективности немедикаментозных методов лечения или наличии определенных показаний возникает необходимость медикаментозной или даже хирургической коррекции массы тела, но эти мероприятия должны осуществляться только на фоне продолжающихся немедикаментозных вмешательств. Определяя медикаментозную тактику лечения ожирения, необходимо помнить о высокой степени сердечно-сосудистого риска у больных МС и учитывать влияние на него лекарственных средств.
   Иногда МС протекает с преобладанием нарушения углеводного или липидного обмена, но чаще всего они сочетаются.
   В случае преобладания изменений углеводного обмена, заключающихся в нарушении толерантности к углеводам, отсутствии достаточного эффекта от немедикаментозных мероприятий и высокой степени риска развития СД или атеросклероза, показано присоединение препаратов, влияющих на чувствительность тканей к инсулину и углеводный обмен периферического действия.
   Преобладание в клинической картине МС дислипидемии может служить основанием для назначения гиполипидемической терапии. Показания к назначению данного вида терапии определяются степенью сердечно-сосудистого риска и критическим уровнем основных показателей липидного обмена. Важным условием терапии, направленной на улучшение углеводного и липидного обмена, является достижение целевых уровней глюкозы и липидов, что снижает степень риска развития СД, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний и повышает продолжительность жизни больных МС.   

Антигипертензивная терапия
   
Лечение АГ относится к патогенетической терапии МС, поскольку она может участвовать в формировании и прогрессировании данного синдрома. Необходимо учитывать влияние того или иного антигипертензивного препарата на углеводный и липидный обмен. Преимущество следует отдавать лекарственным средствам, не влияющим на обменные процессы, способным позитивно воздействовать на них. Недопустимо применение препаратов с заведомо известным негативным влиянием на ИР и метаболические процессы. Еще одним из важных условий антигипертензивной терапии является достижение целевых уровней АД (менее 140/90 мм рт. ст. (для больных СД – менее 130/80 мм рт. ст.), так как именно при условии достижения этих уровней наблюдается наименьшее число сердечно-сосудистых осложнений.   

Ингибиторы АПФ
   
Препаратами выбора у больных с МС являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) с доказанным метаболически нейтральным и органопротективным действием. Преимуществом ИАПФ является их нейтральное действие на углеводный и липидный обмены.   

Мочегонные препараты
   
Одним из основных механизмов развития АГ при МС является гиперволемия, возникающая вследствие повышенной реабсорбции натрия и воды в проксимальных отделах почечных канальцев на фоне ГИ. Поэтому, безусловно, мочегонные препараты являются одним из основных классов антигипертензивных препаратов, применяющихся при данной патологии.
   К сожалению, несомненные преимущества этих антигипертензивных препаратов нивелируются побочными эффектами (гипокалиемия, нарушение углеводного, липидного и пуринового обменов, снижении потенции). Для устранения негативных метаболических эффектов рекомендуется комбинировать их с ИАПФ.
   Единственным безопасным для данной категории больных является метаболически нейтральный тиазидоподобный диуретик индапамид.   

Рис. 1. Схема патогенеза метаболического синдрома.

Рис. 2.

Рис. 3. Динамика изменений перфузии головного мозга у пациентов с метаболическим синдромом на фоне лечения актовегином. а– исходно, б– после лечения

b-Адреноблокаторы
   
Участие в патогенезе АГ при МС повышенной активности СНС диктует необходимость применения b-блокаторов в лечении таких пациентов. Однако неселективные и большинство селективных b-блокаторов неблагоприятно влияют на углеводный и липидный обмен. У больных АГ b-блокаторы, уменьшая сердечный выброс, способны снизить мозговой кровоток.
   Головной мозг является одним из важных органов-мишеней при МС. При выборе лекарственных препаратов для лечения больных с АГ и с МС необходимо учитывать их влияние не только на обмен липидов и углеводов, но и на функциональное состояние органов-мишеней.
   Одним из современных высокоселективных b-блокаторов является бисопролол. Результаты ряда исследований доказали не только его метаболическую нейтральность, но и позитивное влияние на липидный, углеводный обмен и чувствительность периферических тканей к инсулину.
   Результаты клинического исследования влияния бисопролола на периферический кровоток показали, что применение максимальных доз препарата не влияло на диаметр брахиоцефальных и каротидных артерий и параметры периферического кровотока. Показатели функции почек также не изменялись в результате его применения.
   Результаты наших собственных исследований подтвердили высокую селективность бисопролола. Терапия бисопрололом значимо не влиянияла на показатели липидного, углеводного обмена, инсулина и чувствительности к инсулину, что вполне согласуется с данными литературы.
   Бисопролол у больных с МС оказывал мягкий гипотензивный эффект с улучшением суточного профиля АД. Эффективно снижалась ЧСС, не было отмечено чрезмерной брадикардии и нарушения проводимости при анализе ЭКГ.
   На фоне терапии бисопрололом не было выявлено достоверного изменения состояния перфузии головного мозга по сравнению с исходным состоянием (рис. 3).
   Метаболически нейтральное действие бисопролола позволяет рекомендовать его применение у больных с сопутствующими нарушениями углеводного и липидного обмена. Отсутствие негативного влияния на состояние перфузии головного мозга в отличие от других препаратов этой группы, которые ухудшают эти показатели, определяет безопасность применения бисопролола у больных с высоким риском развития мозговых инсультов, который у лиц с МС и СД типа 2 повышен в 4–7 раз по сравнению с популяцией.   

Блокаторы кальциевых каналов
   
Блокаторы кальциевых каналов пролонгированного действия также можно применять для лечения больных АГ при МС, поскольку доказано их метаболически нейтральное действие на углеводный и липидный обмен, а также кардио- и ренопротективный эффекты.   

Препараты центрального действия
   
Из группы препаратов центрального действия в настоящее время широко применяются недавно созданные активаторы I2-имидазолиновых рецепторов, которые не вызывают синдрома отмены и других побочных эффектов, свойственных их предшественникам (клофелин, метилдопа). Больным с метаболическими нарушениями эта группа препаратов показана еще и в связи с их свойством улучшать чувствительность тканей к инсулину и углеводный обмен.

Препараты, улучшающие мозговой кровоток у больных с МС
   
У больных с МС ввиду повышенного риска развития мозгового инсульта наряду с антигипертензивной терапией возникает необходимость поиска дополнительных средств его первичной профилактики. Одним из препаратов, применяющихся для профилактики и лечения острой и хронической цереброваскулярной недостаточности, является актовегин. Он относится к группе препаратов, активирующих обмен веществ, не оказывая при этом прямого вазодилатирующего действия.
   В нашем исследовании терапия актовегином (10 мл/ сут) на фоне приема бисопролола у больных с МС и нарушением мозгового кровотока в виде снижения перфузии головного мозга вызывала достоверное ее повышение, превосходящее таковое у больных, не получавших актовегин. Вероятно, такое позитивное влияние актовегина на перфузию головного мозга обусловлено его прямыми и дополнительными эффектами. Актовегин относится к антигипоксантам и влияет на процессы внутриклеточного метаболизма: улучшает транспорт глюкозы в клетки и поглощение кислорода в тканях. Актовегин оказывает выраженное инсулиноподобное действие, не влияя на рецепторы инсулина, а вызывает активацию переносчиков глюкозы. Актовегин улучшает толерантность к глюкозе, не изменяя уровень сывороточного инсулина. Возможно, за счет улучшения толерантности к глюкозе повышается NO-зависимая вазодилатация, что приводит к улучшению перфузии головного мозга, также нельзя исключить прямое трофическое действие актовегина на эндотелий сосудов.
   В условиях гипоксии, вызванной нарушением микроциркуляции, актовегин способствует образованию новых сосудов и восстановлению капиллярной сети. Улучшение микроциркуляции обусловлено высвобождением вазодилататоров – простациклина и NO вследствие улучшения энергообмена сосудистых стенок.   

Заключение
   
Выделение МС имеет большое клиническое значение, поскольку при своевременном его выявлении и правильном ведении пациента с использованием немедикаментозных и медикаментозных средств, направленных на патогенетические механизмы, можно избежать развития АГ, атеросклероза и его фатальных последствий, СД типа 2, улучшить качество жизни и продлить ее. В основе выделения МС лежит принцип первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и СД типа 2.  



В начало
/media/consilium/06_09/66.shtml :: Wednesday, 31-Jan-2007 22:16:30 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster