Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 9/2006 ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Исследование FLIGHT: эффективность фозиноприла при артериальной гипертонии легкой и средней степени тяжести


Источник: Berdan J, Guest M, Salvador M. Гtude de l'efficacitО de la tolОrance du fosinopril en mОdecine pratiienne chez 19435 hypertendus (etude FLIGHT)

Ann De Cardiologie et D'AngОiologie, 1998; 47 (3): 169-75.

Фозиноприл - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) представляет собой сложный эфир, из которого в организме в результате гидролиза под действием эстераз образуется активное соединение фозиноприлат. Гидролиз фозиноприла под действием эстераз с образованием фозиноприлата происходит главным образом в печени. Фозиноприл выводится из организма в равной степени почками и через печень. При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек и печени T1/2 фозиноприлата составляет около 11,5 ч.
   Антигипертензивная эффективность фозиноприла была доказана в ходе многочисленных клинических испытаний. Одно из крупных исследований было проведено в 1995-96 гг., сразу после выхода препарата на рынок.
   Цели исследования: оценка эффективности фозиноприла при лечении артериальной гипертонии (АГ) легкой и средней степени; определение переносимости препарата; изучение изменения качества жизни пациентов.   

Материал и методы
   
Исследование было открытым и децентрализованным. Общая его продолжительность составила 12 нед, в течение которых пациент обследовался трижды: первичное обследование при включении в программу исследований (ПО), в конце 4-й и 12-й недели. Во время каждой консультации проводилось полное клиническое обследование, измерение систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД); биохимический анализ крови и электрокардиография (ЭКГ) проводились по усмотрению лечащего врача в конце 4-й (4Н) и/или 12-й (12Н) недели. В любой момент исследования могли проводиться дополнительные консультации узких специалистов, если лечащий врач считал их необходимыми.
   Критерии включения в исследование:
   • пациенты в возрасте от 18 до 80 лет, страдающие эссенциальной АГ легкой и средней степени тяжести (САД от 160 до 199 мм рт. ст. и/или ДАД от 95 до 114 мм рт. ст.), отвечающие нормам медицинских протоколов по допуску к исследованиям, а также не имеющие серьезных заболеваний сердечно-сосудистой системы;
   • первичная или уже леченная АГ, требующая применения второго или замены плохо переносимого антигипертензивного средства;
   • информированное письменное согласие пациента.
   Критерии исключения:
   • вторичная АГ;
   • повышенная чувствительность к ИАПФ или их непереносимость;
   • тяжелая форма АГ (ДАД і115 мм рт.ст. и/или САД і 200 мм рт.ст.);
   • почечная недостаточность с креатининемией > 200 ммоль/л;
   • одно- или двусторонний стеноз почечной артерии; дисфункция печени;
   • гипонатриемия;
   • беременность (в том числе планируемая);
   • токсикомания или алкоголизм;
   • гиперкалиемия >5,5 ммоль/л.
   В ходе исследований не допускался прием следующих препаратов: другие ИАПФ, глюкокортикоиды, эстрогены, литий, ингибиторы моноаминоксидазы, имипрамин, нейролептики, фенотиазин, иммуносупрессоры и/или препараты, имеющие способность подавлять лейкопоэз. Однако допускалось применение любого другого антигипертензивного средства за исключением ИАПФ с целью достижения основной задачи - уровня АД <160/90 мм рт.ст.    

Таблица 1. Креатининемия и клиренс креатинина в зависимости от возраста

Возраст, лет n Креатининемия(ммоль/л) n Клиренс креатинина (мл/мин)
21-30 46 86,6±14,7 46 122,5±34,7
31-40 261 83,8±18,2 255 117,7±36,8
41-50 1047 84,6±16,0 1021 105,3±29,9
51-60 1675 86,8±17,8 1636 90,0±25,1
61-70 1984 88,0±19,6 1938 75,0±21,0
71-80 1034 90,9±22,3 1012 59,0±17,8
>81 37 100,9±23,8 36 40,8±12,1

Рис. 1. Ответ на терапию фозиноприлом на 4-й и 12-й неделе исследования по достигнутому уровню АД, измеренному в положении сидя.

Tаблица 2. Антигипертензивные препараты, замененные на фозиноприл или употребляемые в сочетании с ним в исследовании FLIGHT

Класс препаратов Замена антигипертензивного препарата на фозиноприл у пациентов (%) Сочетание фозиноприла с другим антигипертензивным препаратом (%)
Диуретик (один или в сочетании) 1724 (29,9) 1320 (30,0)
>75 лет 188 (33,6) 160 (41,0)
Антагонист кальция 1343 (23,3) 1081 (24,6)
>75 лет 132 (23,6) 94 (24,1)
Ингибитор АПФ    
(один или в сочетании) 1080 (18,7) 14 (0,3)
>75 лет 116 (20,7) 0 (0)
b-Адреноблокатор    
(один или в сочетании) 893 (15,5) 1371 (31,2)
>75 лет 46 (8,2) 72 (18,5)
Антигипертензивный препарат центрального действия 309 (5,3) 187 (4,3)
>75 лет 38 (6,8) 29 (7,4)
a-Адреноблокатор 223 (3,9) 202 (4,6)
>75 лет 21 (3,7) 15 (3,9)
Прочие 196 (3,4) 220 (5,0)
>75 лет 19 (3,4) 20 (5,1)
Всего*... 5768 (100,00) 4395 (100,00)
*Общее число превосходит число пациентов, так как замена или сочетание могли касаться нескольких проведенных ранее курсов лечения.

Таблица 3. Динамика показателей АД и ЧСС во время лечения

Показатель ПО 12Н p
САД сидя (мм рт.ст.) (n=12 011) 169 ± 12 151 ± 12 144 ± 10 <0,0001
>75 лет (n=586) 172 ± 13 154 ± 13 148 ± 11 <0,0001
ДАД сидя (мм рт.ст.) (n=12 010) 98 ± 8 87 ± 8 82 ± 7 <0,0001
>75 лет (n=586) 95 ± 9 86 ± 8 83 ± 7 <0,0001
САД сидя (мм рт.ст.) (n=11 669) 168 ± 13 150 ± 13 143 ± 10 <0,0001
>75 лет (n=567) 171 ± 14 153 ± 13 147 ± 11 <0,0001
ДАД сидя (мм рт.ст.) (n=11 639) 98 ± 8 86 ± 8 82 ± 7 <0,0001
>75 лет (n=568) 95 ± 9 85 ± 8 82 ± 7 <0,0001
ЧСС (уд/мин) 78 ± 9 76 ± 8 75 ± 7 <0,0001
>75 лет (n=521) 78 ± 9 77 ± 7 76 ± 8 <0,0001

Таблица 4. Динамика показателей качества жизни в периоды ПО и 12Н

Показатель ПО 12Н p
Энергия и жизненная сила (n=16 156) 3,2 ± 0,8 3,8 ± 0,7 0,0001
Сон (n=16 166) 3,2 ± 0,9 3,7 ± 0,8 0,0001
Половая активность      
(n=13 800) 2,9 ± 1,0 3,2 ± 1,0 0,0001
Умственная способность (n=16 039) 3,2 ± 0,9 3,6 ± 0,7 0,0001
Работоспособность (n=16 031) 3,4 ± 0,8 3,7 ± 0,7 0,0001
Состояние здоровья (n=16 054) 3,2 ± 0,7 3,8 ± 0,7 0,0001
Стрессоустойчивость (n=16 039) 3,0 ± 0,8 3,6 ± 0,7 0,0001
Общий результат (n=15 916) 19,2 ± 3,7 22,2 ± 3,1 0,0001
Средневзвешенный результат (n=15 057) 19,2 ± 3,8 22,3 ± 3,1 0,0001

Таблица 5. Наиболее распространенные побочные явления, наблюдаемые при лечении фозиноприлом

Побочный эффект Число пациентов (общее число=19 435)
Кашель 532 (2,7%)
Фарингит 186 (1,0%)
Головная боль 177 (0,9%)
Бронхит 115 (0,6%)
Дорсалгия 108 (0,6%)
Головокружение 104 (0,5%)
Астения 73 (0,4%)
Тошнота 60 (0,3%)
Диарея 52 (0,3%)
Эпигастральные боли 49 (0,3%)

 

Рис. 2. Динамика критериев качества жизни.

 

Режим дозирования фозиноприла
   
Лечение начиналось с 10 мг/сут фозиноприла за один прием. Дозировка могла быть уменьшена до 5 мг в случае бессолевой диеты и/или предварительно проведенного курса лечения диуретиками. Дозировка увеличивалась до 20 мг/сут за один прием, если к концу 4-й недели АД не нормализовывалось.
   По условиям протокола не предусматривалось каких-либо изменений в дозировке в случае нарушения функции почек.    

Оценка эффективности проводимой терапии
   
За целевой уровень АД принимались значения САД<160 мм рт. ст. и ДАД <90 мм рт. ст. (группа пациентов, достигших целевого уровня АД).
   Ответившими на терапию считались лица, у которых снижение САД составило і10% и/или снижение ДАД і 10 мм рт. ст. (группа пациентов, ответивших на проводимую терапию).   

Результаты исследования
   
В исследованиях приняли участие 19 435 пациентов, проходящих лечение у 6500 врачей общей практики.
   Средний возраст пациентов составлял 59,2±11,3 года (от 18 лет до 91 года). 52% составляли мужчины.
   40% пациентов страдали АГ менее одного года. В 52,6% случаев пациенты уже проходили лечение по поводу АГ.
   В программу исследований включались больные с САД 169 ± 13 мм рт.ст. (от 107 до 240 мм рт.ст.) и ДАД 98 ± 8 мм рт.ст. (от 48 до 140 мм рт.ст.).
   9326 больных (48%) ранее проходили лечение или подвергались хирургическому вмешательству по поводам, не связанным с АГ. Наиболее часто встречались нарушения обмена веществ (15,2%), за ними следуют нарушения опорно-двигательного аппарата (8,9%), нарушения функции желудочно-кишечного тракта (7,5%), а также сердечно-сосудистые заболевания (7,2%).
   Уровень клиренса креатинина определялся у 5946 больных по формуле Сockroft'а (табл. 1).
   Была выделена подгруппа больных старше 75 лет (989 человек, средний возраст составлял 78,5 лет, 66% из них женщины). При включении этой категории пациентов в программу исследований показатели САД составляли 172 ± 14 мм рт.ст. (от 128 до 220 мм рт.ст.) и ДАД 95 ± 9 мм рт.ст. (от 60 до 120 мм рт.ст.). Больные страдали АГ более 5 лет (61%) , а 75,2% ранее проходили лечение по поводу АГ.   

Различные варианты лечения фозиноприлом
   
13 549 пациентов (69,7%) получали фозиноприл в качестве монотерапии, из них впервые в жизни - 7950 человек (40,9%).
   У 4742 больных (24,4%) одно или несколько антигипертензивных средств были заменены на фозиноприл; в большинстве случаев все ранее назначенные антигипертензивные препараты были заменены на фозиноприл (у 4693 пациентов - 24,1%).
   У 906 пациентов (4,7%) лечение антигипертензивными средствами было прекращено за 2 нед до включения в программу исследований.
   В 3785 случаях (19,5%) фозиноприл принимался в сочетании с одним или более антигипертензивным препаратом.
   В группе пациентов старше 75 лет фозиноприл заменил одно или несколько антигипертензивных средств у 387 пациентов (39,1%) и принимался в сочетании с ранее назначенными антигипертензивными средствами в 316 случаях (32%). Наиболее часто фозиноприл заменял или принимался в сочетании с диуретиком.
   Различные классы антигипертензивных средств, замененных фозиноприлом или употребляемых в сочетании с ним, представлены в    табл. 2.
Динамика показателей АД и ЧСС во время лечения
   САД и ДАД (в положении сидя) снижалось в значимой степени по сравнению с исходными данными. Также отмечено урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 3 уд/мин (табл. 3).   

Определение эффективности лечения фозиноприлом
   
Число пациентов, ответивших на терапию, возросло в ходе проведенного лечения. К концу 12-й недели у 94,8% пациентов достоверно снизилось АД на фоне терапии фозиноприлом, из них 79,8% достигли целевых уровней АД (рис. 1).
   В подгруппе пациентов старше 75 лет эти цифры составляют 19,8% ответивших и 71,9% достигших целевых уровней АД.
   На момент первичного осмотра при включении в программу исследований 178 пациентов страдали от почечной недостаточности от средней до сильной степени тяжести (клиренс креатинина < 40 мл/мин.): 75,0% достигли целевого уровня АД, а 16,4% пациентов ответили на терапию. И наконец, из 1019 пациентов, страдающих от АГ чисто систолического типа (ДАД < 90 мм рт.ст., а САД і 160 мм рт.ст.), 85,2% достигших целевого уровня и 6,5% ответивших на лечение фозиноприлом.   

Предписанная дозировка фозиноприла
   
Из пациентов, дозировка которых контролировалась к 12Н:
   • 59,2% получали 10 мг в день в течение всего периода исследований
   • 33,2% получали по 20 мг в день начиная с 4-й недели,
   • для 7,6% дозировка была изменена между 4Н и 12Н.   

Динамика показателей изменения качества жизни
   
Качество жизни определялось по единой шкале с учетом 7 критериев с оценкой от 0 до 5, причем увеличение количества баллов свидетельствовало об улучшении качества жизни. С другой стороны, значимость каждого критерия оценивалась пациентом по трехбалльной системе. Полученные в каждом случае баллы и общая сумма ПО и 12Н сравнивались. Средневзвешенный результат с учетом относительной значимости каждого показателя также принимался во внимание. Анализ результатов показывает значительное улучшение различных критериев качества жизни, самым значимым из которых является энергия и жизненная сила (55,0% пациентов) и общее состояние здоровья (54,1%)(табл. 4; рис. 2)   

Оценка переносимости препарата
   
Из 19 435 пациентов, принимавших участие в исследованиях, 2315 человек (11,9%) назвали как минимум 1 побочный эффект. Из 1700 вышедших из программы исследования только у 491 (2,5%) пациента причиной были побочные реакции на фозиноприл. 17 человек скончались в период проведения исследований, при этом причина смерти не была связана с приемом препарата.   

Клиническая толерантность
   
Наиболее часто встречающиеся побочные действия приведены в табл. 5.
   Кашель, самый распространенный побочный эффект, привел к прекращению курса лечения лишь в 1,3% случаев. Гипотония была отмечено у 25 пациентов (0,1%), а в подгруппе пациентов старше 75 лет лишь в 3 случаях. Причем природа и встречаемость побочного эффекта не отличались сколь бы то значительно от того, принимал ли пациент 20 мг в день с 4Н или же 10 мг в день в течение всего периода исследований.   

Биологическая толерантность
   
Средний уровень креатинина поднялся с 87,4 до 88,5 ммоль/л, а калия - с 4,25 до 4,29 ммоль/л. Анализировались индивидуальные биологические результаты обоих биохимических тестов, проводимых в ходе исследований: у пациентов, имеющих калиемию с цифрами от 3,5 до 5,6 ммоль/л на момент ПО встретилось 3 пациента с гиперкалиемией, превышающей 5,6 ммоль/л (встречаемость < 1д). У пациентов с нормальным уровнем креатининемии на момент ПО (< 120 ммоль/л у мужчины и < 100 ммоль/л для женщины) 2 раза встретилось повышение сверх 150 ммоль/л (встречаемость< 1д). В то же время клиренс креатинина изначально составлял в среднем 51 ± 16 мл/мин у лиц старше 75 лет. Значительное повышение креатининемии (креатининемия > 100 ммоль/л для женщин и 120 ммоль/л для мужчин с увеличением не меньше чем на 10 ммоль/л) наблюдалось лишь у 5 пациентов, причем 150 ммоль/л было отмечено лишь у 1 пациента.   

Оценка эффективности и переносимости препарата врачами, принимавшими участие в исследовании
   Эффективность препарата была оценена врачами как хорошая или отличная у 86,2% пациентов. В подгруппе пожилых пациентов оценка примерно такая же (85%).
   В 86,1% случаев переносимость препарата была оценена как хорошая или отличная. Подобные результаты были получены для пациентов, получавших фозиноприл в дозе 10 и 20 мг в день с 4-й недели, а также у пожилых пациентов (86,5%).   

Обсуждение
   
Результаты данного исследования подтверждают эффективность и хорошую переносимость фозиноприла при лечении АГ.
   Фозиноприл убедительно доказал свою антигипертензивную эффективность во всех группах пациентов.
   Антигипертензивное действие препарата наблюдалось с дозировки 10 мг/сут за один прием (дозировка может быть увеличена до   20 мг).
   При исследовании FLIGHT фозиноприл назначался впервые в жизни в качестве монотерапии в 41% случаев. Он заменил один или несколько антигипертензивных препаратов, которые сочли плохо переносимыми или недостаточно эффективными в 24% случаев. Кроме того, фозиноприл применялся в комбинации с одним или несколькими антигипертензивными средствами в 20% случаев. Как и следовало ожидать, у пожилых людей чаще встречалась комбинированная терапия (32%).
   Как и при любом открытом исследовании, процент пациентов, достигших целевых уровней АД и ответивших на проводимую терапию, превысил результаты в контрольных группах. Это объясняется отчасти высокой долей пациентов, страдающей АГ с недавнего времени, а также допускаемым протоколом включением в программу лиц, проходивших ранее курс лечения, плохо переносимый, но все же эффективный. Также следует отметить, что данные результаты наблюдаются в некоторых случаях в рамках комбинированной терапии антигипертензивными средствами. Несмотря на нехватку некоторых данных, полученные сведения дают возможность проанализировать результаты исследований с высокой степенью объективности, удовлетворяя всем условиям протокола, в частности в отношении клинической и биологической переносимости, в особенности у наиболее уязвимой категории лиц, каковой являются пожилые люди. Учитывая важность полученных в этой группе данных и меняющуюся демографическую ситуацию, следует отметить, что исследования в подгруппе из 989 пожилых пациентов значительно обогатили результаты данной программы. Очень низкий процент пациентов, "потерянных из вида", (порядка 1%), в том числе среди пожилых пациентов, свидетельствует о высоком качестве и достоверности полученных данных в отношении переносимости препарата.
   В подгруппах данных исследований (систолическая форма АГ, пожилые пациенты или пациенты с нарушением функции почек) общая эффективность была признана более чем удовлетворительной, причем количество отмеченных побочных эффектов не превысило средних цифр.
   Процент покинувших программу исследований из-за побочных действий препарата крайне низкий, даже если сравнение между разными программами исследований невозможно из-за методологических различий, что бывает во время исследований последнего этапа. Возникновение кашля как побочного эффекта фозиноприла составляет лишь 2,7%, причем покинули программу по этой причине лишь 1,3% пациентов. Для сравнения отметим, что в исследованиях, проведенных Эдвардсом, кашель стал причиной выхода из программы в 3,7% случаев.
   Одной из отличительных черт данного исследования является попытка полуколичественного выражения динамики показателей качества жизни. Было отмечено значительное улучшение исследуемых параметров.
   С 15% пациентов, ответивших на терапию, и 80% пациентов, достигших целевого уровня АД, фозиноприл показывает эффективность, сравнимую с прочими ингибиторами АПФ. Эти итоги сравнимы с результатами исследования, проведенного в Великобритании на примере 12 067 гипертоников. Число пациентов, достигших целевого уровня АД и ответивших, составило 71,3% за 6 мес при монотерапии. В заключение отметим, что исследование FLIGHT (этап IV) доказывает эффективность лечения фозиноприлом АГ легкой и средней степени. Хорошая клиническая и биологическая переносимость, а также улучшение качества жизни позволяют предположить, что препарат найдет свое применение при лечении АГ.   

Материал подготовлен:
О.Ю. Воронковой



В начало
/media/consilium/06_09/76.shtml :: Wednesday, 31-Jan-2007 22:16:57 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster