Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 9/2006 ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Фармакотерапия болевого синдрома при диабетической полиневропатии


А.Б.Данилов

Кафедра нервных болезней факультета последипломного профессионального обучения врачей Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Введение
   
Диабетическая полиневропатия (ДПН) является частым осложнением сахарного диабета (СД). Существуют различные ее клинические варианты. Полиневропатия может быть острой и хронической, симметричной и асимметричной, асимптомной или болевой. Хроническая дистальная симметричная сенсорная и сенсомоторная полиневропатии – это самые распространенные варианты ДПН. Именно эти формы чаще всего сопровождаются болевым синдромом. Боль при ДПН – это самый распространенный вариант нейропатического типа боли, который имеет свои клинические отличия и подходы к терапии [1–3]. Несмотря на то что нормогликемия считается главным условием предотвращения развития полиневропатии, достичь ее не всегда легко, и заболевание, как правило, имеет прогредиентное течение. Терапия боли, обусловленной диабетическим поражением периферической нервной системы, является трудной задачей. К сожалению, практикующими врачами нередко допускаются серьезные ошибки в выборе лекарственного препарата, схемы его назначения, подборе необходимой дозы. Тем не менее в последние годы достигнут определенный прогресс в понимании механизмов развития нейропатического болевого синдрома и появились новые возможности его эффективной терапии.   

Эпидемиология
   
Показатели распространенности ДПН зависят от выбора критериев диагноза, использования ЭНМГ и т.д. По данным проспективного исследования 4400 пациентов с СД типа 2 на протяжении 25 лет, у 7,5% полиневропатия была выявлена уже при постановке диагноза диабета, а появилась в течение срока наблюдения у 50% больных [4, 5].
   В популяционном эпидемиологическом исследовании 380 больных СД обоих типов ДПН была выявлена у 4% больных через 5 лет и у 15% через 20 лет после начала заболевания [6]. Боли в этой группе отмечены в 20% случаев.
   Распространенность ДПН, по данным специального исследования с участием 3250 больных из 31 центра 16 европейских стран, составила 28%. В большей степени ДПН коррелировала с возрастом, длительностью диабета и уровнем гликемии [7].
   В целом, по данным большинства авторов, болевой синдром при ДПН встречается в 18–20% случаев [1–7].   

Патофизиология
   
Патофизиология ДПН является многофакторной, с интерактивным и синергичным взаимодействием различных механизмов. Прогрессирование ДПН происходит динамично, сочетая в себе параллельные процессы дегенерации и регенерации [8–10]. Гипергликемия, обусловленная СД, вызывает такие метаболические нарушения, как внутриклеточное аккумулирование сорбитола, избыточное гликирование белков, оксидантный стресс, который существенно нарушает структуру и функции нейронов. Он также способствует повреждению эндотелиальных клеток, лежащих в основе мембраны эндоневральных сосудов, что приводит к микроваскулярной дисфункции. Развивающиеся в итоге гипоксия и ишемия еще в большей степени активируют процессы оксидантного стресса и поражения нервов. Существенным механизмом формирования ДПН является дефицит нейротрофических факторов, снижающий способности пораженного нерва к регенерации. В патогенезе ДПН определенную роль играет активация протеинкиназы С и блокирование оксида азота (NO), основного регулятора расслабления сосудистой стенки, что способствует развитию микроангиопатии. Также обсуждается роль иммунных комплексов и аутоиммунных нарушений.
   Что касается механизмов формирования боли при ДПН, то чаще всего обсуждается поражение тонких сенсорных волокон, ответственных за болевую чувствительность. При этом рассматриваются механизмы периферической и центральной сенситизации, генерация импульсов из эктопических очагов пораженных нервов, избыточная экспрессия натриевых каналов периферических нейронов и др. Тем не менее, вероятно, это не все механизмы возникновения боли при ДПН, иначе трудно объяснить тот факт, что поражение сенсорных периферических нервов встречается очень часто, а боли возникают только у 20% пациентов.   

Клиническая картина
   
Болевой синдром при ДПН является вариантом нейропатической боли и характеризуется сочетанием позитивных и негативных сенсорных феноменов. Он чаще всего развивается у больных с дистальной симметричной сенсорной и сенсомоторной полиневропатией. Типичными жалобами являются покалывание и онемение в стопах и голенях, усиливающиеся в ночное время. В то же время у больных могут возникать резкие, стреляющие, ланцинирующие, пульсирующие и жгучие боли. У части пациентов отмечаются аллодиния и гиперестезия. Все описанные расстройства относят к позитивным сенсорным симптомам нейропатической боли. К негативным симптомам относят болевую и температурную гипестезию, которые в начальных стадиях заболевания представлены умеренно в дистальных отделах, но по мере прогрессирования распространяются проксимально и могут вовлекать и руки. Сухожильные рефлексы, как правило, снижены, а мышечная слабость ограничивается мышцами стопы.
   Реже боли могут возникать при диабетической асимметричной невропатии, обусловленной васкулитическим процессом в эпиневрии. Эта форма ДПН развивается у пожилых лиц с умеренным или неустановленным диабетом. Боль часто начинается в пояснице или в области тазобедренного сустава и распространяется вниз по ноге с одной стороны. При этом отмечается слабость и похудание мышц бедра, таза на той же стороне. Восстановление, как правило, хорошее, но не всегда полное.
   Диабетическая тораколюмбальная радикулопатия, возникающая вследствие поражения нервных корешков, характеризуется болями в плечевом поясе с одной или двух сторон, в сочетании с кожной гиперестезией и гипестезией в области пораженных корешков. Эта форма ДПН чаще встречается у пожилых пациентов с длительным СД и, как правило, имеет тенденцию к медленному восстановлению функций.
   При грубых нарушениях глюкозы в крови (кетоацидоз) может развиться острая болевая невропатия, проявляющаяся сильными жгучими болями и снижением массы тела. Очень выражены аллодиния и гипералгезия при минимальном сенсорном и моторном дефиците. Восстановление коррелирует с увеличением массы тела и коррекцией гликемии.   

Фармакотерапия
   
Фармакотерапия ДПН предусматривает два направления. Уменьшение выраженности болевого синдрома (симптоматическая терапия) и восстановление пораженных нервов (патогенетическая терапия). В последнем случае используются a-липоевая кислота, бенфотиамин, факторы роста нервов, ингибиторы альдозоредуктазы, ингибиторы протеинкиназы С, сосудистая терапия [9]. Это направление терапии является чрезвычайно важным и во многом предопределяет прогноз. Однако это лечение проводится длительными курсами и не всегда сопровождается быстрым очевидным клиническим улучшением. В то же время даже при негрубой полиневропатии может иметь место выраженный болевой синдром, который очень часто является ведущим фактором в снижении качества жизни этих пациентов, приводя к нарушениям сна, депрессии, тревоге и социальной дезадаптации. Именно поэтому параллельно с патогенетической терапией чрезвычайно важно проводить своевременную терапию нейропатического болевого синдрома.
   В лечении нейропатической боли при ДПН пробуют использовать различные нелекарственные методы лечения (хирургическая декомпрессия малоберцового нерва, лазерная терапия, акупунктура, магнитотерапия, биологическая обратная связь, чрескожная электронейростимуляция), эффективность которых остается недоказанной. Но в лечении нейропатической боли в настоящее время наиболее эффективной является лекарственная терапия. В данной статье мы специально рассматриваем вопросы фармакотерапии нейропатического болевого синдрома при ДПН.
   Хочется сразу подчеркнуть, что простые анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в лечении болей при ДПН не рекомендуются из-за их неэффективности [1, 3, 9]. К сожалению, в мире более 60% больных с нейропатической болью по-прежнему получают эти препараты, что недопустимо и чрезвычайно опасно при длительном применении (осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта – ЖКТ, печени и крови).
   Основными группами препаратов для лечения нейропатической боли при ДПН являются: антидепрессанты, антиконвульсанты, опиоиды и местные анестетики.   

Антидепрессанты
Трициклические антидепрессанты

   Трициклические антидепрессанты (ТЦА) были среди первых препаратов, не относящихся к обезболивающим, которые последовательно (почти 30 лет) демонстрировали свою эффективность при лечении пациентов с нейропатической болью. ТЦА блокируют обратный захват норадреналина и серотонина в пресинаптических нейронах, что способствует активизации нисходящих антиболевых влияний и тормозит прохождение болевой афферентации. Проведены исследования по эффективности при ДПН амитриптилина, нортрипитилина, дезипрамина и имипрамина [11, 12]. Среди них наиболее эффективным оказался амитриптилин в дозировках от 25 до 150 мг/сут. Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы (10 мг/сут) и постепенно титровать ее на повышение. Однако помимо блокирования обратного захвата норадреналина и серотонина, ТЦА в разной степени блокируют постсинаптические мускариновые, холинергические, a1-адренергические и гистаминовые рецепторы. Это сопровождается рядом нежелательных эффектов: сухость во рту, синусовая тахикардия, запор, задержка мочи, спутанность сознания, нарушение памяти, седативный эффект, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение, ортостатическая гипотензия. В то же время некоторые пациенты с нейропатической болью часто страдают расстройством сна, поэтому седативный эффект, который вызывают многие ТЦА, может в ряде случаев расцениваться как дополнительная польза, а не как побочный эффект. Тем не менее ТЦА следует применять с осторожностью у пациентов с сердечной патологией, глаукомой, задержкой мочи или вегетативными нарушениями. ТЦА могут вызывать нарушение равновесия и когнитивные расстройства у пациентов преклонного возраста. Американское общество геронтологов отмечает, что применение ТЦА связано со значительным риском возникновения побочных эффектов у пациентов преклонного возраста и не рекомендует им назначать амитриптилин. Так как ТЦА метаболизируются при участии ферментов системы цитохрома Р-450, они могут вступать во взаимодействие с другими препаратами, которые также метаболизируются этими ферментами.   

Ингибиторы обратного захвата серотонина
   
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) имеют по сравнению с ТЦА более благоприятный профиль переносимости. Однако испытания, проводимые на пациентах с нейропатической болью при ДПН (флуоксетин, пароксетин), демонстрируют лишь ограниченную эффективность [12, 13].   

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина
   
В последние годы для лечения пациентов с нейропатической болью начали испытывать другие классы антидепрессантов, такие как венлафаксин и дулоксетин. В двух клинических испытаниях венлафаксин обеспечивал значительное уменьшение боли по сравнению с плацебо у пациентов с болевой ДПН [14, 15]. Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, бессонница, сухость во рту, сонливость, головокружение, запор, потливость, нервозность, астения и нарушение эякуляции. Эффективность дулоксетина для лечения болей при ДПН была доказана в нескольких клинических исследованиях [16, 17]. Показано, что дулоксетин при курсовом лечении 12 нед в дозе 60 мг 2 раза в сутки или 120 мг 1 раз в сутки является эффективным и безопасным препаратом.   

Антиконвульсанты
   
Эффективность антиконвульсантов I поколения в лечении нейропатической боли обусловлена блокированием натриевых каналов и ингибированием эктопической активности в пресинаптических сенсорных нейронах. Два исследования карбамазепина при болевой форме ДПН показали его эффективность в 63 и 70% случаев соответственно, однако при этом отмечены нежелательные побочные явления (головокружение, двоение, диарея, когнитивные расстройства) [18, 19]. Фенитоин в двух исследованиях показал эффективность у 74% пациентов, но при этом также были отмечены побочные эффекты: гиперплазия десен, атаксия, сонливость [20]. В другом исследовании у 52 пациентов с болевым синдромом при ДПН применяли вальпроат (200 мг 3 раза в день). Больше чем половина больных отмечали улучшение [21]. В целом применение противосудорожных препаратов первого поколения не рассматривается как терапия первой линии из-за обусловленных ими побочных эффектов.
   Наиболее крупные плацебо-контролируемые рандомизированные клинические исследования проведены по изучению анальгетической эффективности антиконвульсантов II поколения: габапентина [22–24] и прегабалина [25–28]. Эффективность прегабалина при лечении нейрогенной боли у взрослых была продемонстрирована в ходе 9 контролируемых клинических испытаний при длительности приема до 13 нед в режиме дозирования 2 или 3 приема в сутки [25–28]. У 45% пациентов, получавших прегабалин, и 18% пациентов, получавших плацебо, отмечено улучшение как минимум на 50% по шкале боли. В исследованиях прегабалина приняли участие более 9000 пациентов. Механизм действия габапентина и прегабалина основан на связывании с a2-дельта-субъединицей потенциалзависимых кальциевых каналов периферических сенсорных нейронов. Это приводит к снижению входа кальция в пресинаптический нейрон, в результате чего уменьшается высвобождение главных медиаторов боли (глутамат, норадреналин и субстанция Р) перевозбужденными нейронами, что сопровождается редукцией болевого синдрома. Оба препарата обладают хорошей переносимостью и высокой эффективностью, наблюдаемой уже на первой неделе лечения. Наиболее частыми побочными эффектами являются головокружение (21,1%) и сонливость (16,1%). На основании этих исследований были предложены практические рекомендации по применению этих препаратов. Габапентин следует начинать с 300 мг/cут и титровать далее до целевой суточной дозы 1800 мг. При необходимости суточную дозу можно увеличить до 3600 мг/сут. Прегабалин в отличие от габапентина обладает линейной фармакокинетикой, поэтому его назначают в стартовой дозе 150 мг/сут, c возможным увеличением через 7-дневный интервал до 300 мг/сут. Максимальная доза составляет 600 мг/сут.
   Опыт использования других антиконвульсантов II поколения топирамата и ламотриджина по количеству проведенных испытаний и пациентов весьма ограничен. В исследовании Edwards и соавт. показано значительное улучшение балла оценки боли при ДПН, но отсутствие значительного улучшения в общей оценке пациента [29]. Эффективность ламотриджина в дозе 200–400 мг/сут была продемонстрирована в работе Eisenberg [30]. Однако в исследованиях McCleane, в которых препарат назначали в дозе 200мг/сут, достоверных данных о снижении боли не получено [31].   

Опиоиды
   
Опиоиды издавна применяются для лечения умеренной или сильной боли. Они ценятся за их болеутоляющие свойства, но препараты этого класса вызывают в организме и другие эффекты. Опиоиды действуют на систему дыхания, сердечную деятельность, ЖКТ и мочевыводящую систему, вызывая потенциально опасные побочные эффекты. Обезболивание с помощью опиоидов также связано с проблемами толерантности к лекарственным препаратам и развития физической зависимости, а также с психологическими побочными эффектами. Именно поэтому они не нашли широкого применения в лечении болевой формы ДПН.
   Трамадол – препарат, обладающий низкой аффинностью к опиоидным m-рецепторам и одновременно являющийся ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина. Механизм его действия имеет некоторое сходство с ТЦА, а по некоторым аспектам – с агонистами опиоидных рецепторов. В двух рандомизированных контролируемых испытаниях трамадол в дозе до 400 мг/сут значительно уменьшал боль и повышал социальную и физическую активность [32, 33]. В открытом исследовании трамадол был эффективным в поддержании анальгетического эффекта на протяжении 6 мес исследования. При этом хорошую переносимость продемонстрировали 72% больных, а 11,3% пациентов прекратили прием из-за побочных реакций [34]. Многие исследователи отмечают, что вероятность последующего злоупотребления трамадолом намного ниже, чем для опиоидов и не превышает частоту злоупотребления НПВП. Трамадол вызывает такие побочные эффекты, как головокружение, тошнота, запор, сонливость и ортостатическая гипотензия. Для снижения вероятности развития побочных эффектов применение трамадола следует начинать с низких доз (50 мг 1 или 2 раза в день) и затем титровать каждые 3–7 дней до максимальной дозы 100 мг 4 раза в день (для пациентов преклонного возраста максимальная суточная доза составляет 300 мг).
   В России существуют законодательные ограничения в назначении трамадола (с 2002 г. он отнесен к списку сильнодействующих средств), что несколько затрудняет его широкое применение. В то же время появление комбинированного препарата “Залдиар”, содержащего парацетамол (375 мг) и трамадол (37,5 мг), дает возможность врачу широко назначать этот анальгетик, используя обычный рецептурный бланк, поскольку залдиар не отнесен к каким-либо ограничивающим спискам. Доказан синергизм компонентов, входящих в состав препарата и действующих на разные структуры, отвечающие за болевую чувствительность. Это позволило не только применять меньшие дозы отдельных компонентов препарата без потери анальгетической активности, но и снизить частоту побочных действий. Залдиар назначается по 1–2 таблетки до 4 раз в сутки.    

Местные анестетики
   
Пластыри и гели с 5% содержанием лидокаина являются продуктами местноанестезирующего действия. Считается, что действие лидокаина основано на блокировании движения натриевых ионов через клеточную мембрану нейронов. Это стабилизирует клеточную мембрану и предотвращает распространение потенциала действия и соответственно уменьшает боль. Клинические данные по применению пластыря с 5% лидокаином при нейропатической диабетической боли ограничиваются открытым исследованием 30 больных, в котором была показана его эффективность на протяжении 3 нед лечения [35]. Легкие побочные реакции отмечены только в месте наклеивания пластыря: жжение и эритема. Следует иметь в виду, что уменьшение боли при местном применении обезболивающих средств не распространяется за пределы площади и продолжительности контакта с пораженной областью тела. Это может быть удобным для пациентов с небольшой зоной распространения боли. Однако совершенно очевидно, что для более четких рекомендаций по применению местноанестезирующих средств при ДПН нужны дополнительные контролируемые исследования.
   Мексилетин – антиаритмический препарат, также относящийся к местным анестетикам. Это пероральный аналог лидокаина. Считается, что мексилетин блокирует натриевые каналы, стабилизируя мембрану нейронов и блокируя передачу болевых импульсов. Испытания по применению мексилетина при нейропатической боли дают противоречивые результаты [36, 37]. Как следует из этих данных, мексилетин в некоторых случаях дает значительное уменьшение боли, особенно при его применении в высоких дозах. Однако при этом чаще возникают побочные эффекты, в частности со стороны ЖКТ. Препарат следует применять с осторожностью при наличии в анамнезе сердечной патологии или выявлении нарушений при электрокардиографии.
   Капсаицин – местный анестетик, который получают из стручков красного жгучего перца или перца чили. Считается, что механизм действия капсаицина основан на истощении субстанции Р из окончаний периферических чувствительных нервов. В некоторых странах применение капсаицина показано для лечения невралгий, таких как постгерпетическая невралгия или болевая форма диабетической нейропатии. Капсаицин отпускается без рецепта в форме различных лосьонов, кремов, гелей и шариковых аппликаторов, содержащих активное вещество в концентрации 0,025, 0,050 или 0,075%. Обычно наносят 4 раза в день на всю болезненную область. В лечении боли при ДПН в одном исследовании показано снижение боли на 40% на протяжении 8 нед лечения [38]. Следует отметить, что часто боль усиливается при первом нанесении капсаицина. Жжение, краснота и покалывание в месте нанесения являются наиболее частыми побочными эффектами капсаицина.   

Заключение
   
Таким образом, опираясь на критерии доказательной медицины, в качестве препаратов I ряда для лечения болевого синдрома при ДПН можно рекомендовать габапентин или прегабалин. К препаратам II ряда можно отнести антидепрессанты (дулоксетин, амитриптилин). Для усиления обезболивающего действия можно применять трамадол. Практический опыт показывает, что в ряде случаев целесообразна “рациональная полифармакотерапия”: одновременное применение препаратов из разных групп, что может позволить достичь максимального снижения боли с минимальным риском побочных реакций. В этом плане наиболее приемлемой нам представляется комбинация из следующих препаратов: антиконвульсант (габапентин или прегабалин), антидепрессант (дулоксетин, венлафаксин или амитриптилин) и трамадол. Однако убедительных контролируемых исследований по комбинированной терапии пока не проведено.   

Литература
1. Данилов А.Б. Нейропатическая боль. М.: Нейромедиа, 2003.
2. Анисимова Е.И., Данилов А.Б. Нейропатический болевой синдром: клинико-нейрофизиологический анализ. Журн. неврол. психиатр. им. С.С.Корсакова. 2003; 103 (10): 15–20.
3. Стриков И.А., Баринов А.Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии. Неврол. журн. 2001; 6: 47–55.
4. Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4400 patients observed between 1947 and 1973: Part 1. Diabet Care 1978; 1: 168–78.
5. Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4400 patients observed between 1947 and 1973: Part 2. Diabet Care 1978; 1: 252–61.
6. Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology 1993; 43: 817–24.
7. Tesfaye S, Stevens LK, Stephenson JM et al. Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycemic control and potential risks factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia 1996; 39: 1377–84.
8. Dyck PJ, Dyck PJ. B. Diabetic polyneuropathy. Diabetic Neuropathy. Eds P.J.Dyck, P.K.Thomas. – 2-nd Ed. Philadelphia: W.B.Saunders, 1999; p. 255–78.
9. Vinik AI. Diabetic neuropathy: pathogenesis and therapy. Am J Med 1999; 107 (suppl. 2): 17–26.
10. Sima A. Metabolic alterations of peripheral nerve in diabetes. Semin Neurol 1996; 16: 129–37.
11. Max MB, Culnane M, Schafer SC et al. Amitriptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood. Neurology 1987; 37: 589–96.
12. Max MB, Lynch SA, Muir J et al. Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N Engl J Med 1992; 326: 1250–6.
13. Sindrup SH, Gram LF, Brosen K et al. The selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine is effective in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. Pain 1990; 42: 135–44.
14. Davis JL, Smith RL. Painful peripheral diabetic neuropathy treated with venlafaxine HCl extended release capsules. Diabetes Care 1999; 22: 1909–10.
15. Lithner F. Venlafaxine in treatment of severe painful peripheral diabetic neuropathy. Diabetes Care 2000; 23: 1710–1.
16. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ et al. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005 Jul; 116 (1–2): 109–18.
17. Raskin J, Smith TR, Wong K et al. Duloxetine versus routine care in the long-term management of diabetic peripheral neuropathic pain. J Palliat Med 2006 Feb; 9 (1): 29–40.
18. Rull JA, Quibrera R, Gonzales-Millan H, Lozano Castaneda O. Symptomatic treatment of peripheral diabetic neuropathy with carbamazepine (Tegretol): double-blind cross-over trial. Diabetologia 1969; 5: 215–8.
19. Wilton TD. Tegretol in the treatment of diabetic neuropathy. S Afr Med J 1974 Apr 27; 48 (20): 869–72.
20. Saudek CD, Werns S, Reidenberg MM. Phenytoin in the treatment of diabetic symmetrical polyneuropathy. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 196–9.
21. Kochar DK, Rawat N, Agrawal RP, Vyas et al. Sodium valproate for painful diabetic neuropathy: a randomized double-blind placebo-controlled study. QJM 2004 Jan; 97 (1): 33– 8.
22. Gorson KC, Schott C, Rand WM et al. Gabapentin in the treatment of painful diabetic neuropathy: a placebocontrolled, double-blind, crossover trial. Neurology 1998, 50 (suppl. 4): A103.
23. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA 1998; 280: 1831–6.
24. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP et al. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic neuropathy pain. Arch Intern Med 1999; 159: 1931–7.
25. Rosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux L, Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2004; 110: 628–38.
26. Freynhagen R, Strojek K, Griesing T et al. Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens. Pain 2005; 115: 254–63.
27. Lesser H, Sharma U, LaMoreaux L, Poole RM. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology 2004; 63: 2104–10.
28. Richter RW, Portenoy R, Sharma U et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomized, placebo-controlled trial. J Pain 2005; 6: 253–60.
29. Edwards KR, Glantz MJ, Button J et al. Efficacy and safety of topiramate in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study (Poster presentation).Neurology 2000; 5(suppl. 3): A81.
30. Eisenberg E, Lurie Y, Braker C et al. Lamotrigine reduces painful diabetic neuropathy: a randomized, controlled study. Neurology 2001; 57: 505–9.
31. McCleane G: 200 mg daily of lamotrigine has no analgesic effect in neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pain 1999; 83: 105–7.
32. Harati Y, Gooch C, Swenson M et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of pain of diabetic neuropathy. Neurology 1998; 50: 1842–6.
33. Sindrup SH, Andersen G, Madsen C et al. Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: a randomized, double-blind, controlled trial. Pain 1999; 83: 85–90.
34. Harati Y, Gooch C, Swenson M et al. Maintenance of the long-term effectiveness of tramadol in treatment of the pain of diabetic neuropathy. J Diabet Complicat 2000; 14: 65–70.
35. Hart-Gouleau S, Gammaitoni A, Galer B et al. Open-label study of the effectiveness and safety of Lidocaine patch 5% (Lidoderm) in patients with painful diabetic neuropathy.
36. Stracke H, Meyer UE, Schumacher HE. Mexilitine in treatment of painful diabetic neuropathy. Med Klin 1994; 89: 124–31.
37. Oskarsson P, Ljunggren JG, Lins E. Efficacy and safety of mexiletine in the treatment of painful diabetic neuropathy: the Mexiletine Study Group. Diabet Care 1997; 20: 1594–7.
38. Biesbroeck R, Bril V, Hollander P et al. A double-blind comparison of topical capsaicin and oral amitriptyline in painful diabetic neuropathy. Adv Ther 1995; 12: 111–20.



В начало
/media/consilium/06_09/85.shtml :: Wednesday, 31-Jan-2007 22:17:05 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster