Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 10/2006 БОЛЕЗНИ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

Роль beta2-агонистов длительного действия в лечении хронической обструктивной болезни легких


А.В.Аверьянов

НИИ пульмонологии Росздрава, Москва

Главным условием терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) на всех стадиях заболевания является назначение бронхолитиков, не только облегчающих главный симптом – одышку, но и влияющих на ряд звеньев патогенеза. На сегодняшний день существует 3 основные группы бронхолитических препаратов: антихолинергические средства, b2-агонисты короткого и длительного действия и теофиллины. Бронходилатационный эффект последних ниже, чем у представителей 2 первых групп, к тому же он проявляется при концентрации в плазме выше 10 мг/л [1]. Известно, что при концентрации теофиллина больше 20 мг/л реализуются его аритмогенные свойства. Таким образом, существует достаточно узкое терапевтическое “окно” для эффективного и безопасного использования теофиллина. Применение препаратов данной группы в качестве монотерапии при ХОБЛ не рекомендуется. Однако при тяжелом и крайне тяжелом течении заболевания включение теофиллинов в схему лечения может улучшить клиническую симптоматику [2].
   Холинолитики (ипратропиум, тиотропиум) традиционно используются у больных ХОБЛ любой степени тяжести, однако не являются предметом сегодняшнего обсуждения.
   b2-Агонисты длительного действия (БАДД) – относительно новое поколение бронходилататоров. К их числу относятся зарегистрированные в Российской Федерации сальметерол и формотерол.
   Оба препарата выпускаются в ингаляционных формах: формотерол – в виде мелкодисперсного порошка или в дозированном аэрозоле, сальметерол – в аэрозольной форме. В настоящее время БАДД рассматриваются в качестве препаратов первой линии для постоянной поддерживающей терапии стабильной ХОБЛ, начиная со II стадии заболевания [3].
   Применение БАДД при ХОБЛ имеет патогенетическое обоснование. Как известно, важнейшим патофизиологическим признаком заболевания является ограничение воздушного потока, не являющееся полностью обратимым. Существуют 2 основных механизма ограничения воздушного потока. Во-первых, это обструкция мелких бронхов вследствие хронического воспаления, гиперпродукции мокроты, гипертонуса и гиперплазии гладкой мускулатуры бронхов, а также перибронхиального склероза. Во-вторых, деструкция эластического каркаса легких приводит к снижению эластической отдачи альвеол в фазу выдоха. Кроме того, разрушение эластических растяжек, обеспечивающих поддержание просвета респираторных бронхиол, вызывает их экспираторный коллапс. Оба механизма затрудняют опорожнение альвеол во время выдоха и приводят к увеличению внутриальвеолярного объема (гиперинфляции). Доказано, что именно гиперинфляция (а не объем форсированного выдоха за 1-ю секунду – ОФВ1) наиболее тесно связана с переносимостью физических нагрузок больными ХОБЛ [4].
   К сожалению, лекарственная терапия не способна повлиять на восстановление разрушенных структур легочной паренхимы, поэтому ее главными задачами являются снижение степени воспаления, уменьшение бронхиальной обструкции и динамической гиперинфляции. Появился даже термин "фармакологическая редукция легких" [5], подразумевающий (по аналогии с хирургической редукцией) уменьшение избыточного внутрилегочного объема и связанных с ним симптомов и "порочных кругов".
   Каковы же точки приложения БАДД при ХОБЛ (см. рисунок)?   

Улучшение бронхиальной проходимости
   
Общеизвестно, что эти препараты уменьшают тонус гладкой мускулатуры бронхов путем стимуляции b2-адренорецепторов, что и дало название их семейству. Снижение степени бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ при назначении формотерола и сальметерола в терапевтических дозах (24 и 50 мкг/сут соответственно в 2 приема) продемонстрировано во многих исследованиях [6–8]. В работе G.Celik и соавт. проводилось сравнение начала, продолжительности действия формотерола и сальметерола, а также оценивался их бронходилатационный ответ. Авторы установили, что выраженный эффект формотерола проявляется уже к 10-й минуте после ингаляции, в то время как сальметерол демонстрирует значимый прирост ОФВ1 только через 20 мин после приема. Пик бронходилатации обоих препаратов приходится на 60–120 мин. Разницы в динамике ОФВ1 в группах, получавших разные препараты, отмечено не было. Продолжительность действия обоих БАДД превышала 12 ч [9].
   Вторым, не менее важным воздействием БАДД на проходимость дыхательных путей является подавление бронхиальной гиперреактивности. Бронхиальная гиперреактивность (БГР) – феномен, характерный не только для бронхиальной астмы, но и для ХОБЛ. В разных исследованиях распространенность БГР среди больных ХОБЛ колеблется от 46 до 58,9% у мужчин и 85,9% у женщин [10, 11].
   Установлено, что у больных ХОБЛ с БГР темпы падения ОФВ1 выше, чем у остальных пациентов [12]. Таким образом, уменьшение БГР не только влияет на восстановление просвета бронхов, но и, вероятно, помогает уменьшить скорость прогрессирования заболевания.
   Интересным свойством b2-агонистов является их способность подавлять пролиферацию гладкой мускулатуры бронхов. Этот эффект хорошо изучен у сальбутамола. Формотерол обладает теми же свойствами в отношении гладкомышечных клеток за счет стимуляции факторов транскрипции [13] [Lancet. 2002 Oct 26; 360 (9342): 1293-9 и др.]. Сальметерол in vitro также продемонстрировал антипролиферативную активность в концентрации, достигаемой в стенке бронха после ингаляции 50 мкг препарата [14].   

Основные эффекты b2-агонистов длительного действия

Регуляция нейтрофильного воспаления
   
Важным свойством БАДД является их способность влиять на нейтрофилы и связанное с ними хроническое воспаление в дыхательных путях больных ХОБЛ. Реализация такого эффекта во многом обусловлена присутствием b2-адренорецепторов на поверхности нейтрофилов [15].
   Миграция нейтрофилов в стенку бронха начинается с адгезии к эндотелиальной поверхности [16]. В экспериментах как формотерол, так и сальметерол снижают адгезивные свойства нейтрофилов и торомозят их выход за пределы сосудистого русла [17, 18]. Имеются доказательства того, что сальметерол уменьшает хемотаксис нейтрофилов и концентрацию их в очаге воспаления [19]. По-видимому, БАДД имеют определенное влияние на процесс апоптоза (запрограммированную смерть) гранулоцитов. В отличие от кортикостероидов, которые тормозят апоптоз, у сальметерола обнаружена способность к его индуцированию. Причем этот эффект блокируется как селективными, так и неселективными b-адреноблокаторами [20]. Поскольку нейтрофилы реализуют свой эффект за счет освобождения целого ряда субстанций, таких как протеазы, цитокины и оксиданты, интересны данные о влиянии БАДД на эти процессы. Установлено, что сальметерол снижает концентрацию интерлейкина-8 (ИЛ-8) в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных бронхиальной астмой [21, 22]. В недавно опубликованном исследовании английских авторов 4-недельное лечение формотеролом в суточной дозе 24 мкг у больных бронхиальной астмой привело к значительному снижению уровня ИЛ-8 и числа нейтрофилов в мокроте. В параллельных группах, получавших будесонид и плацебо, такие эффекты не наблюдались [23].
   Поскольку нейтрофильное воспаление имеет гораздо большее значение при ХОБЛ, чем при бронхиальной астме, можно предположить, что подобные небронхолитические свойства БАДД присутствуют в случае ХОБЛ.
   Кроме того, формотерол и сальметерол тормозят освобождение оксидантов из гранулоцитов [24] и, вероятно, способны уменьшить последствия оксидативного стресса у больных ХОБЛ.

Влияние на бронхиальный эпителий
   
Важными звеньями патогенеза ХОБЛ являются ремоделирование дыхательных путей и дисфункция бронхиального эпителия. При ХОБЛ происходит нарушение мукоцилиарного клиренса и снижаются защитные свойства слизистой оболочки, что приводит к колонизации дыхательных путей такими микроорганизмами, как Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Streptococcus pneumoniae [25]. Ряд исследований показал, что БАДД подавляют адгезию H. influenzae и Pseudomonas aeruginosa к поверхности эпителия и оказывают цитопротективное действие против токсинов синегнойной палочки [26, 27].
   Давно известные свойства b2-агонистов короткого действия в отношении усиления цилиарной активности бронхиального эпителия нашли свое подтверждение и у БАДД. Сальметерол значительно стимулирует частоту биения ресничек и мукоцилиарный транспорт как в полости носа, так и в бронхиальном дереве. Этот эффект сохраняется дольше, чем бронходилатация (до 24 ч) [28, 29]. Подобным образом действует и формотерол. При его 6-дневном приеме в группе больных ХОБЛ мукоцилиарный клиренс увеличился на 46% в сравнении с плацебо [30]. Кроме того, описан блокирующий эффект малых доз сальметерола на антицилиарное действие токсинов P. aeruginosa [31].

Клиническое значение применения БАДД
   
Согласно положениям GOLD, целью лечения больных ХОБЛ должно стать облегчение симптомов заболевания, улучшение переносимости физических нагрузок, снижение частоты и тяжести обострений, предотвращение осложнений, снижение смертности и улучшение общего состояния пациентов [3].   

Уменьшение симптомов болезни
   
Оба препарата продемонстрировали влияние на уменьшение одышки, снижение количества ежедневных симптомов, дополнительной потребности в бронходилататорах и улучшение качества жизни больных при включении в схему лечения стабильной ХОБЛ [8, 32, 33]. Формотерол в отличие от сальметерола может использоваться и при обострении ХОБЛ для купирования острых симптомов, в том числе в дополнение к b2-агонистам короткого действия [34, 35], и даже составить альтернативу небулизированным формам b2-агонистов в дозе 36 мкг при приеме через турбухалер (9 + 9 + 18 мкг с интервалами в 30 мин) [36]. Доказано, что влияние сальметерола и формотерола на симптомы заболевания и качество жизни превосходит таковое ипратропиума, длительное время считавшегося препаратом выбора для больных ХОБЛ [37, 38]. Похожая картина наблюдается и в отношении теофиллина. Ряд исследований выявил превосходство сальметерола над теофиллином по бронходилатационному эффекту и влиянию на показатели качества жизни [39, 40].   

Снижение частоты обострений
   
Обострения ХОБЛ резко ухудшают клинические и функциональные показатели, требуют усиления лекарственной терапии, нередко госпитализации, значительно увеличивают затраты на ведение пациента. Кроме того, каждое обострение у больного ХОБЛ – это ступень вниз, вернуться с которой на исходные позиции бывает далеко не всегда возможно.
   Снижение частоты обострений – одна из важнейших задач терапевтической стратегии, однако в руках врача не слишком много инструментов для ее выполнения. К доказанным специфическим методам профилактики обострений ХОБЛ относится вакцинация против гриппа. Другие варианты иммунопрофилактики пока не могут быть однозначно признаны эффективными и рекомендоваться для широкого применения. Тем более важно, что исследования, проведенные в последние годы, свидетельствуют о противорецидивном эффекте бронхолитиков длительного действия, в том числе и БАДД. В отношении сальметерола данные о влиянии на частоту обострений противоречивы. В одних работах доказывается, что сальметерол не влияет на временной интервал до следующего обострения [41, 42], в других – что данный период удлиняется [43], в том числе при комбинации с ипратропиумом [44]. С формотеролом ситуация более определенная. Большинство исследований указывает на его способность удлинять период ремиссии при длительном применении, однако этот эффект проявляется при дозах не менее 24 мкг/сут [8, 45, 46]. Одним из объяснений влияния БАДД на частоту обострений может быть уже упоминавшееся подавление адгезии P. aeruginosa и H. influenzae к поверхности бронхиального эпителия, описанное в отношении сальметерола [26, 27]. Возможно, что другим противорецидивным механизмом выступает влияние БАДД на продукцию сурфактанта. Роль сурфактанта в патогенезе ХОБЛ недостаточно изучена, однако имеются многочисленные доказательства того, что сурфактант-А и сурфактант-Д являются важнейшими факторами защиты против грамотрицательных бактерий, вирусов, грибов и ряда других микроорганизмов [47, 48]. У больных ХОБЛ наблюдается значительное снижение уровня фосфолипидов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа в сравнении со здоровыми некурящими лицами [49]. Главный компонент сурфактанта – фосфатидилхолин – составляет около 76% всех фосфолипидов, входящих в состав сурфактанта, и секретируется альвеолоцитами ЯЯ типа [50]. БАДД (сальметерол) увеличивают продукцию фосфатидилхолина почти в 4 раза [51], что должно привести к усилению антимикробной защиты. Конечно, и другие эффекты БАДД (улучшение бронхиальной проходимости, противовоспалительные свойства, увеличение мукоциалиарного клиренса) вносят свой вклад в поддержание стабильного состояния у больных ХОБЛ и способствуют снижению количества обострений.   

Комбинации с другими препаратами
   
Комбинации формотерола и сальметерола с ипратропиумом более эффективны в отношении клинической симптоматики и показателей бронхиальной проходимости, чем каждый из препаратов в отдельности [44, 52]. Комбинация сальметерола с теофиллином также продемонстрировала большую эффективность без увеличения побочных реакций, чем изолированное применение бронходилататоров [53].
   Интересны результаты, полученные при комбинированном лечении b2-агонистами длительного действия с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) больных ХОБЛ. Большое годичное исследование (1465 больных в 25 странах) по оценке эффективности комбинации сальметерола 50 мкг и флютиказона 500 мкг дважды в день установило, что в группе комбинированной терапии прирост ОФВ1 был значительно выше, чем в группах плацебо и группах получавших сальметерол и флютиказон в качестве монотерапии [54]. Похожие данные были получены при использовании меньших доз флютиказона (250 мкг) в комбинации с 50 мкг сальметерола 2 раза в день [55]. Другими словами, не наблюдалось дозозависимого эффекта флютиказона на показатели ФВД при комбинации с сальметеролом. Клинический эффект в этих случаях объясняется не только улучшением показателей бронхиальной проходимости, но и снижением уровня гиперинфляции, а также увеличением толерантности к физическим нагрузкам [56]. Комбинация формотерола с будесонидом в 12-месячном рандомизированном исследовании (n=812) также продемонстрировала значительный прирост ОФВ1 у больных ХОБЛ в сравнении с плацебо, однако это превосходство по отношению к изолированному назначению будесонида и формотерола доказано не было [46]. Большинство исследователей комбинации БАДД с ИГКС отмечают позитивное влияние такой терапии на число обострений у больных ХОБЛ.
   Появились данные, касающиеся результатов комбинированного лечения БАДД с холинолитиком длительного действия тиотропиумом. На небольшой группе из 20 больных M.Cazzola и соавт. продемонстрировали превосходящий клинический и функциональный эффект комбинации сальметерол +тиотропиум по сравнению с каждым из бронхолитиков в отдельности [57]. Более масштабное исследование проведено по изучению комбинации формотерол+тиотропиум. Через 2 нед лечения оценивались ОФВ1, ФЖЕЛ и IC (объем вдоха) в группах получавших тиотропиум, тиотропиум + 12 мкг формотерола, тиотропиум+ 12 мкг формотерола 2 раза в день. Оказалось, что все 3 показателя имели максимальную положительную динамику в группе тиотропиум+24 мкг формотерола, на втором месте оказалась комбинация тиотропиум + 12 мкг формотерола [58]. Таким образом, добавление формотерола к базисному лечению тиотропиумом оказывало дополнительный позитивный эффект на бронхиальную проходимость, динамическую гиперинфляцию, а также на потребность в бронхолитиках. Хотя исследований по данному вопросу еще недостаточно, можно предположить, что комбинация БАДД с холинолитиками длительного действия займет ведущее место в стандартах ведения больных ХОБЛ.   

Безопасность
   
При назначении b2-агонистов всегда встает вопрос об их безопасности, тем более что больные ХОБЛ – в большинстве своем пожилые люди с сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы. Метаанализ, проведенный S.Salpeter и соавт. в 2004 г., показал, что применение одной дозы b2-агониста увеличивает число сердечных сокращений на 9 ударов в 1 мин и снижает уровень калия в сыворотке крови на 0,36 ммоль/л [59]. Однако многие исследования доказывают, что терапевтические дозы БАДД (24 мкг для формотерола и 50 мкг для сальметерола) не увеличивают количество аритмий и других побочных эффектов в сравнении с плацебо [60]. Одно из последних исследований немецких авторов показало, что даже высокие дозы (до 96 мкг/сут) формотерола при применении через аэролайзер не вызывают клинически значимых негативных реакций, хотя и наблюдается некоторое снижение уровня калия в крови и увеличение интервала QT [61].
   Результаты масштабного исследования Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial, которое было остановлено из-за большого числа внезапных смертей и жизнеугрожающих состояний у участников проекта (преимущественно афро-американцев) [62], не исключают возможность пересмотра вопросов, связанных с безопасностью применения сальметерола.
   Итак, БАДД – современные бронхолитические препараты, эффективные при лечении ХОБЛ на разных стадиях заболевания, при монотерапии и в сочетании с другими фармакологическими средствами (ИГКС, тиотропумом). Возможность назначения БАДД должна рассматриваться для каждого больного ХОБЛ на всех ступенях заболевания.   

Литература:
1. P. J. Barnes R. A. Stockley COPD: current therapeutic interventions and future approaches Eur Respir J 2005; 25:1084–1106
2. ZuWallack RL, Mahler DA, Reilly D, et al. Salmeterol plus theophylline combination therapy in the treatment of COPD. Chest 2001;119:1661–1670
3. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report. Bethesda, National Heart, Lung and Blood Institute, April 2001; Update of the Management Section, GOLD website (www.goldcopd.com). Date update: September, 2005.
4. O'Donnell DE, Revill SM, Webb KA. Dynamic hyperinflation and exercise intolerance in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:770–777.
5. D. E. O'Donnell Is Sustained Pharmacologic Lung Volume Reduction Now Possible in COPD? Chest, March 1, 2006; 129(3): 501– 503.
6. Cazzola, M, Matera, MG, Santangelo, G, et al Salmeterol and formoterol in partially reversible severe chronic obstructive pulmonary disease: a dose-response study. Respir Med 1995; 89: 357–362.
7. Cazzola, M, Santangelo, G, Piccolo, A, et al Effect of salmeterol and formoterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol 1994; 7; 103–107
8. Aalbers, R, Ayres, J, Backer, V, et al Formoterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomized, controlled, 3-month trial. Eur Respir J 2002;19,936–943.
9. Celik, G, Kayacan, O, Beder, S, et al Formoterol and salmeterol in partially reversible chronic obstructive pulmonary disease: a crossover, placebo-controlled comparison of onset and duration of action. Respiration 1999; 66: 434–439
10. Yan, K, Salome, CM, Woolcock, AJ Prevalence and nature of bronchial hyperresponsiveness in subjects with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 25–29
11. Tashkin, DP, Altose, MD, Bleeker, ER, et al. The Lung Health Study: airway responsiveness to inhaled methacholine in smokers with mild to moderate airflow limitation. Am Rev Respir Dis 1992; 145; 301–310
12. Tashkin DP, Altose MD, Connett JE, Kanner RE, Lee WW, Wise RA. Methacholine reactivity predicts changes in lung function over time in smokers with early chronic obstructive pulmonary disease: the Lung Health Study Research Group. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1802–1811.
13. Johnson PR, Rudiger JJ, King GG,et al Lancet. 2002 Oct 26;360(9342):1293–9
14. Harris, T, Koutsoubos, V, Guida, E, et al. Salmeterol modulates cell proliferation and cyclin D1 protein levels in thrombin-stimulated human cultured airway smooth muscle via an action independent of the
b2-adrenoceptor [abstract]. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: A530.
15. Szefler, SJ, Edwards, CK, Haslett, C, et al. Effects of cell isolation procedures and radioligand selection on the characterization of human leukocyte
b-adrenergic receptors. Biochem Pharmacol 1987; 36: 1589–97
16. Zimmerman, GA, McIntyre, TM. Neutrophil adherence to human endothelium in vitro occurs by CD18 glycoprotein-dependent and -independent mechanisms. J Clin Invest 1988; 81: 531–37 .
17. Bowden, JJ, Sulakvelidze, I, McDonald, DM. Inhibition of neutrophil and eosinophil adhesion to venules of rat trachea by
b2-adrenergic agonist, formoterol. J Appl Physiol 1994; 77: 397–05
18. Bolton, PB, Lefevre, P, McDonald, DM. Salmeterol reduces early- and late-phase plasma leakage and leukocyte adhesion in rat airways. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1428–35.
19. Radermecker, MF, Louis, R, Corhay, JL, et al. Effect of salmeterol, theophylline and nedocromil sodium on neutrophil chemotaxis in man. Allergy 1992; 47,48
20. Lee, E, Smith, J, Robertson, T, et al. Salmeterol and inhibitors of phosphodiesterase 4 (PDE-4) induce apoptosis in neutrophils from asthmatics:
b-adrenergic receptor-mediated salmeterol activity and additive effects with PDE4 inhibitors . Am J Respir Cell Mol Biol 1999; 159: A329
21. Ward, C, Li, X, Wang, N, et al. Salmeterol reduces BAL IL-8 levels in asthmatics on low dose inhaled corticosteroids. Eur Respir J 1998; 28: 380S
22. Reid, DW, Ward, C, Wang, N, et al Possible anti-inflammatory effect of salmeterol against interleukin-8 and neutrophil activation in asthma in vivo. Eur Respir J 2003;21,994–99
23. Maneechotesuwan K, Essilfie-Quaye S, Meah S, Kelly C, Kharitonov SA, Adcock IM, Barnes PJ Formoterol attenuates neutrophilic airway inflammation in asthma Chest. 2005 Oct;128(4):1936–42
24. Anderson, P, Lotvall, J, Linden, A Relaxation kinetics of formoterol and salmeterol in the guinea pig trachea in vitro. Lung 1996;174,159–70
25. Murphy, TF, Sethi, S. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 1067–83
26. Dowling RB, Rayner CF, Rutman A, et al. Effect of salmeterol on Pseudomonas aeruginosa infection of respiratory mucosa. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:327–336
27. Dowling RB, Johnson M, Cole PJ, Wilson R. Effect of salmeterol on Haemophilus influenzae infection of respiratory mucosa in vitro. Eur Respir J 1998;11:86–90
28. Rusznak, C, Sapsford, RJ, Devalia, JL, et al. Influence of albuterol and salmeterol on ciliary beat frequency of cultured human bronchial epithelial cells. Thorax 1991; 46; 782P
29. Devalia, JL, Sapsford, RJ, Rusznak, C, et al. The effects of salmeterol and albuterol on ciliary beat frequency of cultured human bronchial epithelial cells, in vitro. Pulm Pharmacol 1992; 5: 257–63
30. Melloni, B, Germouty, J. The influence of a new b agonist: formoterol on mucociliary function. Rev Mal Respir 1992; 9; 503–7
31. Kanthakumar, K, Cundell, DR, Johnson, M, et al. Effect of salmeterol on human nasal epithelial cell ciliary beating: inhibition of the ciliotoxin, pyocyanin. Br J Pharmacol 1994; 112: 493–98
32. Jones, PW, Bosh, TK. Quality of life changes in COPD patients treated with salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155; 1283–89
33. Ramirez-Venegas, A, Ward, J, Lentine, T, et al . Salmeterol reduces dyspnea and improves lung function in patients with COPD. Chest 1997; 112; 336–40
34. Goldkorn A, Diotto P, Burgess C, et al. The pulmonary and extra-pulmonary effects of high-dose formoterol in COPD: a comparison with salbutamol. Respirology 2004;9:102–108
35. Campbell M, Eliraz A, Johansson G et al Formoterol for maintenance and as-needed treatment of chronic obstructive pulmonary disease Respir Med. 2005 Dec;99(12):1511–20
36. Cazzola M, Santus P, Matera MG, et al. A single high dose of formoterol is as effective as the same dose administered in a cumulative manner in patients with acute exacerbation of COPD. Respir Med 2003;97:458–462
37. Rennard, SI, Anderson, W, ZuWallack, R, et al Use of a long-acting inhaled
b2-adrenergic agonist, salmeterol xinafoate, in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;163,1087–92.
38. Dahl, R, Greefhorst, LA, Nowak, D, et al Inhaled formoterol dry powder versus ipratropium bromide in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164,778–84.
39. Taccola, M, Bancalari, L, Ghignoni, G, et al. Salmeterol versus slow-release theophylline in patients with reversible obstructive pulmonary disease. Monaldi Arch Chest Dis 1999; 54; 302–06
40. Di Lorenzo, G, Morici, G, Drago, A, et al. Efficacy, tolerability, and effects on quality of life of inhaled salmeterol and oral theophylline in patients with mild-to-moderate chronic obstructive pulmonary disease: SLMT02 Italian Study Group. Clin Ther 1998; 20: 1130–48
41. Brusasco, V, Hodder, R, Miravitlles, M, et al Health outcomes in a 6-month placebo controlled trial of once-daily tiotropium compared with twice-daily salmeterol in patients with COPD. Thorax 2003;58,399–404
42. Chapman, KR, Arvidsson, P, Chuchalin, AG, et al The addition of salmeterol 50 µg bid to anticholinergic treatment in patients with COPD: a randomized, placebo controlled trial. Can Respir J 2002;9,178–185
43. Mahler DA, Donohue JF, Barbee RA, Goldman MD, Gross NJ, Wisniewski ME, Yancey SW, Zakes BA, Rickard KA, Anderson WH. Efficacy of salmeterol xinafoate in the treatment of COPD. Chest 1999;115:957–965.
44. Van Noord, JA, de Munck, DRAJ, Bantje, T, et al Long-term treatment of chronic obstructive pulmonary disease with salmeterol and the additive effect of ipratropium. Eur Respir J 2000;15,878–85
45. Rossi, A, Kristufek, P, Levine, BE, et al Comparison of the efficacy, tolerability, and safety of formoterol dry powder and oral, slow-release theophylline in the treatment of COPD. Chest 2002;121,1058–69
46. Szafranski, W, Cukier, A, Ramirez, A, et al Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive disease. Eur Respir J 2003;21,74–81
47. Pikaar, JC, Voorhout, WF, van Golde, LM, et al. Opsonic activities of surfactant proteins A and D in phagocytosis of Gram-negative bacteria by alveolar macrophages. J Infect Dis 1995; 172; 481–489
48. Hartshorn KL, White MR, Shepherd et al.: Mechanism of anti-influenza activity of surfactant proteins A and D. Am J Phisiol 1997: 273: 1156–1166.
49. Lusuardi, M, Capelli, A, Carli, S, et al. Role of surfactant in chronic obstructive pulmonary disease: therapeutic implications. Respiration 1992; 59(suppl 1),28–32.
50. Mason RJ, Murray JF, Broaddus VC, Nadel JA Textbook of respiratory medicine (4-th ed.) 2005, Elsevier Inc, Vol 1, P 303.
51. Kumar, V, Kresch, M. Effects of salmeterol (S) on phosphatidylcholine (PC) secretion by type II cells. Pediatr Res 1996; 39:337A.
52. Sichletidis L, Kottakis J, Marcou S, Constantinidis TC, Antoniades A. Bronchodilatory responses to formoterol, ipratropium, and their combination in patients with stable COPD. Int J Clin Pract 1999;53:185–188
53. ZuWallack RL, Mahler DA, Reilly D, Church N, Emmett A, Rickard K, Knobil K. Salmeterol plus theophylline combination therapy in the treatment of COPD. Chest 2001;119:1661–1670.
54. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, Jones P, Pride N, Gulsvik A, Anderson J, Maden C. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003;361:449–456
55. Hanania NA, Darken P, Horstman D, Reisner C, Lee B, Davis S, Shah T. The efficacy and safety of fluticasone propionate (250 microg)/salmeterol (50 microg) combined in the Diskus inhaler for the treatment of COPD. Chest 2003;124:834–843
56. Denis E. O’Donnell, MD; Frank Sciurba, MD; Bartolome Celli Effect of Fluticasone Propionate/Salmeterol on Lung Hyperinflation and Exercise Endurance in COPD Chest. 2006;130:647–656
57. Cazzola M, Centanni S, Santus P, Verga M, Mondoni M, di Marco F, Matera MG. The functional impact of adding salmeterol and tiotropium in patients with stable COPD. Respir Med 2004;98:1214–1221
58. Jan A. van Noord, MD, PhD, FCCP; Joseph L. Aumann, MD; Eduard Janssens, MD Effects of Tiotropium With and Without Formoterol on Airflow Obstruction and Resting Hyperinflation in Patients With COPD Chest. 2006;129:509–517.
59. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardiovascular effects of
b-agonists in patients with asthma and COPD: a meta-analysis. Chest 2004;125:2309–2321
60. Sovani MP, Whale CI, Tattersfield AE. A benefit-risk assessment of inhaled long-acting
b2-agonists in the management of obstructive pulmonary disease. Drug Safety 2004;27:689–715.
61. Rosenkranz B, Rouzier R, Kruse M, et al. Safety and tolerability of high-dose formoterol (via Aerolizer) and salbutamol in patients with chronic obstructive pulmonary disease Respir Med. 2006 Apr;100(4):666–72
62. Цой А.Н., Архипов В.В. Формотерол и обострения бронхиальной астмы. Consilium medicum, 2006, т.8, №3 стр. 58–61



В начало
/media/consilium/06_10/50.shtml :: Wednesday, 28-Feb-2007 20:35:51 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster