Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 10/2006 БОЛЕЗНИ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

Особенности формотерола в препарате "Оксис Турбухалер"


Н.П.Княжеская

Кафедра пульмонологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

В последнее время довольно остро стоит вопрос о широком применении b2-агонистов длительного действия. Это прежде всего связано с желанием врачей назначать наиболее эффективные препараты с высоким профилем безопасности.
   Рассмотрим эволюцию взглядов на терапию бронхиальной астмы (БА). В 60–70-х годах прошлого века в результате внедрения лекарственных форм с содержанием высоких доз b2-агонистов увеличилась смертность при БА; так, например, применение повышенных доз фенотерола в Новой Зеландии привело в 70-х годах к высокой смертности больных. В 70–80-х годах страх перед последствиями применения b2-агонистов короткого действия привел к рекомендации отбирать у больного ингалятор при обострении. Однако b2-агонисты все равно широко применялись в терапии БА и даже занимали одно из центральных мест в лечении в связи со следующими своими свойствами:
   1. Бронходилатирующий эффект (воздействие на b-рецепторы гладкой мускулатуры бронхов).
   2. Антиаллергический эффект (подавляют высвобождение гистамина, индуцированного воздействием аллергена).
   3. Влияние на функцию эпителия бронхов (активизируют функцию мерцательного эпителия, учащая движение ресничек, что улучшает мукоцилиарный транспорт).
   В 70–80-е годы в клиническую практику входят высокоселективные b2-агонисты короткого действия сальбутамол и тербуталин, что позволило рекомендовать в ряде работ принимать b2-агонисты короткого действия не только по потребности (rescue medication), но и регулярно (4 раза в день). Было показано, что такой регулярный прием b2-агонистов короткого действия сопровождался снижением количества ингаляций по потребности и возрастанием пиковой скорости выдоха. Однако применение b2-агонистов короткого действия в высоких дозах имело ряд существенных недостатков: отмечались нежелательные явления, связанные как с передозировкой, так и с недостаточностью контроля ночных симптомов. В это же время идет разработка воспалительной концепции болезни и как следствие противовоспалительной терапии, основой которой являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). Была доказана их способность уменьшать воспалительную инфильтрацию слизистой бронхов, снижать бронхиальную гиперреактивность, улучшать функцию легких, продемонстрированы преимущества раннего начала терапии. Результатом изменившихся представлений стало появление современных руководств по терапии БА. ИГКС стали первоочередными препаратами для всех больных с персистирующей астмой.
   Однако ИГКС не позволяют полностью контролировать воспалительный процесс в бронхиальном дереве и соответственно проявления БА. В связи с этим возникала потребность в назначении b2-агонистов не только по потребности, но и регулярно. Таким образом, появилась острая потребность в появлении нового класса препаратов, свободных от недостатков, которые присущи b2-агонистам короткого действия, и обладающим доказанным длительным протективным и противовоспалительным действием на дыхательные пути. Были созданы и в настоящее время широко применяются b2-агонисты длительного действия, которые на фармацевтическом рынке представлены двумя препаратами: формотерола фумаратом и сальметерола ксинафоатом. В современных руководствах по терапии астмы рекомендовано добавление b2-агонистов длительного действия при недостаточном контроле БА монотерапией ИГКС (начиная со второй ступени). В ряде исследований было показано, что комбинация (ИГКС + b2-агонист длительного действия) более эффективна, чем удвоение дозы ИГКС, и приводит к более значимому улучшению функции легких и лучшему контролю над симптомами астмы. Было показано также снижение количества обострений у пациентов, получающих комбинированную терапию и отмечено значимое улучшение качества жизни.

Фармакологические особенности формотерола
   
На сегодняшний день существует 2 препарата, относящиеся к b2-агонистам длительного действия: формотерола фумарат и сальметерола ксинафоат. Однако необходимо отметить, что эти 2 препарата принадлежат к разным химическим классам: формотерол является дериватом фенилэтаноламина, а сальметерол – это сальгеним, структурно напоминающий сальбутамол. Поэтому формотерол является полным агонистом b2-адренорецепторов и имеет более высокую внутреннюю активность, чем сальметерол. Имеются также существенные различия между формотеролом и сальметеролом в механизме действия на уровне тканей. Они обладают разной липофильностью, которая является важным фактором, объясняющим, почему формотерол, обладая уникальной промежуточной липофильностью, действует и как быстрый агент, т.е. немедленно, и в то же время не теряет продолжительности действия. Сальметерол, обладая высокой липофильностью, первоначально проникает в клеточную мембрану, а затем диффундирует через этот слой к рецептору, что хотя и обеспечивает длительное действие препарата, но эффект наступает гораздо медленнее. Сальбутамол, взаимодействуя через водную фазу, оказывает эффект быстрый, но непродолжительный. Формотерол использует оба этих механизма.
   Было показано, что сальметерол и сальбутамол, являясь частичными агонистами и проявляя внутреннюю активность на уровне b2-рецепторов, не обладают способностью полностью расслаблять гладкие мышцы при тяжелой обструкции в сравнении с формотеролом. Следует также отметить, что более высокая бронхопротективная эффективность формотерола сопровождается меньшим количеством побочных эффектов. При использовании формотерола реже возникает парадоксальная бронхоконстрикция в отличие от сальметерола.
   При проведении рандомизированного двойного слепого исследования у больных БА было показано, что высокая доза формотерола вызывает больший протективный эффект при бронхоконстрикции, вызванной метахолином, чем сальметерол.
   Таким образом, формотерол на сегодняшний день является, пожалуй, самым оптимальным и универсальным бронхорасширяющим препаратом с точки зрения быстроты и продолжительности действия. Благодаря высокому профилю безопасности и выраженному бронхопротективному эффекту препарат может использоваться в качестве базисной терапии в сочетании с ИГКС.
   Таким образом, формотерола фумарат – мощный b2-агонист 12-часового действия с особым сочетанием фармакологических свойств: высокая эффективность в сочетании с высокой b2-селективностью, продолжительность эффекта в течение 12 ч, отсутствие антагонистического действия по отношению к короткодействующим b2-агонистам, отсутствие кумуляции в терапевтических дозах.
   Особенностью Оксиса турбухалера является возможность его назначения в качестве препарата для купирования симптомов БА, что указано в инструкции к препарату. Для регистрации таких рекомендаций к применению было проведено несколько клинических исследований, в которых изучалась возможность использования оксиса в качестве препарата по потребности. Наиболее значимым явилось исследование RELIEF, в котором приняло участие более 18 тыс. пациентов из 24 стран. Оно было популяционным многоцентровым и длилось 1/2 года, в него включались пациенты различного пола, возраста и степени тяжести БА, нуждающиеся в приеме b2-агонистов по потребности. В качестве сравнительного b2-агониста был назначен наиболее распространенный в мире препарат для купирования симптомов астмы – сальбутамол. Первичным критерием эффективности было время до наступления первого обострения. Другими оцениваемыми параметрами было влияние на функцию внешнего дыхания (ФВД), безопасность и экономическая эффективность. Результаты исследования показали, что использование оксиса в качестве препарата по потребности оказалось более эффективным, чем использование сальбутамола по показателям времени наступления первого обострения (первичный критерий эффективности) и влиянию на ФВД. По уровню и частоте возникновения побочных эффектов применение оксиса по потребности оказалось сопоставимо с группой, принимавшей сальбутамол. Возможность использования оксиса для купирования симптомов астмы также связана и с мультидозным средством доставки – турбухалером, время активации которого сопоставимо с метиодозированными аэрозолями, которые традиционно используются как препараты по потребности. Следует также отметить, что турбухалер – "золотой стандарт" ингаляционной терапии. Это многоразовый, управляемый вдохом ингалятор сухой пудры, работающий при скорости потока вдыхаемого воздуха, доступной большинству пациентов даже во время приступа. Более 50% доставляемой дозы состоит из частиц респирабельной фракции. Большой процент депозиции в легких, обеспечиваемый этим ингалятором, повышает эффективность терапии, а малое содержание пропеллентов способствует хорошей переносимости лечения. Легкость использования обеспечивает правильную ингаляционную технику у большинства пациентов и высокую приверженность к терапии. Новая версия турбухалера снабжена счетчиком доз и имеет более удобный мундштук.
   Каждая ингалируемая доза оксиса содержит 6 мкг или 12 мкг формотерола фумарата. Соответствующая доза, доставляемая в легкие (т.е. доза на выходе из мундштука), содержит 4,5 или 9 мкг формотерола. Еще раз следует подчеркнуть, что дозировка препарата отражает реально высвобождаемую, а не отмеренную дозу.
   На сегодняшний день оксис турбухалер зарегистрирован и может применяться в суточной дозе до 54 мкг, но это не должно носить регулярный характер. Если существует необходимость использования препарата более 2 раз в сутки или потребность повышения дозы чаще чем 2 раза в неделю, то это является критерием недостаточного контроля над заболеванием и требует прежде всего пересмотра доз ИГКС и терапии в целом. Следует также отметить, что все пролонгированные b2-агонисты не используются в качестве препаратов монотерапии (без ИГКС) БА.
   Таким образом, показаниями к применению оксиса в качестве дополнительной терапии кортикостероидами у больных БА являются:
   • Использование препарата регулярной противоастматической терапии в сочетании с ингаляционными и системными глюкокортикоидами.
   • Профилактика бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.
   • Возможно использование препарата для купирования симптомов бронхоспазма.
   В большинстве случае активность в отношении b2-рецепторов не ведет к развитию побочных эффектов, хотя полностью не исключает риск их появления. Дело в том, что b2-рецепторы можно обнаружить в различных тканях, например в левом желудочке и в правом предсердии, где они составляют 26% всех рецепторов. Их стимуляция вызывает тахикардию, ишемию миокарда и даже нарушение ритма вплоть до трепетания предсердий. Стимуляция b2-рецепторов в сосудах также вызывает тахикардию в ответ на снижение диастолического давления. Метаболические изменения, такие как гипокалиемия, могут привести к увеличению интервала QT, что в свою очередь предрасполагает к развитию сердечной аритмии. Стимуляция b2-рецепторов скелетной мускулатуры вызывает тремор. У больных сахарным диабетом рекомендуется дополнительный контроль гликемии.
   Эти побочные эффекты характерны для всех b2-агонистов как пролонгированных, так и короткодействующих. Они встречаются достаточно редко. Однако исследования, проведенные в отношении формотерола, показали высокий профиль безопасности.   

Фармакологические особенности оксиса (формотерола) в комбинированном препарате "Симбикорт" (будесонид–формотерол)
   В настоящее время существуют препараты, содержащие ИГКС и b2-агонисты длительного действия в одном ингаляторе. Эти 2 класса лекарственных препаратов рассматриваются как синергисты, что обусловлено их комплементарным воздействием на молекулярном и рецепторном уровнях. Контролируемые исследования также показали, что назначение ИГКС и b2-агонистов длительного действия в виде комбинированных препаратов столь же эффективно, как и раздельное введение каждого из них (уровень доказательности В). Ингаляторы с фиксированными комбинациями препаратов более удобны для пациентов, повышают комплаенс, обеспечивают одновременное введение b2-агониста и ИГКС.
   Известно, что глюкокортикоидные рецепторы могут непосредственно активироваться b2-агонистами, описана их способность увеличивать ядерную локализацию глюкокортикоидных рецепторов, а также b2-агонисты могут влиять на процессы воспаления, на которые не действуют ИГКС. Другим фактором, улучшающим контроль БА, является цитопротективный эффект b2-агонистов, что предотвращает обострение БА, вызванное вирусной или бактериальной инфекцией.
   В то же время ИГКС предотвращают процессы тахифилаксии b2-рецепторов, повышая их чувствительность к b2-агонистам.
   Учитывая взаимное влияние b2-агонистов и ГКС на рецепторном уровне, можно сказать, что их комбинация – больше, чем просто сумма.
   В качестве базисного препарата доза симбикорта (будесонид/формотерол) подбирается индивидуально для каждого больного в зависимости от степени тяжести течения астмы. При достижении контроля над астмой возможно снижение дозировок до наименьшей терапевтически эффективной дозы, вплоть до однократного приема.
   Важной особенностью симбикорта является его способность быть не только базисным препаратом для контроля воспалительного процесса, но также его возможность быстро облегчать симптомы астмы. Таким образом, пациент не только применяет бронхорасширяющее средство, но и вводит противовоспалительный препарат – будесонид. Способность симбикорта быстро облегчать симптомы обусловлена прежде всего свойствами формотерола, который оказывает бронходилатационный эффект уже на 1-й минуте, а продолжительность его действия составляет 12 ч. Кроме того, формотерол обладает дозозависимым эффектом, что обеспечивает возможность его эффективного многократного приема. Однократный же прием симбикорта связан со способностью будесонида активно действовать в течение 24 ч на слизистую оболочку бронхиального дерева.
   В ходе клинических исследований была изучена переносимость высоких доз препарата (до 8 ингаляций в сутки), при этом не наблюдалось выраженных побочных эффектов. Поэтому ряд международных руководств рекомендует гибкий подход к терапии БА, позволяющий увеличивать дозы симбикорта при ухудшении контроля и уменьшать их до необходимых поддерживающих.
   Целью гибкого дозирования является достижение полного контроля над заболеванием, так же как и при использовании фиксированных дозировок лекарственных препаратов. Методика предусматривает возможность самоконтроля заболевания, включающую установление партнерства между врачом и пациентом при руководстве врача. Это направление в современной терапии БА находит все большую поддержку среди врачей. Исследования показали, что составление плана действий при астме оказывает положительное влияние на контроль заболевания, при этом минимизируя как общий объем получаемой терапии, так и необходимость в применении пероральных глюкокортикостероидов.
   Положительный эффект повышения доз ИГКС (будесонида) при ухудшении течения БА был продемонстрирован в исследовании Foressi и соавт. В этом исследовании впервые показано, что гибкое дозирование поддерживающей терапии будесонидом обеспечивает такой же контроль заболевания, как и терапия фиксированными средними дозами при меньшей суммарной дозе ИГКС.
   В открытых исследованиях с участием более 20 000 пациентов было показано, что гибкое дозирование поддерживающей терапии симбикортом привело к значимому сокращению у больных числа тяжелых обострений БА, несмотря на то что суммарный объем терапии был почти на 40% ниже по сравнению с тем, который больные получали при фиксированных дозах будесонида/формотерола. Уменьшение этой суммарной лекарственной нагрузки особенно важно для пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА, которые иногда используют более высокие дозы препаратов, чем требует само течение болезни. Кроме того, применение симбикорта в режиме гибкого дозирования приводило к меньшим затратам на лечение, чем в фиксированном режиме, что делает этот подход к терапии более эффективным экономически. В нашей стране также зарегистрирована возможность использования симбикорта до 8 ингаляций в сутки (режим гибкого дозирования).
   Следует также отметить, что симбикорт безопасен при длительном применении. Высокий профиль безопасности препарата позволяет использовать его (в соответствующих дозах) в детской практике.   

К вопросу о безопасности длительно действующих b2-агонистов
   
13 июля 2005 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) провело дополнительную оценку безопасности длительно действующих b2-агонистов при БА. Причиной беспокойства послужили данные о повышении риска тяжелых обострений у некоторых пациентов, получающих сальметерол. Из представленных данных, однако, следует, что повышенный риск отмечается в первую очередь у вполне определенной группы пациентов: у темнокожих американцев, не получавших терапии ингаляционными гормональными препаратами до начала лечения сальметеролом. Также отмечено повышение риска тяжелых обострений (вплоть до фатальных) в тех случаях, когда лечение сальметеролом было начато на фоне выраженного ухудшения или уже имеющегося обострения БА. FDA рекомендовало врачам с осторожностью назначать длительно действующие b2-агонисты, а от фирм-производителей потребовало внесения изменений в аннотацию.
   В сообщении приведены данные, касающиеся только сальметерола, причем при использовании его в противоречии с действующей аннотацией к препарату (применение сальметерола в отсутствие терапии ИГКС, назначение препарата в период обострения БА). Сальметерол является высокобезопасным препаратом, что доказано многочисленными клиническими исследованиями. В соответствии с действующими рекомендациями он является препаратом базисной терапии и не применяется при обострении заболевания, астматическом состоянии, а также для купирования приступа. В отличие от сальметерола формотерол редко вызывает парадоксальный бронхоспазм, обладает дозозависимым эффектом и выраженными бронхолитическими свойствами, может использоваться для купирования симптомов. Проведенные исследования показали безопасность даже высоких доз формотерола по показателям интервала QTc, содержания глюкозы и калия в плазме крови. Однако следует придерживаться терапевтических доз препарата, рекомендованных в аннотации, и в каждом отдельном случае необходимо уточнить, почему пациент использует повышенные дозы.
   Чаще всего при хроническом течении БА это связано с недооценкой степени тяжести заболевания и применением недостаточной дозы ИГКС. При среднетяжелом и тяжелом течении БА комбинированные препараты, включающие ИГКС и длительно действующие b2-агонисты, являются терапией "первой линии" у взрослых и одним из эффективных вариантов терапии у детей.
   На сегодняшний день формотерол является самым оптимальным и универсальным бронхорасширяющим препаратом с высоким профилем безопасности и выраженным бронхопротективным эффектом. Следует еще раз подчеркнуть, что формотерол применяется только в сочетании с адекватными дозами ИГКС.   

Литература
1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Под ред. академика РАМН А.Г.Чучалина. М.: Атмосфера, 2002.
2. Aalbers R, Backer V, Kava TTK et al. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol compared with fixed-dose salmeterol/fluticasone in moderate to severe asthma. Current Med Research Opinion 2004; 20 (2): 225–40.
3. Ankerst J, Persson G, Weibull E. A high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler was well tolerated by asthmatic patients. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl. 31): 33s+poster.
4. Anderson GP. Formoterol: pharmacology, molecular basis of agonism, and mechanism of long duration of highly potent and selective agonist bronchodilatator. Life Sci 1993; 52: 2145–60.
5. Barnes PJ. Clinical outcome of adding long-acting
b-agonists to inhaled corticosteroids. Respir Med 2001; 95 (Suppl. B): S12–S16.
6. Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting
b2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19: 182–91.
7. Buhl R, Kardos P, Richter K et al. The effect of adjustable dosing with budesonide/formoterol on health-related quality of life and asthma control compared with fixed dosing. Current Med Research Opinion 2004; 20 (8): 1209–20.
8. Canonica GW, Castellani P, Cazzola M et al. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol in a single inhaler provides effective asthma symptom control at a lower dose than fixed maintenance dosing. Pulmon Pharmacol Ther 2004; 17 (4): 239–47.
9. Crisholm S et al. Once-daily budesonide in mild asthma. Respir Med 1998; 421–5.
10. Foresi A, Morelli MC, Catena E. Low-dose budesonide with the addition of an increased dose during exacerbations is effective in long-term asthma control. Chest 2000; 117: 440–6.
11. http://www.fda.gov/
12. Kips JC, O'Connor BJ, Inman MD. A long-term study of the anti-inflammatory effects of low-dose budesonide plus formoterol versus high-dose budesonide in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 996–1001.
13. Mak JCW, Nishikawa M, Barnes PJ. Glucocorticoids increase
b2-adrenergic receptor transcription in human lung. Am J Physiol 1995; 268: L41–6.
14. Mak JCW, Nishikawa M, Shirasaki H et al. Protective effects of a glucocorticoid on downregulation of pulmonary
b2-adrenergic receptors in vivo. J Clin Invest 1995; 96: 99–106.
15. Miller-Larsson A, Mattsson H, Hjertberg E et al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism foe prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623-30
16. Miller-Larsson A et al. Prolonged airway activity and improved selectivity of budesonide possibly due to esterification. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1455–61.
17. Molimard M et al. Long- and short-adrenoreceptor agonists: interactions in human contracted bronchi. Eur Respir J 1998; 11: 583–8.
18. Nials AT, Ball DI, Butchers PR et al. Formoterol on airway smooth muscle and human lung mast cells: a comparison with salbutamol and salmeterol. Eur J Pharmacol 1994; 251: 127–35.
19. O'Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma. The OPTIMA randomised trial. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1392–7.
20. O,Connor BJ, Alkinan SL, Barnes PJ. Tolerance to the non-bronchodilatator effects of inhaled
b2-agonists in asthma. N Engl J Med 1992; 327: 1204–8.
21. Palmquist M et al. Comparison of the relative efficacy of formoterol and salmeterol in asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 244–9.
22. Pauwels RA, Sears NR,Cambell M et al. Formoterol as relie medication in asthma: a world safety and effectiveness trial. Eur Respir J 2003; 22: 787–94.
23. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol And Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. N Eng J Med 1997; 337: 1405–11.
24. Politiek MJ, Boorsma M, Aalbers R. Comparison of formoterol, salbutamol and salmeterol in methacholine-induced severe bronchoconstriction. Eur Respir J 1999; 13: 988–92.
25. Stallberg B, Olsson P, Jorgensen LA et al. Budesonide/formoterol adjustable maintenance dosing reduces asthma exacerbations versus fixed dosing. Internat J Clin Pract 2003; 57 (8): 656–61.
26. Tattersfield AE, Lofdahl C-G, Postma DS et al. Comparison of formoterol and terbutaline for as-needed treatment of asthma: a randomised controlled trial. Lancet 2001; 357: 257–61.
27. van Noord JA, Smeets JJ, Raaijmakers JA et al. Salmeterol versus formoterol in patients with moderately severe asthma: onset and duration of action. Eur Respir J 1996; 9: 1684–8.



В начало
/media/consilium/06_10/62.shtml :: Wednesday, 28-Feb-2007 20:35:54 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster