Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 10/2006 БОЛЕЗНИ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

Формотерол – известный препарат и новое средство доставки


Н.П.Княжеская

Кафедра пульмонологии ФУВ РГМУ Росздрава, Москва

В нашей статье представлена новая лекарственная форма формотерола в виде дозированного аэрозоля (ДАИ) на основе субстанции-носителя гидрофторалкана (НFA или ГФА) с технологией Модулит. Рассмотрим фармакологические характеристики и область применения формотерола. Врачам хорошо известны два препарата формотерола фумарата – форадил и оксис. Обе формы относятся к порошковым ингаляторам, что влечет за собой определенные сложности при использовании данных препаратов. И вот в России зарегистрирована новая лекарственная форма формотерола ДАИ с торговым названием "Атимос".   

Механизм действия b2-агонистов
   
Фармакологические эффекты препаратов этой группы опосредованы через стимуляцию b2-адренорецепторов. Рецепторы этого подвида широко распространены в гладкой мускулатуре бронхов, на поверхности тучных клеток и эозинофилов Т-лимфоцитов, в скелетной мускулатуре, матке и печени. При взаимодействии молекулы b2-агониста и рецептора происходит изменение конформации рецептора, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ, активации протеинкиназы А и снижению внутриклеточной концентрации ионов кальция, и это способствует расслаблению гладкой мускулатуры бронха. Плотность b2-адренорецепторов на мембранах клеток увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов.   

Спектр действия b2-агонистов:
   
• Бронходилатирующий эффект (путем воздействия на b-рецепторы гладкой мускулатуры бронхов).
   • Антиаллергический эффект (подавляют высвобождение гистамина, индуцированного воздействием аллергена, так как в некоторой степени стабилизируют мембраны тучных клеток).
   • Влияние на функцию эпителия бронхов и улучшение мукоцилиарного клиренса (активизируют функцию мерцательного эпителия, учащая движение ресничек, что улучшает мукоцилиарный транспорт).
   • Уменьшение синтеза лейкотриенов.
   • Снижение проницаемости капилляров.
   • Особенно следует подчеркнуть потенцирование b2-агонистами длительного действия, в частности формотеролом, эффектов глюкокортикостероидов.
   Формотерол обладает уникальной промежуточной липофильностью, являясь умеренно липофильным препаратом, способным быстро взаимодействовать с рецептором, поэтому его действие начинается через 1–3 мин. В то же время он проникает в липофильную область мембраны, откуда постепенно выделяется для повторного взаимодействия с активным участком рецептора, благодаря чему продолжительность действия достигает 12 ч. Тем не менее механизм пролонгированного действия формотерола является не до конца изученным.
   Кроме того, для формотерола характерен дозозависимый эффект во всем диапазоне применяемых доз. Исследования последних лет показали, что формотерол крайне редко вызывает реакции парадоксальной бронхоконстрикции, является полным b2-агонистом и у него в отличие от сальметерола отсутствует антагонистическое действие по отношению к короткодействующим b2-агонистам и существенное влияние на их эффекты, что имеет огромное клиническое значение в ситуациях, предусматривающих сочетанный прием длительно и короткодействующих адреномиметиков. В исследованиях in vitro было показано, что формотерол расслабляет гладкую мускулатуру на 85% в отличие от сальметерола, который расслабляет гладкую мускулатуру лишь на 65%. Также при исследовании in vitro спазмированная мышца расслабляется быстрее при добавлении формотерола, чем сальметерола. Ряд авторов считают, что неполное расслабление гладкой мускулатуры может усугублять воспалительный процесс в слизистой оболочке бронхов.
   Таким образом, следует еще раз отметить, что более высокая бронхопротективная активность формотерола не сопровождается увеличением побочных эффектов. Это свойство важно подчеркнуть, так как фармакологической особенностью формотерола является выраженный и доказанный дозозависимый эффект, т.е. при увеличении дозы происходит дополнительная бронходилатация. Сочетание быстрого эффекта и возможности многократного дозирования позволило провести соответствующие клинические исследования и рекомендовать дополнительный прием этого препарата при необходимости дополнительного бронхолитического эффекта. Таким образом, формотерола фумарат – это мощный b2-агонист 12-часового действия. Для этого препарата характерно уникальное сочетание фармакологических свойств:
   • высокая эффективность в сочетании с высокой b2-селективностью, что обеспечивает профиль безопасности препарата;
   • быстрое начало действия (в течение 1–3 мин);
   • продолжительность эффекта в течение 12 ч;
   • отсутствие антагонистического действия по отношению к короткодействующим b2-агонистам и существенного влияния на их эффекты, что имеет огромное клиническое значение в ситуациях, предусматривающих сочетанный прием длительно и короткодействующих адреномиметиков;
   • отсутствие кумуляции в терапевтических дозах.   

Место формотерола в базисной терапии бронхиальной астмы
   
Современные руководства по лечению бронхиальной астмы (БА) рекомендуют в терапии пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА использовать комбинацию ингаляционных кортикостероидов (ИГКС) и b2-агонистов длительного действия (ДДБА). Исследования показали, что добавление ДДБА к низким, средним или высоким дозам ИГКС обеспечивает больший контроль астмы, чем удвоение дозы кортикостероидов. Это объясняется спарринг-эффектом ДДБА и ИГКС. Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют рассматривать данные классы препаратов как синергисты, поскольку они усиливают действие друг друга на молекулярном и рецепторном уровне. b2-Агонисты обеспечивают повышение ядерной транслокации комплекса ГКС плюс рецептор, при этом в присутствии ДДБА для активации рецептора требуются более низкие дозы ИГКС. Таким образом, противовоспалительный эффект достигается вдвое меньшими дозами ИГКС. В свою очередь присутствие ИГКС обеспечивает высокую плотность b-рецепторов на мембране клеток-мишеней, препятствуя развитию феномена "down"-регуляции. Врачам следует помнить, что феномен "down"-регуляции b-рецепторов может привести к тяжелым последствиям для пациентов, вплоть до развития астматических состояний. Поэтому регулярное применение ДДБА для плановой терапии БА требует сочетания с ИГКС. Анализ многих клинических исследований показал, что добавление ДДБА к различным дозам ИГКС превосходит удвоение дозы ИГКС по показателям уменьшения симптомов, улучшения функции внешнего дыхания и сокращения использования препаратов для облегчения симптомов. К тому же убеждение, что добавление ДДБА к низким дозам ИГКС способно маскировать прогрессирование скрытого воспаления дыхательных путей, представляется в значительной степени необоснованным. Отличительной особенностью формотерола является быстрое начало действия, что представляется весьма важным для больных БА. Таким образом, совокупность данных в настоящее время говорит о том, что пациентам со среднетяжелой и тяжелой БА при низком контроле на фоне ИГКС желательно добавление ДДБА
   Итак, комбинированная терапия, составными компонентами которой являются ингаляционный кортикостероид и b-агонист длительного действия, является отражением эволюции взглядов на терапию БА.   

Формотерол в терапии хронической обструктивной болезни легких
   
В настоящее время происходят определенные изменения в фармакотерапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Если в 80–90-е годы XX века наиболее распространенными препаратами для облегчения симптомов являлись короткодействующие b2-агонисты (сальбутамол, фенотерол, тербуталин), то в последние годы все больше внимания уделяется применению ДДБА. Эксперты Глобальной инициативы по ХОБЛ (программа GOLD) рекомендуют применять этот класс препаратов при умеренном и тяжелом течении заболевания. Это положение подтверждено многими клиническими исследованиями и относится к уровню доказательности А. В рандомизированных контролируемых исследованиях показана способность этих препаратов влиять как на динамику симптомов, так и на качество жизни больных ХОБЛ. Следует учитывать, что частое или регулярное применение b2-агонистов короткого действия не является альтернативой применению препаратов длительного действия, так как пролонгированные b2-агонисты не только обладают значительной продолжительностью действия, но и высокоселективны в отношении b2-адренорецепторов и стали необходимым компонентам фармакотерапии как БА, так и ХОБЛ в силу своих уникальных особенностей.
   Формотерол, как и другие препараты, обладающие пролонгированным симпатомиметирующим действием, нашел широкое применение в терапии ХОБЛ. Показано, что формотерол обеспечивает длительную бронходилатацию, сочетая быстрое облегчение и продолжительный контроль, контролирует бронхиальную проходимость как при обратимой, так и при частично обратимой обструкции. Обладая воздействием на улучшение мукоцилиарного транспорта и противоотечным действием, препарат используется и у пациентов с необратимой обструкцией. Пациенты, страдающие ХОБЛ, отмечают хорошую переносимость лечения и эффективность (по данным анкетирования качества жизни). Пациенты ХОБЛ, как правило, люди среднего и пожилого возраста, в связи с чем приобретает особое значение высокая кардиоваскулярная безопасность формотерола. В клинических исследованиях отмечен малый процент прекращения терапии формотеролом по причине нежелательных явлений или низкой эффективности терапии. Немаловажным аспектом является также улучшение комплаенса.
   Таким образом, формотерол улучшает контроль над течением заболевания, улучшает качество жизни при ХОБЛ, уменьшает количество "неблагоприятных дней", повышает толерантность к физической нагрузке, увеличивает интервал между обострениями, способствует облегчению симптоматики заболевания.   

Профиль безопасности b2-агонистов
   
Несмотря на то что b2-агонисты являются высокоселективными препаратами и их активность в основном связана со стимуляцией b2-рецепторов бронхов, превышение дозы может иметь отрицательные эффекты со стороны других органов и систем. Поскольку b2-рецепторы можно обнаружить в различных тканях, например в левом желудочке, в правом предсердии, где они составляют 26% всех рецепторов, их повышенная стимуляция может вызвать тахикардию, ишемию миокарда и даже нарушение ритма вплоть до трепетания предсердий. Стимуляция b2-рецепторов в сосудах также вызывает тахикардию в ответ на снижение диастолического давления. Метаболические изменения, такие как гипокалиемия, могут привести к увеличению интервала QT, что в свою очередь предрасполагает к развитию сердечной аритмии. Стимуляция b2-рецепторов скелетной мускулатуры вызывает тремор. У больных сахарным диабетом рекомендуется дополнительный контроль гликемии. Эти побочные эффекты характерны для всех b2-агонистов как пролонгированных, так и короткодействующих, но они встречаются достаточно редко. Поскольку больные БА и особенно ХОБЛ имеют изменения со стороны не только органов дыхания, но и других органов и систем, особенно сердца, скелетной мускулатуры и сосудов, контроль безопасности b2-агонистов должен включать анализ данных ЭКГ, в первую очередь интервала QT, а также уровень калия и глюкозы в сыворотке крови. Это особенно важно учитывать у пациентов ХОБЛ, которые превышают рекомендованные дозы и используют b2-агонисты бесконтрольно.   

Лекарственное взаимодействие
   
Специфические побочные эффекты могут усиливаться при совместном применении с другими симпатомиметиками.
   b-Блокаторы могут ослаблять действие формотерола.
   Одновременное назначение ксантинов, кортикостероидов, диуретиков могут усилить потенциальное гипокалиемическое действие препарата.
   При назначении формотерола пациентам, получающим ингибиторы моноаминоксидазы или трициклические антидепрессанты, возможно усиление действия формотерола на сердечно-сосудистую систему.
   Сочетание терапии формотеролом с применением хинидина, препаратов дигиталиса, дизопирамида, прокаинамида, фенотиазинов, антигистаминных препаратов и трициклических антидепрессантов может сопровождаться удлинением интервала QT и повышением риска развития желудочковых аритмий.   

Способы доставки формотерола
   
Ингаляционный способ доставки лекарственного препарата является одним из наиболее сложных методов введения лекарственных веществ. На сегодняшний день имеются 2 порошковые ингаляционные системы доставки: “Турбухалер” и “Аэролайзер”. Оба ингалятора имеют высокие характеристики, но достаточно сложны в использовании. Поэтому ДАИ остаются наиболее распространенным и широко используемым способом доставки. Эти устройства применяются с 50-х годов и известны своей надежностью и простотой, компактностью, а также относительно малой стоимостью. Тем не менее проведение ингаляции с их помощью сопряжено с определенными трудностями. Основная проблема связана с необходимостью синхронизации активации ингалятора и вдоха пациента. Результаты клинических исследований показали, что необходимую ингаляционную технику (положение ингалятора баллончиком вверх, глубокий вдох, начатый одновременно с распылением препарата, и последующая задержка дыхания) соблюдали лишь 33,2% взрослых и 26% детей, а оптимальную ингаляционную технику (включающую также предварительное встряхивание баллончика и только однократное распыление препарата) – 22,1% взрослых и 20% детей. Таким образом, до 80% пациентов испытывали сложности с использованием ДАИ.
   Другая проблема, связанная с применением ДАИ, состоит в наличии газа-пропеллента. До недавнего времени в качестве пропеллента использовался фреон (хлорфторуглерод, ХФУ). Высокая начальная скорость струи аэрозоля и эффект охлаждения, связанный с наличием пропеллента, являлись причиной развития реактивного апноэ в момент контакта препарата с ротоглоткой, что еще больше нарушало технику ингаляции и способствовало увеличению орофарингеальной депозиции препарата, а следовательно, и риска развития кандидоза, а также парадоксального бронхоспазма. В связи с выявлением роли фреона в антропогенном разрушении озонового слоя Земли согласно Монреальскому протоколу (1987 г.) выпуск фреонсодержащих препаратов должен быть прекращен. Полный переход на бесфреоновые ДАИ должен быть завершен к 2010 г. Разработка ДАИ на основе гидрофторалкана (НFA или ГФА) оказалась довольно трудной задачей из-за различий физико-химических свойств пропеллентов на основе ХФУ и ГФА. Однако разработка лекарственных форм в виде растворов вместо суспензий дала возможность приготовить препараты, характеристики аэрозольного облака которых можно моделировать контролируемым образом, изменяя параметры программирования разных форм выпуска и приборов.
   Созданный в настоящее время экологически безопасный пропеллент гидрофторалкан не только не снижает эффективность лекарственных препаратов, применяемых с помощью ДАИ, но и обеспечивает им определенные преимущества. Меньшая скорость струи аэрозоля и большая температура аэрозольного облака облегчили проведение ингаляции пациентами.
   Переход на новый пропеллент означает не просто механическую замену газа-носителя, а изменение конструкции аэрозольных баллончиков и свойств некоторых лекарственных препаратов. Размер частиц лекарственного аэрозоля – это ключевой фактор, определяющий результат терапии. В конце 90-х годов прошлого века итальянскими исследователями компании "CHIESI" была разработана технология Модулит, позволяющая создавать аэрозоли с заданными свойствами, т.е. попадать препарату на нужный уровень дыхательных путей. Эта технология представляет собой сочетание бесфреонового пропеллента с дополнительным растворителем, изменяющим размеры частиц лекарственного препарата. В России зарегистрировано 2 ингалятора беклометазона, созданные с использованием технологии Модулит: Кленил и Беклоджет (с мая 2007 г. будет переименован на “Кленил с джет-системой”). Технология Модулит обеспечивает высокую стабильность дозирования и позволяет осуществить переход на бесфреоновые ДАИ без каких-либо сложностей: нет необходимости пересматривать дозы препаратов, размер частиц близок к "старым" лекарственным формам беклометазона, а распределение оптимально для попадания в легкие.
   В настоящее время появился новый аэрозольный препарат, использующий технологию Модулит – Атимос (формотерола фумарат) в виде дозированного аэрозольного ингалятора на основе пропеллента ГФА-134-а.
   Создание дозированного аэрозоля формотерола была достаточно трудной задачей для разработчиков. Для получения желаемого терапевтического эффекта нужна ингаляционная форма выпуска, содержащая 12 мкг на отмеренную дозу (очень небольшая доза). Процесс разработки этой лекарственной формы в итоге привел к использованию 12% этанола в виде ко-растворителя и раствора формотерола в системе ГФА-134-а. И это значительно увеличило воспроизводимость таких малых доз препарата. Предварительно ожидалось, что формы выпуска в виде раствора ГФА будут давать более воспроизводимые характеристики доставки дозы, что в дальнейшем и подтвердилось при создании формотерола по технологии Модулит. В соответствии с процедурами Европейской фармакопеи в результате изучения качества доставки доз препарата оказалось, что доставка формотерола оставалась единообразной на всем протяжении срока службы емкости. Полученные результаты испытаний препарата указывают на очень высокое единообразие доставляемых доз до того момента, как дозы были выпущены по 120 раз. Это полностью соответствует спецификациям фармакопеи и руководству по регистрации препаратов. Стабильность лекарственной формы оценивали при хранении ДАИ как в вертикальном, так и в перевернутом положении при 5oС (в холодильнике) и в условиях повышенной влажности.
   Итак, традиционные ДАИ на основе ХФУ (фреон), образуют грубые, быстро движущиеся аэрозольные облака, которые не способствуют оптимальному попаданию препарата в орган-мишень (легкие). Изменение ряда параметров самого ингаляционного устройства (специальный подбор устья активатора) и форм выпуска с помощью технологии Модулит позволило разработать формотерол ГФА-134-а (Атимос) в виде дозированного аэрозоля с высокими рабочими показателями. Стабильность формотерола сохраняется в течение 18 мес при температуре 5оС; 6 мес при температуре 25оС и 3 мес при температуре 40оС.   

Эффективность и безопасность формотерола ДАИ ГФА-134-а на основе технологии Модулит (Атимос) и сравнимость его с известными и широко используемыми в клинической практике препаратами формотерола ДПИ
   Следует подчеркнуть, что новая форма дозированного аэрозоля на основе ГФА-134-а по технологии Модулит (Атимос) соответствует всем перечисленным свойствам формотерола. Для доказательства этого проведено двойное слепое перекрестное, плацебо-контролируемое исследование эффективности разовой дозы формотерола ГФА (ДАИ) и формотерола в порошковом ингаляторе "Аэролайзер". Оценивались параметры эффективности и безопасности новой ингаляционной формы формотерола. Главными целями исследования явились доказательства превосходства формотерола ДАИ с пропеллентом ГФА над плацебо и эквивалентность формотерола ДАИ ГФА и формотерола ДПИ. Обе цели были достигнуты. В исследовании было установлено, что формотерол ДАИ ГФА-134-а значительно превосходит плацебо и является клинически эквивалентным формотеролу ДПИ в отношении всех параметров эффективности, которые включали 12-часовой средний объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), средние 12-часовые пиковую скорость выдоха и отношение ОФВ1 к форсированной жизненной емкости легких. Интересен тот факт, что временной период до начала бронхорасширяющего эффекта для формотерола ДАИ ГФА был короче (медиана 5 мин), чем для формотерола ДПИ (медиана 7 мин) и длительность эффекта также оказалась большей при использовании ДАИ, чем при использовании формотерола ДПИ “Аэролайзер”тм (улучшение функции внешнего дыхания после ингаляции формотерола ГФА ДАИ продолжалось более 720 мин у 51% больных, после ингаляции через ДПИ – у 33% больных). Параметры безопасности оценивали традиционно: по показателям уровней калия и глюкозы в сыворотке крови, а также по частоте сердечных сокращений, параметрам ЭКГ (комплексы QRS, интервалы QTc). В результате показатели безопасности были сравнимы в обеих системах доставки формотерола.
   В заключение следует отметить, что формотерол на пропелленте 134-а на базе технологии Модулит является эффективным препаратом и может использоваться в терапии БА и ХОБЛ.   

Литература
1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Под редакцией академика РАМН А.Г.Чучалина М.: Атмосфера, 2002.
2. Калманова Е.Н., Айсанов З.Р. Форадил и его место в терапии бронхиальной астмы. Пульмонология. 2001; 1: 65–72.
3. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. М., 1999.
4. Anderson G.P. Formoterol: pharmacology, molecular basis of agonism, and mechanism of long duration of highly potent and selective agonist bronchodilatator. Life Sci. 1993.
5. Barnes PJ. Effects of
b2-agonists and steroids on b2-adrenoreceptor. Eur Respir Rev 1998; 8 (55): 210–5.
6. Barnes PJ. Clinical outcome of adding long-acting
b2-agonists to inhaled corticosteroids. Respir Med 2001; 95 (Suppl. B): S12–6.
7. Bousquet J, Huchon G, Leclerc V et al. A randomized, double-blind, double-dummy, single-dose, efficacy croover trial comparing formoterol-HFA (pMDI) versus formoterol DPI (Aerolaizer) and placebo (pMDI orAerolaizer) in astmatic patients. Respiration 2005; suppl. 1: 6–12.
8. Bousquet J, Cantini L. Clinical studes in astmatics with a new non-extra fine HFA formulation of beclametasone dipropionate (BDP Modulite). Respir Med 2002; 96: S17–27.
9. Vervaet C, Byron PR. Drug-surfactant-propellant interactions in HFA-formulations. Int J Pharm 1999; 186: 13–30.
10. Chint T. Changes in metered dose inhaler propellants/Rev Mal Respir 2000; 17: 15–20.
11. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroids in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroids: Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet 1994; 344: 219–24.
12. Dahl R, Greefhost LARM, Nowak D et al. Inhaled formoterol dry in cronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 778–84.
13. Mak JCW, Nishikawa M, Shirasaki H et al. Protective effects of a glucocorticoid on downregulation of pulmonary
b2-adrenergic receptors in vivo. J Clin Invest 1995; 96: 99–106.
14. Nials AT, Ball DI, Butchers PR et al. Formoterol on airway smooth muscle and human lung mast cells: a comparison with salbutamol and salmeterol. Eur J Pharmacol 1994; 251: 127–35.
15. O'Connor BJ, Alkinan SL, Barnes PJ. Tolerance to the non-bronchodilatator effects of inhaled
b2-agonists in asthma. N Engl J Med 1992;
16. Palmquist M et al. Comparison of the relative efficacy of formoterol and salmeterol in asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med 1999;
17. Politiek MJ, Boorsma M, Aalbers R. Comparison of formoterol, salbutamol and salmeterol in methacholine-induced severe bronchoconstriction. Eur Respir 1999;
18. Tattersfield AE, Lofdahl C-G, Postma DS et al. Comparison of formoterol and terbutaline for as-needed treatment of asthma: a randomised controlled trial. Lancet 2001; 357: 257–61.
19. van Noord JA, Smeets JJ, Raaijmakers JA et al. Salmeterol versus formoterol in patients with moderately severe asthma: onset and duration of action. Eur Respir J 1996; 9: 1684–8.



В начало
/media/consilium/06_10/76.shtml :: Wednesday, 28-Feb-2007 20:35:57 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster