Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 11/2006 ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Современные подходы к применению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (основные положения рекомендаций Европейского общества кардиологов)


М.Г.Бубнова

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины, Москва

За последние годы Европейским обществом кардиологов (ЕОК) и другими организациями было выпущено большое число рекомендаций и экспертных заключений. С целью выработки единых стандартов по применению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ЕОК в 2004 г. опубликовало практические рекомендации [1]. Основные положения этого документа будут изложены в настоящей статье.
   В преамбуле рекомендаций подчеркивается, что они призваны помочь врачу в принятии правильного клинического решения. Документ основан на опубликованных фактах, включая результаты последних клинических исследований. В нем содержится описание приемлемых для основной части больных в большинстве клинических ситуаций подходов к применению ИАПФ. Несомненно, врачам следует учитывать эти рекомендации при принятии решений о назначении ИАПФ. В то же время этот документ не освобождает врача от ответственности за принятие решения в конкретной ситуации после обсуждения всех вопросов с больным при учете существующих обстоятельств.
   В рекомендациях используются ставшие стандартными классы рекомендаций и уровни доказательства лечебных вмешательств (табл. 1). В экспертном документе представлены фармакологические аспекты ИАПФ, приводится их классификация, существенное внимание уделяется их эффектам воздействия на функциональные системы организма человека, рассматриваются вопросы безопасного применения и клинической эффективности при различных ССЗ.   

Фармакология ИАФП
   
Сегодня уже доказано, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), представленная как в плазме крови, так и во многих органах и тканях (кровеносные сосуды, почки, сердце, надпочечники), играет важную роль в развитии ССЗ. Результаты проведенных многочисленных исследований по изучению клинической эффективности ИАПФ при различных патологических состояниях дали основание рекомендовать применение препаратов этой группы у больных сердечной недостаточностью (СН), артериальной гипертонией (АГ), острым и перенесенным инфарктом миокарда (ИМ), стабильной коронарной болезнью сердца (КБС).   

Определение
   
ИАПФ - это группа препаратов, действие которых связано с конкурентном подавлением ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Этот фермент представляет собой протеазу и является неспецифическим ферментом. АПФ участвует в метаболизме многих небольших пептидов, в частности превращает декапептид ангиотензин (АТ) I в активный октапептид АТ II. Известно, что АТ II обусловливает ряд процессов, каждый из которых участвует в патогенезе ССЗ. Основные эффекты АТ II представлены в табл. 2.
   Кроме того, ИАПФ конкурентно подавляют кининазу (киназу) II - фермент калликреин-кининовой системы, который катализирует разрушение брадикинина, энкефалинов, субстанции Р, обладающих мощными сосудорасширяюшими свойствами, до неактивных пептидов. Следует заметить, что АПФ и кининаза II - это разные названия одного и того же фермента в зависимости от его функции.   

Классификация ИАПФ
   
В рекомендациях ЕОК только приведена наиболее популярная классификация ИАПФ по химическому строению, которая, однако, не имеет практического значения, поскольку основные фармакокинетические и фармакодинамические особенности препаратов не зависят от того, какая химическая группа в их молекуле взаимодействует с активными центрами ИАПФ. Так, согласно химической классификации ИАПФ в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с атомом цинка в молекуле АПФ, разделяются на 3 группы: с сульфгидрильной группой, карбоксильной группой и фосфинильной группой (табл. 3). В то же время экспертами ЕОК в эту классификацию не внесены препараты, содержащие гидроксаминовую группу (например, идраприл).   

Фармакокинетика
   
В разделе "фармакинетика" рассматриваются общие аспекты, характерные для всей группы ИАПФ. Констатируется, что всасывание разных ИАПФ варьирует от 25 до 75%. Прием пищи не влияет на скорость их всасывания или снижает ее, но не изменяет степень абсорбции. В то же время указывается, что ИАПФ различаются по своим фармакокинетическим свойствам. Выделяют препараты, изначально представляющие собой фармакологически активную форму (каптоприл, цилазаприл, лизиноприл), а также препараты, представляющие собой пролекарства (фармакологически неактивные), которые лишь после всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) в результате гидролиза превращаются в активные диацидные метаболиты, например эналаприл в эналаприлат, квинаприл в квинаприлат и т.д. Пролекарства более липофильны и лучше проникают в ткани, где происходит их биотрансформация в активные метаболиты.
   Эксперты ЕОК уделяют существенное внимание вопросам выведения препаратов из организма человека, что имеет важное практическое значение, так как определяет возможность дифференцированного подхода к их назначению при различных сопутствующих патологических состояниях. Большинство ИАПФ и их метаболитов главным образом выводится через почки. В то же время у больных с застойной СН из-за снижения всасывания и биотрансформации начало действия ИАПФ может быть отсрочено. При СН вследствие ухудшения перфузии почек почечный клиренс снижается, что приводит к повышению максимальных концентраций лекарственных веществ в плазме крови и пролонгирует их действие. Поэтому при нарушении функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин и менее) показано снижение дозы ИАПФ с преимущественно почечной элиминацией (см. табл. 3).
   Среди ИАПФ выделяются несколько препаратов, такие как фозиноприл, зофеноприл, трандолаприл и спираприл, активные метаболиты которых имеют два пути элиминации (печеночный и почечный). Дозы ИАПФ с двумя путями выведения можно не корректировать при нарушенной функции почек, и они более безопасны при длительном применении у больных с почечной недостаточностью.
   ИАПФ различаются по продолжительности своего действия. Так, каптоприл быстро выводится из организма, что определяет короткую продолжительность его действия (менее 6 ч), тогда как рамиприлат (активный метаболит рамиприла) и особенно трандолаприлат (активный метаболит трандолаприла) выводятся более медленно, чем другим ИАПФ.   

Механизм действия
   
Вмешиваясь в каскад превращений в РААС, ИАПФ снижают концентрацию АТ II в циркуляции (крови) и тканях, уменьшают синтез альдостерона и вазопрессина. Они снижают активность симпатической нервной системы (СНС) так же хорошо, как и подавляют трофические эффекты АТ II. Однако ИАПФ не блокируют активность АТ II, которая осуществляется через АТ1- и АТ2-рецепторы, и непосредственно не взаимодействуют с другими компонентами РААС. Следует отметить, что имеются независимые от АПФ пути образования АТ II. Например, в сердце человека это происходит с участием человеческой химазы, представляющей собой сериновую протеиназу, в сосудистой стенке при участии химазоподобного фермента CAGE (chymostatin - sensitive angiotensin II - generating enzyme). Катепсин G и эластаза в нейтрофилах, а также тонин могут катализировать образование АТ II из АТ I и даже непосредственно из ангиотензиногена. Независимые от АПФ пути образования АТ II имеют наибольшее значение для активации локальных (тканевых) РААС. Ингибиторы АПФ, подавляя кининазу II, способны удлинять период полураспада брадикинина и активировать В2-брадикининовые рецепторы, связанные с образованием и высвобождением оксида азота (NO) и вазоактивных простагландинов (простациклина и простагландина Е2).
   Снижение уровня АПФ в плазме крови при длительном лечении имеет меньшее значение, чем ингибирование АФП в различных органах и тканях (например, в сосудах, почках, сердце), которое более важно в определении фармакологических эффектов этой группы препаратов. Так как ИАПФ обладают одинаковым механизмом действия, эксперты ЕОК полагают, что их эффекты общие для всего класса препаратов (класс-эффект). Тем не менее в рекомендациях подчеркивается, что существенные отличия ИАПФ по силе связывания с АПФ в тканях и фармакологическим свойствам могут определять значительные различия их тканевых концентраций и клинических эффектов. Следовательно, выбор препарата и его дозы должен основываться на результатах клинических исследований, в которых показана эффективность и полезность того или иного ИАПФ.   

Эффекты ИАПФ
   
В рекомендациях рассматриваются различные эффекты положительного воздействия ИАПФ на функциональные системы организма человека. Эксперты выделяют наиболее важные и доказанные эффекты этой группы препаратов: гемодинамические, нейрогуморальные, антипролиферативные, антиатеросклеротические, почечные и фибринолитические.
   Гемодинамические эффекты. ИАПФ снижают повышенное артериальное давление (АД), причем их длительный антигипертензивный эффект осуществляется благодаря тормозящему действию на тканевую РААС. С непрямым вазодилатирующим эффектом ИАПФ связано уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). Эти препараты снижают уровень циркулирующего натрийуретического пептида в состоянии покоя, усиливают натрийурез и существенно не меняют частоту сердечных сокращений (ЧСС). У пациентов с нормальным и повышенным уровнем АД, не страдающих застойной СН, ИАПФ оказывают слабое влияние на сердечный выброс. В отличие от других вазодилататоров при применении ИАПФ не развивается рефлекторная тахикардия.
   Длительное применение ИАПФ ведет к уменьшению гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) у больных артериальной гипертензией (АГ) не только в результате их антигипертензивного эффекта, но и прямого позитивного действия на миокард. ИАПФ улучшают растяжимость и увеличивают податливость артериальной стенки, устраняют дисфункцию эндотелия у нормотензивных пациентов с КБС, АГ, сахарным диабетом (СД) типа 2 и СН, что связывают с ослаблением сосудосуживающего влияния АТ II и усилением выработки NO при повышении уровня брадикинина.
   У больных с застойной СН ИАПФ снижают пред- и посленагрузку в покое и при физической нагрузке, тормозят процессы ремоделирования сердца, уменьшая выраженность дилатации ЛЖ. На фоне приема ИАПФ венодилатация приводит к увеличению емкости периферического сосудистого русла, снижению давления в правом предсердии и легочной артерии, объема и давления наполнения ЛЖ, что быстро уменьшает застой крови в легких, а расширение артерий - к уменьшению ОПСС и повышению сердечного выброса.
   Нейрогуморальные эффекты. Уменьшение концентрации АПФ при кратковременной терапия ИАПФ сопровождается снижением уровней АТ II и альдостерона, но также приводит к включению "обратной связи", вследствие чего в плазме крови повышается концентрация АТ I и активного ренина. При длительном применении ИАПФ после начального снижения альдостерона в крови в дальнейшем (приблизительно через 1 мес) развивается феномен "ускользания альдостерона", вследствие чего содержание альдостерона в крови поднимается до исходного значения (до лечения ИАФП) и восстановившийся повышенный уровень альдостерона может оказывать свое негативное влияние. Этот факт следует учитывать при терапии ИАПФ. Кроме того, повышенная секреция альдостерона на фоне ИАПФ может поддерживаться такими факторами, как гиперкалиемия, гипермагниемия и аденокортикотропным гормоном. Известно, что ИАПФ, блокируя влияние АТ II на активность СНС и секрецию катехоламинов в мозговом слое надпочечников, могут благоприятно снижать уровни адреналина, норадреналина и вазопрессина в плазме крови.
   Антипролиферативные эффекты. ИАПФ оказывают антипролиферативное действие (уменьшают гипертрофию стенки сосудов и миокарда, пролиферацию внеклеточного матрикса) и подавляют ремоделирование ЛЖ после ИМ. Последний эффект связан с уменьшением пред- и посленагрузки ЛЖ, блокадой пролиферативных эффектов АТ II, снижением активности СНС и ингибированием действия альдостерона, вызывающего гипертрофию сердца, интерстициальный и периваскулярный фиброз. ИАПФ уменьшают массу гипертрофированного миокарда и улучшают его диастолическую функцию, а также предупреждают апоптоз кардиомиоцитов при перегрузке сердца давлением.
   Действие на почки. ИАПФ снижают почечное сопротивление, внутриклубочковое давление в основном благодаря расширению постгломерулярных эфферентных артериол, увеличивают почечный кровоток и усиливают экскрецию ионов натрия и воды. При этом скорость клубочковой фильтрации не меняется или снижается незначительно. Увеличение натрийуреза обусловлено улучшением почечной гемодинамики, снижением секреции альдостерона и подавлением прямых почечных эффектов АТ II. ИАПФ предупреждают нарастание микроальбуминурии и появление явной протеинурии, замедляют прогрессирование почечной недостаточности у больных с недиабетической нефропатией и предупреждают развитие нефропатии у больных с СД типа 1.
   Антиатеросклеротические эффекты. РААС играет важную роль в развитии и прогрессировании атеросклероза. В экспериментах на животных показано, что ИАПФ замедляют процессы атерогенеза. Антиатеросклеротические свойства препаратов данной группы связаны с ингибированием образования АТ II, повышением уровня брадикинина и NO, в результате чего подавляется рост и миграция гладкомышечных клеток сосудистой стенки, снижается воспалительная активность и окислительный стресс, улучшается функция эндотелия.
   Действие на систему фибринолиза. ИАПФ снижают концентрацию ИТАП-1, агрегационную активность тромбоцитов за счет повышения продукции NO и простациклина.
   В рекомендациях ЕОК рассматриваются вопросы переносимости ИАПФ, противопоказания к их назначению и взаимодействия с другими препаратами. В целом подчеркивается, что ИАПФ у большинства пациентов переносятся хорошо. Среди нежелательных явлений выделяют артериальную гипотонию, которая чаще встречается после приема первой дозы препарата, в частности у больных с высокой активностью ренина в плазме крови (например, на фоне терапии диуретиками в высоких дозах или застойной СН). Сухой кашель развивается у 5-10% больных. Причиной кашля при лечении ИАПФ может быть увеличение уровней брадикинина и/или субстанции Р в легочной ткани. Развитие кашля не зависит от дозы препарата, чаще встречается у женщин, развивается в сроки от 1 нед до нескольких месяцев после начала лечения и может быть причиной прекращения терапии. Гиперкалиемия, связанная со снижением секреции альдостерона, редко встречается у пациентов с нормальной функцией почек, но достаточно часто развивается у пациентов с застойной СН и пожилых людей. Частота гиперкалиемии повышается у больных с почечной недостаточностью и СД, получающих препараты калия или калийсберегающие диуретики, гепарин и нестероидные противовоспалительные препараты. ИАПФ могут вызывать повышение креатинина крови. Острая почечная недостаточность чаще развивается на фоне лечения диуретиками в высоких дозах, при наличии гипонатриемии, двустороннего стеноза почечных артерий, после трансплантации почек. Особенно высок риск острой почечной недостаточности у пожилых людей с застойной СН. После отмены ИАПФ функция почек фактически у всех больных восстанавливается. ИАПФ могут вызывать появление протеинурии. Однако наличие ее не является противопоказанием к назначению ИАПФ, так как эти препараты, напротив, оказывают нефропротективное действие при заболевании почек, сопровождающемся протеинурией (например, при диабетической нефропатии). Редкий побочных эффект при терапии ИАПФ - это развитие ангионевротического отека, симптомы которого могут варьировать от легких нарушений до тяжелой симптоматики (одышка, отек гортани и смерть). Чаще этот нежелательный эффект развивается в течение первого месяца терапии, а также у афро-американцев.

Таблица 1. Классы рекомендаций и уровни доказательств

Класс I

Существуют доказательства или соглашение экспертов о том, что процедура или вмешательство полезны и эффективны

Класс II

Существуют противоречивые доказательства и/или расхождение мнений экспертов о пользе/эффективности процедуры или вмешательства

Класс IIа

Доказательства и мнения экспертов свидетельствуют в пользу процедуры или вмешательства

Класс IIб

Польза/эффективность процедуры или вмешательства менее убедительны

Класс III

Существуют доказательства или мнение экспертов, что процедуры или вмешательство бесполезны/ неэффективны и в некоторых случаях могут быть опасны

Уровни доказательств

А (наивысший)

Наличие не менее 2 рандомизированных исследований, поддерживающих рекомендации

В (промежуточный)

Одно рандомизированное исследование и/или метаанализы нерандомизированных исследований, поддерживающих рекомендации

С (низкий)

Соглашение экспертов

Таблица 2. Эффекты АТ II

Сосуды

Вазоконстрикция
Стимуляция выброса норадреналина, альдостерона, вазопрессина и эндотелина-1

Сердце

Инотропное и хронотропное действие. Сужение коронарных артерий

Надпочечники

Секреция альдостерона и адреналина

Головной мозг

Секреция вазопрессина
Секреция субстанции Р, рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона
и адренокортикотропного гормона
Стимуляция центра жажды
Активация СНС

Почки

Сокращение мезангиальных клеток
Повышение реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах
Повышение экскреции калия в дистальных нефронах
Снижение секреции ренина

Тромбоциты

Стимуляция адгезии и агрегации тромбоцитов

Эндотелиальные клетки

Инактивация NO (подавление эндотелиальной NO-синтазы)
Экспрессия эндотелиальных рецепторов (LOX-1) окисленных липопротеидов низкой плотности

Симпатическая активность

Усиление передачи импульсов в периферических норадренергических окончаниях
Высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников

Фибринолиз

Стимуляция выработки ИТАП-1 и 2

Воспаление

Активация и миграция моноцитов/макрофагов
Активация молекул адгезии (VCAM-1, ICAM-1, Р-селектин), цитокинов (ИЛ-6), хемокинов (МСР-1)

Трофические эффекты

Гипертрофия кардиомиоцитов
Стимуляция роста (пролиферации и гипертрофии) гладкомышечных клеток сосудистой стенки
Стимуляция миграции гладкомышечных клеток в очаг атеросклеротического поражения
Стимуляция проонкогенов (fos, myc, jun) и MAPKs (ERKs, JNK)
Повышение образования факторов роста (PDGF,
bFGF, IGF-1, TGFb1)
Увеличение синтеза белков внеклеточного матрикса (фибротектина, коллагена типов I и III, ламинина
b1 и b2) и металлопротеиназ

Атеросклероз

Стимуляция активности НАД/НАДФ оксидазы и образования супероксидных анионов, перекисного окисления липидов

Примечание. ИТАП - ингибитор тканевого активатора плазминогена; ИЛ-6 - интерлейкин 6; bFGF - основной фактор роста фибробластов; ERKs - протеинкиназы, регулируемые внеклеточными сигналами; ICAM - внутриклеточные молекулы адгезии; IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста; JNK - N-терминальные киназы; LOX-1 - липоксигеназа-1; MAPKs - протеинкиназы, активируемые митогеном; МСР-1 - моноцитарный хемоаттрактантный белок; PDGF - тромбоцитарный фактор роста; TGFb1-трансформирующий фактор роста; VCAM - молекулы адгезии сосудистых клеток.

Таблица 3. Фармакологические свойства различных ИАПФ

Препарат

Период полувыведения, ч

Выведение почками, %

Стандартная суточная доза, мг

Доза (мг) при почечной недостаточности (клиренс креатинина 10-30 мл/мин)

Содержащие сульфгидрильную группу

Беназеприл*

11

85

2,5-20 2 раза

2,5-10 2 раза

Каптоприл

2

95

25-100 3 раза

6,25-12,5 3 раза

Зофеноприл*

4,5

60**

7,5-30 2 раза

7,5-30 2 раза

Содержащие карбоксильную группу

Цилазаприл

10

80

1,25-5 1 раз

0,5-2,5 1 раз

Эналаприл*

11

88

2,5-20 2 раза

2,5-20 2 раза

Лизиноприл

12

70

2,5-10 1 раз

2,5-5 1 раз

Периндоприл*

>24

75

4-8 1 раз

2 1 раз

Квинаприл*

2-4

75

10-40 1 раз

2,5-5 1 раз

Рамиприл*

8-14

85

2,5-10 1 раз

1,25-5 1 раз

Спираприл*

1,6

50**

3-6 1 раз

3-6 1 раз

Трандолаприл*

16-24

15**

1-4 1 раз

0,5-1 1 раз

Содержащие фосфинильную группу

Фозиноприл*

12

50**

10-40 1 раз

10-40 1 раз

Примечание. * - пролекарство; ** - в значительной степени выводится печенью.

Таблица 4. Применение ингибиторов АПФ в клинической практике

Показания

Класс рекомендаций

Уровень доказательств

При СН

Все больные с СН и сниженной фракцией выброса ЛЖ, II-IV функциональный класс

I

А

Явная или скрытая систолическая дисфункция ЛЖ после острого ИМ

I

А

Бессимптомная систолическая дисфункция ЛЖ (фракция выброса менее 40-45%) без ИМ в анамнезе

I

А

Диастолическая СН

IIа

С

При ИН

Острый ИМ, первые 24 ч

   

Высокий риск (СН, дисфункция ЛЖ, не проводилась реперфузия, обширный ИМ)

I

А

Все больные

IIа

А

Острый ИМ (>24 ч), перенесенный ИМ. СН и бессимптомная дисфункция ЛЖ (фракция выброса <45%)
Больные с СД или другие пациенты высокого риска

I I

А А

При АГ

Контроль АД

I

А

Больные с СН, систолической дисфункцией ЛЖ, СД, ИМ или инсультом в анамнезе, высоким сердечно-сосудистым риском

I

А

При вторичной профилактике

Больные высокого риска (симптомы ССЗ или СД и еще один фактор риска)

I

А

Для профилактики внезапной смерти

Больные с СН

I

А

Больные с ИМ в анамнезе

I

А

Больные с дилатационной кардиомиопатией

I

В

Таблица 5. Практические рекомендации по применению ИАПФ при СН [4]

Показания к назначению
• Все больные СН и бессимптомной дисфункций ЛЖ
• Без противопоказаний (ангионевротический отек в анамнезе, беременность, двусторонний стеноз почечных артерий)
• Соблюдать осторожность при:
• выраженном нарушении функции почек (креатинин >2,5 мг/дл или > 221 мкмоль/л
• гиперкалиемия (К+>5 ммоль/л)
• артериальная гипотония (систолическое АД<90 мм рт. ст.)
• Взаимодействие с другими препаратами: препараты калия, калийсберегающие диуретики (включая спиронолактон), заменители соли с высоким содержанием калия, нестероидные противовоспалительные препараты, блокаторы рецепторов АТ II
Что обещать больным?
• Первичная цель терапии - профилактика смерти и госпитализаций. Функциональный класс и толерантность к физической нагрузке могут и не улучшиться
Когда начинать лечение?
• Сразу после установления диагноза и исключения противопоказаний

Дозы ингибиторов АПФ

 

Стартовая доза (мг)

Целевая доза (мг)

Каптоприл

6,25 3 раза

50-100 3 раза

Эналаприл

2,5 2 раза

10-20 1 раз

Лизиноприл

2,5-5 1 раз

30-35 1 раз

Рамиприл

2,5 1 раз, 5 2 раза или 10 1 раз

 

Трандолаприл

1,0 1 раз, 4 1 раз

 

• Лечение начинать с низкой дозы
• Дозу увеличивать в 2 раза каждые 2 нед (ускоренное титрование дозы возможно у больных с бессимптомной дисфункцией ЛЖ, легкой СН, АГ и госпитализированных пациентов)
• Дозу следует увеличивать до целевой или максимально переносимой
Мониторирование
• Клинического состояния, АД регулярно во время титрования
• Функции почек: уровень креатинина и калия в сыворотке крови
• Нежелательных явлений (головокружения, симптомов гипотонии, кашля)
• Информации больного о пользе лечения
Решение проблем
Артериальная гипотония

• Оценить целесообразность продолжения приема других средств, снижающих АД (нитратов, антагонистов кальция, других вазодилататоров)
• При отсутствии задержки жидкости решить вопрос о снижении доз или отмены диуретиков
• Снизить дозу ИАПФ
Кашель
• Исключить другие причины кашля (заболевание легких и бронхов, отек легких)
• Если кашель вызывает сильное беспокойство и появляется вновь после временной отмены и возобновления приема ИАПФ, решить вопрос о назначении блокатора рецепторов АТ II
Ухудшение функции почек
• В начале лечения возможно некоторое повышение креатинина (в пределах <3 мг/дл или 266 мкмоль/л) и калия (<6 ммоль/л). Если эти изменения небольшие и не сопровождаются симптомами, то какого-либо действия не требуется. Продолжить наблюдение
• Обсудить возможность отмены нефротоксичных препаратов (НПВП), препаратов калия, калийсберегающих диуретиков. Возможно снижение дозы диуретика
• Если уровни креатинина/калия остаются высокими, снизить дозу ИАПФ в 2 раза. Повторно определить уровни креатинина и калия. Направить больного на консультацию к специалисту
Примечание. В таблице указаны только дозы ИАПФ, которые изучались в крупных плацебо-контролируемых исследованиях у больных СН.

В некоторых европейских странах для лечения СН зарегистрированы также другие ИАПФ.

   

Клиническая эффективность и практическое применение
   
В рекомендациях ЕОК дозу ИАПФ следует подбирать с учетом клинической ситуации и индивидуального ответа на лечение. Терапию ИАПФ следует проводить под контролем АД, функции почек и уровня калия в сыворотке крови и начинать с низкой дозы с последующим постепенным ее увеличением, особенно у больных АГ или СН.   

СН
   
В рекомендациях ЕОК указывается, что ИАПФ следует применять в качестве средства первой линии у больных с низкой систолической функцией ЛЖ (фракцией выброса менее 40-45%), сочетающейся или не сочетающейся с клиническими признаками СН - класс 1, уровень доказательств А (табл. 4) [2, 3]. К благоприятным клиническим эффектам ИАПФ относят снижение смертности, частоту повторных госпитализаций и прогрессирования СН у мужчин и женщин (польза лечения у женщин меньше), черных и белых, страдающих и не страдающих СД. Эксперты указывают, что в основу титрования дозы ИАПФ при СН не должно быть положено только симптоматическое улучшение состояния пациента, дозу препарата следует увеличивать до целевой, эффективность которой была подтверждена в крупных контролируемых исследованиях у больных СН и дисфункцией ЛЖ - класс I, уровень доказательств А (табл. 5) [4]. Хотя клиническая полезность при СН свойственна всему классу ИАПФ (можно говорить о класс-эффекте), тем не менее не все препараты изучались при данной патологии и не все их адекватные дозы установлены.
   В исследованиях CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) [5] и SOLD [6] показано, что на фоне приема ИАПФ выживаемость больных с хронической СН (функциональные классы I-IV по NYHA) увеличивается, а внезапная смертность и смертность от прогрессирования СН достоверно снижается. Установлено, что ИАПФ снижают частоту госпитализаций (по любым причинам, но особенно по поводу ухудшения СН). Число больных, которых следовало бы пролечить для предотвращения одной госпитализации вследствие СН или любой другой причины за 3,5 года, составило 4,5 и 3 соответственно (исследование SOLD). В другом исследовании V-HeFT (Vasodilator Heart Failure Trial) у мужчин с СН эффект эналаприла сравнивали с комбинацией гидралазина и изосорбида динитрата [7]. Смертность в группе эналаприла через 2 года была достоверно ниже, чем в группе гидралазина/изосорбида динитрата (18 и 25% соответственно). В исследовании AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy Trial), в котором оценивали эффективность рамиприла у больных с СН после недавно перенесенного ИМ, значительное снижение смертности было выявлено уже вскоре после начала лечения [8].
   Эксперты ЕОК указывают на имеющиеся в настоящее время убедительные доказательства, что ИАПФ увеличивают выживаемость и улучшают качество жизни больных с СН, а также предупреждают прогрессирование этого патологического состояния. В большинстве плацебо-контролируемых исследований терапия ИАПФ больных СН сопровождалась возрастанием их толерантности к физической нагрузке и уменьшением клинических симптомов СН, хотя такой эффект наблюдали не всегда.
   В перечисленных исследованиях ИАПФ применяли в высоких дозах (см. табл. 5), хотя дозы препаратов варьировали у разных пациентов. В рекомендациях подчеркивается, что для получения у больных СН клинической пользы от применения ИАПФ их схема применения в повседневной клинической практике должна соответствовать таковой в крупных клинических исследованиях. При этом следует рекомендовать средние и высокие дозы ИАПФ, хотя, по мнению экспертов, увеличение дозы со средней до высокой может приносить небольшую пользу. Врачи при лечении больных СН должны стараться повышать дозы ИАПФ до целевых доз, т.е. до доз, эффективность которых была определена и продемонстрирована в соответствующих клинических исследованиях при условии хорошей переносимости препарата.
   Эксперты ЕОК сошлись во мнении, что при отсутствии на сегодняшний день различий между ИАПФ и блокаторами рецепторов АТ II в завершенных клинических исследованиях ИАПФ должны оставаться препаратами первой линии при лечении больных СН.
   Больным с бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса менее 40-45%) ИАПФ рекомендуется назначать при отсутствии противопоказаний - класс I, уровень доказательств А (см. табл. 4) [2, 3]. Эффективность ИАПФ (эналаприл) у больных без клинических признаков СН и низкой фракцией выброса (35% и ниже) изучалась в профилактической части исследования SOLD и исследовании SOLD-Р [9, 10]. Результаты продолжавшегося в течение 11,3 года исследования SOLD-Р свидетельствовали о значительном снижении смертности (50,9% против 56,4%) у больных, получавших эналаприл. Высокая эффективность ИАПФ в снижении смертности и частоты повторных госпитализаций у больных с дисфункцией ЛЖ после ИМ была продемонстрирована в 2 других исследованиях - SAVE (Survival And Ventricular Enlargement) при приеме каптоприла и TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation) на фоне трандолаприла [11-13].
   Эксперты ЕОК признают, что принципы лечения диастолической СН остаются дискутабельной главным образом из-за недостатка клинических исследований. Вследствие того что ИАПФ при длительном применении могут улучшать расслабление и растяжимость сердца, подавлять нейрогуморальную активность и вызывать регресс гипертрофированного миокарда ЛЖ, их рекомендуется назначать больным с признаками СН и сохраненной систолической функцией ЛЖ - класс IIа, уровень доказательств С (см. табл. 4). Альтернативой, вероятно, могут служить блокаторы рецепторов АТ II, в пользу чего свидетельствует эффективность кандесартана у этих пациентов в исследовании CHARM-preserved [14]. В любом случае роль различных методов лечения диастолической дисфункции нуждается в дополнительном изучении.   

Острый ИМ
   
В рекомендациях проводится анализ эффективности назначения ИАПФ как в ранние, так и в более поздние сроки ИМ. Показано, что пероральное применение ИАПФ в течение первых 36 ч после развития острого ИМ является полезным - класс IIа, уровень доказательств А, особенно при поражении передней стенки ЛЖ, сниженной фракции выброса, легкой или умеренной СН - класс I, уровень доказательств А (см. табл. 4). Эксперты ЕОК рекомендуют больным, перенесшим ИМ с клиническими признаками СН или бессимптомной дисфункцией ЛЖ, терапию ИАПФ проводить так же длительно - класс I, уровень доказательств А, как и больным с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений или СД - класс I, уровень доказательств А.
   В нескольких исследованиях (CONSENSUS-2, ISIS 4, GISSI-3, CCS-1), в которых ИАПФ назначались в ранние (<24-36 ч) сроки от развития ИМ, показано их небольшое влияние на смертность у пациентов с низким сердечно-сосудистым риском (ССР). В то же время установлена значимая полезность этого класса препаратов у пациентов высокого ССР. Метаанализ результатов лечения ИАПФ более чем 100 000 больных ИМ выявил снижение смертности к 30-му дню (от 7,6% в группе плацебо к 7,1% в группе ИАПФ) [15]. Разница между группами составила 5 случаев на 1000 больных, получавших ИАПФ в течение 4-6 нед (NNT - число больных, которых следовало бы пролечить в течение 4-6 нед для профилактики одной смерти, =200). ИАПФ снижали частоту несмертельной СН, но не влияли на риск повторного ИМ и инсульта. Благоприятный эффект (10 спасенных жизней на 1000) был более выражен в группах высокого ССР, например, у пациентов с СН или ИМ передней стенки ЛЖ. В то же время в группе низкого ССР, включая пациентов с ИМ нижней стенки ЛЖ без СН, эффект отсутствовал. Исключение составляли больные СД, у которых выявлялась тенденция к снижению смертности. Результаты проведенного метаанализа свидетельствуют о положительном эффекте ИАПФ в основном в течение первой недели. Раннее назначение ИАПФ позволило спасти жизнь в целом 239 больным, в том числе 200 больным в первую неделю после острого ИМ. Таким образом, определена достаточная полезность назначения ИАПФ в острую и конвалесцентную фазы острого ИМ, но только для больных с высоким ССР. При этом рекомендуется избегать внутривенного введения эналаприла и начинать лечение с низкой дозы, которую следует увеличивать постепенно в течение 48 ч под контролем АД и функции почек.
   Клиническая полезность терапии ИАПФ у подобранных больных высокого ССР продемонстрирована при ее назначении в более поздние сроки (>48 ч) развития ИМ (исследования SAVE, TRACE, AIRE). При метаанализе этих исследований было обнаружено снижение смертности с 29,1% в группе плацебо до 23,4% в группе ИАПФ за 2-6 лет, что эквивалентно 57 случаям смерти на 1000 больных, получавших лечение (или NNT=18) [16]. Исследования показали, что ИАПФ снижают риск развития СН, ИМ и частоту госпитализаций по поводу СН.
   Вопрос применения ИАПФ у больных ИМ вызвал наибольшие споры экспертов. Одни предлагали назначать ИАФП всем больным и продолжать их прием только при наличии клинических признаков СН или систолической дисфункции ЛЖ, другие эксперты, учитывая пользу от раннего применения этих препаратов только у больных высокого ССР, высказывали мнение о преимущественном их использовании именно у этой категории пациентов в течение неопределенного времени. Точку в этих спорах поставили исследования HOPE (Heart Outcomes Protection Evaluation) и EUROPE (EURopean trial On reduction of cadiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease), которые продемонстрировали клиническую полезность ИАПФ у больных атеросклеротическими заболеваниями (или пациентов высокого ССР) [17, 18].   

АГ
   
ИАПФ показаны для лечения АГ - класс I, уровень доказательств А (см. табл. 4). В современных руководствах рекомендуется снижать уровни АД до целевых значений, причем чем выше ССР, тем ниже это значение. Первичной целью лечения больных АГ является контроль АД, достигаемый посредством различных препаратов (диуретики, b-блокаторы, ИАПФ, антагонисты кальция и блокаторы рецепторов АТ II), снижающими риск сердечно-сосудистых осложнений при длительной терапии. ИАПФ можно рассматривать как препараты первого выбора у пациентов с СН, систолической дисфункцией ЛЖ, СД, перенесенным ИМ или инсультом, высокого ССР.
   Метаанализ 4 плацебо-контролируемых исследований с ИАПФ (12 124 больных, в основном с КБС) выявил снижение риска развития инсульта (на 30%), КБС (на 20%) и основных сердечно-сосудистых исходов (на 21%) [19]. При сравнении тактики лечения АГ, основанной на стратегии ИАПФ, против стратегии, базирующейся на диуретиках или b-блокаторах, различий по "конечным клиническим точкам" выявлено не было. Только в 2 исследованиях (STOP-2 и ABCD), непосредственно сравнивающих терапию ИАПФ с антагонистами кальция, подтверждено снижение риска развития коронарных событий на фоне ИАПФ. При этом различий по частоте инсульта, сердечно-сосудистой и общей смертности между группами не обнаружено. Риск СН имел тенденцию к снижению при применении ИАПФ.
   В другом метаанализе с 9 рандомизированными исследованиями, сравнивающими "старые" препараты (диуретики и b-блокаторы), антагонисты кальция и ИАПФ у 62 605 больных АГ, различий между группами лекарственных средств по частоте клинических исходов не обнаружено [20]. В то же время в исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial), в которое были включены 33 357 больных АГ с еще по крайней мере одним сердечно-сосудистым фактором риска, получены иные результаты [21]. После рандомизации больные в течение 4,9 года получали или хлорталидон, или амлодипин, или лизиноприл. Между группами не было выявлено различий по частоте смертей от сердечно-сосудистых причин и несмертельного ИМ. Однако на фоне приема лизиноприла чаще развивались сердечно-сосудистые события, инсульт и СН, что дало основание экспертам ЕОК усомниться в целесообразности использования ИАПФ в качестве препаратов первого выбора у пациентов, имеющих низкий ССР и не страдающих СН.
   По мнению экспертов, достижение целевого АД и степень его снижения имеют большее значение, чем выбор определенного препарата, хотя результаты исследований у больных с другими ССЗ продемонстрировали преимущества ИАПФ у пациентов с СН, СД и высокого ССР.   

Профилактика внезапной сердечной смерти
   
Применение ИАПФ для профилактики внезапной сердечной смерти у больных с дисфункцией ЛЖ или СН после ИМ отнесено к I классу рекомендаций и уровню доказательств А (см. табл. 4). В некоторых исследованиях лечение ИАПФ больных с бессимптомной дисфункцией ЛЖ, умеренной и выраженной СН приводило к снижению риска внезапной смерти от 20 до 54%, хотя внезапная смерть не была первичной конечной точкой [22].   

Вторичная профилактика у пациентов с высоким ССР
   
Длительная терапия ИАПФ у больных без СН эффективна при наличии ССЗ или СД и некоторых других факторов риска - класс I, уровень доказательств А (см. табл. 4). Насколько ИАПФ благодаря своим антиатеросклеротическим свойствам способны снижать риск основных сердечно-сосудистых событий у больных КБС без застойной СН? Это изучалось в ряде исследований (HOPE, EUROPE, PEACE, ONTARGET). В HOPE 9297 мужчин и женщин с подтвержденным атеросклерозом (КБС, поражение периферических артерий, инсульт) или СД и одним из факторов риска (АГ, курение, микроальбуминурия или дислипидемия) в течение 5 лет получали или рамиприл, или плацебо [17]. Показано, что терапия ИАПФ приводила к снижению частоты первичной конечной точки, а также различных вторичных точек, включая общую смертность, необходимость в реваскуляризации, развитие СД, прогрессирование стенокардии или СН. Так как снижение уровня АД в группе рамиприла было сравнительно небольшим, поэтому, как считают эксперты, результаты лечения нельзя объяснить только антигипертензивным действием препарата. Дополнительным подтверждением высокой эффективности длительной терапии ИАПФ во вторичной профилактике являлось исследование EUROPE. Показано, что у больных со стабильной КБС на фоне приема периндоприла выявлялось снижение частоты сердечно-сосудистых исходов (сердечно-сосудистой смерти, ИМ и внезапной смерти) с 10 до 8%, что эквивалентно 50 пациентам, требующим лечение в течение 4,2 года для профилактики одного сердечно-сосудистого события [18].
   Эти исследования в сочетании с результатами исследований у больных СН и ИМ убедительно доказали общее вазо- и кардиопротективное действие ИАПФ у больных КБС и другими формами атеросклероза. Эксперты ЕОК полагают, что продолжающиеся крупные исследования позволят расширять представления о подходах к лечению больных с высоким риском атеросклеротических осложнений.
   Одним из представителей класса ИАПФ является квинаприл (аккупро). Квинаприл - пролекарство, которое проходит биотрансформацию в печени до квинаприлата - основного активного метаболита, что позволяет обеспечить более постепенное развитие гипотензивного эффекта. Квинаприл имеет короткий период полувыведения, следовательно, он не проявляет тенденцию к аккумуляции и обладает значительно меньшей частотой побочных эффектов. В отличие от других ИАПФ квинаприл обладает высокой аффинностью к АПФ в плазме, но особенно в ткани вследствие его высокой липофильности. По показателям тканевой аффинности активный метаболит квинаприла - квинаприлат превосходит в 2 раза периндоприл, в 3 раза рамиприл и в 19 раз фозиноприл.
   Показано, что квинаприл способствует регрессу гипертрофии миокарда, улучшению систолической и диастолической функции ЛЖ. Доказано, что квинаприл восстанавливает поток зависимой вазодилатации путем повышения продукции NO и его поступления в гладкие мышцы сосуда даже при отсутствии гипотензивного эффекта [23].
   Влияние квинаприла на функцию эндотелия коронарных артерий в сравнении с плацебо оценивалось в исследовании TREND у 129 больных с КБС [24]. До включения в исследование пациентам проводили коронароангиографию, в ходе которой оценивали реакцию коронарных артерий на вазодилататор ацетилхолина в различных концентрациях. После 6 мес у пациентов, получавших квинаприл в дозе 40 мг/сут, произошел прирост вазодилатации (на 4,5%) по сравнению с прогрессивным ухудшением этой реакции (развитие парадоксальной реакции - вазоконстрикции в ответ на ацетилхолин) у пациентов, получавших плацебо (-0,1%). Сопоставление изменений микроциркуляторного кровотока в ответ на воздействие ацетилхолина показало, что 6-месячная терапия квинаприлом привела к 28% увеличению его, в то время как в группе плацебо введение ацетилхолина вызывало парадоксальную реакцию, выразившуюся в 24% снижении микроциркуляции кровотока (p=0,13).
   Таким образом, суммируя эффект, проявившийся в достоверной вазодилатации макрососуда и увеличении суммарного объемного кровотока через микрососудистое русло, можно прийти к выводу, что квинаприл оказывает эндотелийвосстанавливающий эффект на всех уровнях коронарной артерии. Причем ретроспективный анализ результатов исследования показал, что влияние квинаприла более выражено у курящих пациентов и пациентов с повышенным уровнем атерогенного холестерина липопротеидов низкой плотности [25]. Исследование TREND является первым исследованием, убедительно показавшим, что на измененные функции эндотелия коронарных артерий не только необходимо, но и можно воздействовать. Очевидно, это важное свойство квинаприла и обеспечивает его способность улучшать клиническое течение КБС у пациентов, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования (исследование QUO VADIS) [26]. Назначение квинаприла перед операцией реваскуляризации и последующий его прием в течение года привели к достоверному снижению риска клинических эпизодов ишемии миокарда и мозга (на 77%, p=0,02).
   На сегодняшний день очевидно, что ИАПФ являются высокоэффективными в лечении ССЗ и требуют более активного применения в клинической практике(см. табл. 5).   

Литература
1. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiоlogy. Eur Heart J 2004; 25: 1454-70.
2. Remme WJ, Swedberg K et al. for the task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure, European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J 2110; 22: 1527-60.
3. Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure) ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult 2002. Available from: http://www.acc.org.
4. MacMurray J, Cohen-Solal A, Dietz R et al. Practical recommendations for the use of ACE inhibitors, beta-blockers and spironolactone in heart failure: putting guidelines into practice Eur J Heart Failure 2001; 3: 495-502.
5. The Consensus Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. N Engl J Med 1987; 316: 1429-35.
6. The SOLD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 293-302.
7. Сohn JN, Johnson G., Ziesche S et al. A comparison of enalapril with gydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 303-10.
8. Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infraction with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy. Lancet 1993; 342: 821-8.
9. The SOLD Investigators. Effect of enalapril on mortality and development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1991; 327: 685-91.
10. Jong P, Yusuf S, Rousseau MF et al. Effect of enalapril on 12 year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dysfuction: a follow-up study. Lancet 2003; 361: 1843-48.
11. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfuction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med 1992; 327: 669-77.
12. Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE et al. for the trandolapril cardiac evaluation (TRACE) study group: a clinical trial of the angiotensin converting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfuction after myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 33: 1670-6.
13. Torp-Pedersen C, Kober L. Effect of ACE inhibitor trandolapril on life expectancy of patients with reduced left-ventricular function after acute myocardial infarction. TRACE Study Group. Trandolapril Cardiac Evaluation. Lancet 1999; 354: 9-12.
14. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K et al. for the CHARM Investigators and Committees. Effect of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fractions: the CHARM Preserved Trial. Lancet 2003; 362: 777-81.
15. ACE inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systematic overview of individual data from 100 000 patients in randomized trials. Circulation 1998; 97: 2202-12.
16. Flather M, Yusuf S, Kober L et al. for the ACE-inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: systematic overview of data from individual patients. Lancet 2000; 355: 1575-81.
17. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators (HOPE). Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145-53.
18. The EURopean trial On reduction of cadiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782-8.
19. Blood Pressure Lowering treatment Trialists Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other bloodpressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 2000; 355: 1955-64.
20. Staessen JA, Wang JG, Thijs L Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a meta-analysis. Lancet 2001; 348 (7): 583-92.
21. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin- converting-enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial. JAMA 2002; 36: 438-43.
22. Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C et al. for The Task Force on Sudden cardiac Death of the European Society of Cardiology. Update on the guidelines for sudden cardiac death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2003; 24: 13-5.
23. Hornig B, Arakawa N, Hiussmann D et al. Differential effects of quinaprilat and enalaprilat n endothelial function of conduit arteries in patients with chronic heart failure. Circulation 1998; 22: 2842-9.
24. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C et al. Angiotensin- converting-enzyme inhibition with Quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND Study. Circulation 1996; 94: 258-65.
25. Schlaifer JD, Mancini GBJ, O'Neill BJ et al. The TREND Investigators. Influence of smoking status on angiotensin-converting enzyme inhibition-related improvement in coronary endothelial function. Cardiovasc Drugs Ther 1999; 13: 201-9.
26. Oosterga M, Voors AA, Pinto YM et al. Effect of quinapril on clinical outcome ater coronary artery bypass grafting (The QUO VADIS Study) Am J Cardiol 2001; 87: 542-6



В начало
/media/consilium/06_11/101.shtml :: Wednesday, 14-Mar-2007 20:02:45 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster