Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 11/2006 ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Риск развития лактат-ацидоза при применении метформина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 Систематический обзор и метаанализ


Источник: S. R. Salpeter, E. Greyber, G. A. Pasternak; E. E. Salpeter

Arch Intern Med 2003; 163: 2594–602.

Введение
   
Метформина гидрохлорид – бигуанид, в течение более 40 лет применявшийся для лечения сахарного диабета (СД) типа 2. Помимо его влияния на метаболизм углеводов, считается, что метформин обладает другими положительными эффектами, такими как снижение и стабилизация массы тела. Кроме того, результаты Британского проспективного исследования сахарного диабета (UK Prospective Diabetes Study) свидетельствуют о том, что монотерапия метформином снижает частоту развития конечных точек, связанных с СД, частоту смертей, связанных с диабетом и уменьшает общую смертность по сравнению с монотерапиями инсулином, препаратами сульфонилмочевины или диетой.
   Лактат-ацидоз – это редкое, потенциально фатальное метаболическое состояние, которое развивается при выраженной гипоперфузии тканей и гипоксии. Лактат-ацидоз характеризуется повышением содержания в крови молочной кислоты (лактата) (>45,0 мг/дл [>5,0 ммоль/л]), снижением pH крови (<7,35) и электролитными нарушениями с усилением дефицита анионов. Ранее синтезированный бигуанид, фенформина гидрохлорид, был изъят из использования в связи с зафиксированной частотой лактат-ацидоза при его применении, составлявшей от 40 до 64 случаев на 100 000 пациентолет. Метформин отличается от фенформина структурой молекулы и фармакокинетикой и в отличие от него стимулирует окисление глюкозы без существенного повышения выработки лактата в периферических тканях.
   Истинная частота развития лактат-ацидоза, связанного с приемом метформина, по-прежнему, не известна. В популяционных исследованиях частота развития лактат-ацидоза колеблется от 2 до 9 случаев среди принимающих метформин на 100 000 человеколет. Большинство из описанных случаев развивались у пациентов с тяжелыми острыми состояниями, такими как почечная недостаточность, которые сами по себе могут вызывать лактат-ацидоз. Для оценки специфического для применения метформина риска была подсчитана фоновая частота лактат-ацидоза среди пациентов с СД типа 2, не принимающих метформин, и она составила 9 случаев на 100 000 человеколет. В связи с полученными результатами возник вопрос, повышен ли риск развития лактат-ацидоза у пациентов с СД типа 2, принимающих метформин, по сравнению с другими вариантами сахароснижающей терапии.
   На сегодняшний день считается, что метформин противопоказан при ряде хронических состояний, которые могут сопровождаться риском тканевой аноксии и развития лактат-ацидоза; к таким состояниям относятся сердечно-сосудистые, почечные, легочные заболевания и болезни печени. Эти ограничения заметно уменьшают количество пациентов, которые могли бы получить существенную пользу от лечения метформином. Цель этого обзора заключалась в оценке риска фатального и нефатального лактат-ацидоза, связанного с применением метформина у пациентов с СД типа 2, в сравнении с плацебо или другими вариантами сахароснижающей терапии. Еще одна цель заключалась в определении уровней молочной кислоты в крови, измеренных до начала и на фоне лечения метформином, в сравнении с аналогичными показателями для плацебо и других сахароснижающих препаратов. Более ранняя версия этого анализа была опубликована в Кохрановской библиотеке (The Cochrane Library).   

Методы
   Поиск и отбор исследований
   Был проведен тщательный поиск среди работ, опубликованных до 31 марта 2002 г., в базах Кохрановской библиотеки (включая Кохрановскую базу данных контролируемых исследований), MEDLINE, OLDMEDLINE, в базе Резюме обзоров по эффективности и реакциям (Reviews of Effectiveness, Reactions) и базе EMBASE. Использовались исследования, опубликованные на любом языке. Поиск был дополнительно расширен путем просмотра ссылок в найденных статьях и обзорах, абстрактах клинических и в Cumulated Index Medicus. Кроме того, для получения дополнительной информации были предприняты попытки связаться с авторами исследований и производителями метформина.
   Два независимых обозревателя (G.A.P. и S.R.S.) просматривали каждое найденное сообщение и выбирали статьи, посвященные применению метформина у пациентов с СД. Два исследователя (S.R.S. и E.G.) независимо оценивали исследования для включения в анализ, и наблюдаемый процент совпадений между исследователями оценивался с применением статистических методов.
   В анализ были включены клинические испытания, продолжительностью не менее 1 мес, которые оценивали метформин в виде монотерапии или в комбинации с другими вариантами лечения, в сравнении с плацебо или другой сахароснижающей терапией СД типа 2. Кроме того, в анализе использовались обсервационные когортные исследования, оценивающие прием метформина в течение не менее 1 мес, с адекватным количеством включенных пациентов и продолжительностью лечения. Исключенные испытания продолжительностью менее 1 мес анализировались отдельно с целью выявления случаев лактат-ацидоза.
   Интервенционные исследования включали в себя терапию метформином, изолированно или в составе комбинированного лечения, в сравнении с плацебо или другой сахароснижающей терапией, такой как диета, инсулин или производное сульфонилмочевины. Данные пациентов, получавших фенформин, в основной анализ частоты лактат-ацидоза не включались, но использовались при оценке содержания лактата в крови.   

Оценка валидности
   
Методологическое качество каждого исследования оценивалось на основании критериев качества, модифицированных по Schulz, Jadad и Stroup и их соавторов. Исследования были разделены на 5 категорий, характеризующих варианты применения метформина в этих исследованиях. Категория A, B или C присваивалась рандомизированным, контролируемым испытаниям, с учетом следующих факторов: 1) Было ли исследование рандомизированным? Если да, то была ли адекватной процедура рандомизации? 2) Были ли "ослеплены" пациенты или лица, проводящие лечение? 3) Описаны ли случаи отмены препарата или выбывания из исследования? Категория D присваивалась открытым нерандомизированным контролируемым исследованиям, а категория Е – обсервационным когортным исследованиям.
   Каждое исследование независимо оценивалось двумя специалистами (S.R.S. и E.G.), и в случае возникновения разногласий достигался консенсус (consensus was reached in cases of disagreement). Обобщенный результат перед консенсусом рассчитывался при помощи статистических методов.   

Извлечение и синтез данных
   
Два независимых специалиста (S.R.S. и E.G.) отбирали данные из выбранных статей, уравновешивая расхождения во мнении при помощи консенсуса. К исходам относились: 1) смерть, по описанию вследствие лактат-ацидоза; 2) зарегистрированные случаи нефатального лактат-ацидоза, диагностированные исследователем; 3) уровень лактата в крови на фоне приема метформина по сравнению с плацебо, другой терапией не бигуанидами или по сравнению с фенформином.
   Эффект лечения в отношении фатального и нефатального лактат-ацидоза выражался как разница рисков, которая рассчитывалась следующим образом: из частоты событий на фоне приема метформина (одного или в комбинации) вычитали частоту событий на фоне плацебо или другой альтернативной терапии. Поскольку не было выявлено ни одного случая лактат-ацидоза, вероятностные верхние пределы истинной частоты развития лактат-ацидоза в группах метформина и неметформина рассчитывались по отдельности, при помощи статистических методов Пуассона. Учитывалась информация о том, сколько пациентов было в возрасте, превышающем 65 лет, или имели сопутствующие гипоксемические состояния.
   Поскольку анализ объединенных данных не выявил ни одного случая лактат-ацидоза, было решено обратиться к рандомизированным исследованиям, оценивавшим уровень лактата в крови на фоне приема метформина в сравнении с плацебо или лечением без бигуанидных производных, а также в сравнении с фенформином. В группах метформина и сравнения оценивались три варианта исходов: 1) изменение содержания лактата от исходного уровня на фоне лечения, 2) среднее содержание молочной кислоты, зафиксированное во время лечения, 3) разница в содержании лактата между исходным уровнем и после пиковой стимуляции приемом пищи или физической нагрузкой на фоне лечения. Результаты фиксировались в виде разницы взвешенных средних (РВС) и собирались при помощи модели фиксированных эффектов для непрерывных данных.   

Результаты
   Результаты поиска

   Поиск по электронным базам данных выдал 638 статей, 191 из которых потенциально являлась адекватной исследованиям по применению метформина у пациентов с СД типа 2. После просмотра абстрактов симпозиумов и ссылок отобранных статей, было дополнительно выбрано еще 70 работ. Среди этих 261 исследования 193 соответствовали критериям включения в анализ. Еще одно неопубликованное исследование (2001 г.) было получено от Evertine Abbink, MD. Показатель совпадений решений между двумя специалистами составил 0,87 балла (95% доверительный интервал [ДИ] 0,76–0,98), что соответствует частому совпадению мнений, а по оставшимся работам был достигнут консенсус.
   Среди 194 включенных в анализ исследований 126 представляли собой проспективные рандомизированные испытания, 56 – проспективные когортные исследования и 12 – ретроспективные когортные исследования. В общей сложности 56 692 человека наблюдались на протяжении 67 002 человеколет: 18 689 пациентов (36 893 человеколет) в группе метформина и 38 003 пациента (30 109 человеколет) – в группе не метформина. Средний возраст ± стандартное отклонение пациентов в группе метформина составил 57,1±8,9 года, 61% составляли мужчины. В группе не метформина средний возраст ± стандартное отклонение составил 57,2±9,1 года, мужчины составляли 61%. Средняя продолжительность испытаний была 2,1 года (колебания 0,08–0,7 года). Средний объем выборки в группе метформина составил 55 человек (колебания 6–683). Средний объем выборки в группе не метформина составил 76 человек (колебания 8–1362). Частота "выпадений" составила 9,3%.
   Метформин назначали в суточных дозах от 1 до 3 г, дозу титровали в клинических условиях. Терапия сравнения включала в себя плацебо, диету, инсулин, глибурид, гликлазид, глипизид, глибенкламид, глимепирид, хлорпропамид, толбутамид, акарбоза, натегленид, репаглинид, миглитол, троглитазон, розиглитазон малеат и гуаровый агар.
   Ни одно исследование не было специально спланировано для оценки частоты развития лактат-ацидоза, но неблагоприятные эффекты или события были описаны практически в каждой работе. Мы попытались связаться с авторами исследований, и те, кто ответил на наши запросы, подтвердили, что в их исследованиях действительно не было ни одно случая фатального или нефатального лактат-ацидоза. Определение содержания бикарбоната и молочной кислоты в сыворотке было проведено в 96 отобранных работах (49%). Среди сравнительных исследований 26 оценивали содержание лактата на фоне приема метформина и сравнительной терапии.
   Исследования исключались из анализа по следующим причинам: 2 оказались ретроспективными, 13 проспективных когортных исследований не содержали информацию о размере выборки пациентов или продолжительности лечения, 39 проспективных сравнительных исследований длились менее 1 мес, а 13 работ представляли собой ретроспективный анализ или обзоры.   

Методологическое качество включенных исследований
   
Среди проанализированных работ, 3 получили категорию A; 40 – категорию B; 55 – категорию C; 28 – категорию D и 68 – категорию E. Показатель совпадений решений между двумя специалистами составил 0,83 (95% ДИ 0,75–0,91), что соответствует высокой степени согласия.   

Синтез количественных данных
   Частота развития лактат-ацидоза

   После объединения данных когортных и проспективных сравнительных исследований (в том числе неопубликованные данные E.J.Abbink, 2001), в полученных группах метформина (36 893 пациентолет) или неметформина (30 109 пациентолет) не было выявлено ни одного случая лактат-ацидоза. Статистический анализ Пуассона с 95% ДИ показал, что вероятный верхний предел истинной частоты развития лактат-ацидоза в группе метформина составляет 8,1 случая на 100 000 пациентолет, а в группе не метформина – 9,9 случая на 100 000 пациентолет.
   Среди 182 проспективных исследований, 80 (44%) допускали включение пациентов с почечной недостаточностью, с 16 233 пациентолет применения метформина; еще 174 (96%) работы допускали к включению 1 из приведенных противопоказаний. На основании доступных данных было установлено, что 16% участников в этих исследованиях были старше 65 лет, и они составили примерно 5903 пациентолет применения метформина.

Содержание лактата в крови
   
В рандомизированных контролируемых испытаниях исходное содержание лактата в крови, до начала терапии метформином, составило 10,2±2,3 мг/дл (1,1±0,2 ммоль/л). Не было получено различий в изменениях содержания лактата от исходного уровня между терапией метформином и плацебо либо другой терапией (не бигуанидами); РВС для терапии метформином составила 11,2±2,8 мг/дл (1,2±0,3 ммоль/л), значимо не отличалась от аналогичного показателя для терапии сравнения (РВС 0,5 мг/дл [0,06 ммоль/л]; 95% ДИ от 0 до 1,2 мг/дл [от 0 до 0,1 ммоль/л]) и была ниже, чем при применении фенформина 6,8 мг/дл (0,8 ммоль/л) (95% ДИ от -7,9 до -5,9 мг/дл [от -0,9 до -0,6 ммоль/л]). Среднее ± стандартное отклонение для уровня лактата на фоне приема метформина, измеренные до и после стимуляции пищей или физической нагрузкой, составили 20,7±15,3 мг/дл (2,3±1,7 ммоль/л). Это значение значимо не отличалось от аналогичного показателя при сравнении группы метформина с группой не бигуанидов (РВС 0,8 мг/дл [0,1 ммоль/л]; 95% ДИ от -0,3 до 2,0 мг/дл [от -0,03 до 0,2 ммоль/л]) или группой фенформина (РВС -3,3 мг/дл [-0,4 ммоль/л]; 95% ДИ от -9,5 до 2,9 мг/дл [от -1,1 до 0,3 ммоль/л]). Пять испытаний, в которых тоже измерялись концентрации лактата, не предоставили подходящих для анализа данных, но приведенные в них уровни молочной кислоты в крови были в пределах нормальных значений, как на фоне применения метформина, так и на фоне терапии сравнения.
   В трех испытаниях, оценивавших уровень лактата после стимуляции пищей или физической нагрузкой, наблюдалась заметная гетерогенность. При применении модели случайных эффектов их результаты значимо не различались между собой (РВС 0,4 мг/дл [0,04 ммоль/л]; 95% ДИ от -4,1 до 4,8 мг/дл (от -0,4 до 0,5 ммоль/л]). Кроме этого, некоторая гетерогенность результатов наблюдалась в трех работах, оценивавших средние уровни лактата при сравнении терапии метформином и не метформином. При применении модели случайных эффектов различия потеряли статистическую значимость (-5,8 мг/дл [-0,6 ммоль/л]; 95% ДИ, от -14,7 до 3,2 мг/дл [от -1,6 до 0,4 ммоль/л]).
   Для клинических исследований, определявших уровень лактата в крови, было применено построение воронкообразной диаграммы рассеяния величины эффекта в зависимости от SE. Признаков значимой систематической ошибки, связанной с публикацией исследования, выявлено не было.   

Комментарии
   
Для оценки риска развития лактат-ацидоза при применении метформина были проанализированы сводные данные из всех известных проспективных сравнительных и обсервационных когортных исследований продолжительностью более 1 мес. Среди 194 испытаний с 36 893 пациентолет применения метформина не было выявлено ни одного случая лактат-ацидоза. При обзоре еще 56 работ, исключенных из основного анализа (продолжительностью менее 1 мес), также не было обнаружено ни одного случая лактат-ацидоза. При помощи статистического анализа Пуассона были рассчитаны вероятные верхние пределы истинной частоты развития лактат-ацидоза; для терапии метформином этот предел составил 8,1 случая на 100 000 пациентолет, а для терапии не метформином – 9,9 случая на 100 000 пациентолет. В исследованиях, оценивавших содержание молочной кислоты в сыворотке, не было выявлено значимых различий между группами метформина и группами сравнения (плацебо, или терапия небигуанидами), а уровень лактата при приеме метформина был ниже, чем при назначении фенформина (РВС -6,8 мг/дл [-0,75 ммоль/л]; 95% ДИ -7,9 до -5,9 мг/дл [-0,86 до -0,65 ммоль/л]).
   Средняя продолжительность исследований, включенных в настоящий обзор, составила 2,1 года (диапазон от 1 мес до 10,7 года). Дополнительно были проанализированы исключенные работы продолжительностью менее 1 мес, чтобы выявить те случаи лактат-ацидоза, которые развиваются вскоре после начала лечения, однако таких случаев тоже выявлено не было.
   У этого обзора есть несколько ограничений. Прежде всего все включенные в анализ данные были получены из опубликованных работ, поэтому результаты могут быть подвержены систематической ошибке. Воронкообразная диаграмма размера эффекта в зависимости от SE не подтвердила наличие систематической ошибки, связанной с публикацией, поскольку в проанализированных работах не было найдено ни одного случая искомого эффекта. Многие сравнительные испытания, использованные в нашем анализе, спонсировались фармацевтическими компаниями, выпускающими сахароснижающие препараты, отличные от метформина; в таких случаях систематическая ошибка могла касаться публикаций неблагоприятных эффектов, связанных с метформином.
   Еще одна сложность касалась расчета частоты развития такого редкого явления, как лактат-ацидоз. Для подобных расчетов необходимый объем наблюдений должен быть не менее 36 000 пациентолет применения метформина. Особенно сложно оценить риск лактат-ацидоза при одновременном наличии типичных противопоказаний, таких как печеночная или почечная недостаточность, поскольку точное количество принимавших участие пациентов с этими состояниями не известно. Возможно, что количество таких пациентов окажется очень малым для выявления какого-либо эффекта. По этой причине невозможно сделать вывод о безопасности метформина при наличии у пациента таких состояний. Несмотря на имеющиеся ограничения, самым важным выводом настоящей работы является то, что к настоящему моменту в проспективных сравнительных или обсервационных когортных исследованиях не получено данных, подтверждающих гипотезу о повышении риска лактат-ацидоза при приеме метформина по сравнению с другими вариантами сахароснижающей терапии.
   Было доказано, что терапия метформином, в отличие от инсулина, препаратов сульфонилмочевины или диеты уменьшает сердечно-сосудистую и общую смертность у тучных пациентов с СД типа2. Опасения по поводу риска развития лактат-ацидоза привели к формированию рекомендаций не назначать метформин пациентам с хроническими заболеваниями, которые сами по себе могут вызвать риск лактат-ацидоза. Если следовать этим рекомендациям, то число пациентов, которые могли бы получать метформин, сокращается примерно на половину. Было установлено, что в реальной клинической практике эти стандартные противопоказания уже давно игнорируются: от 54 до 73% пациентов, принимающих метформин, имеют хотя бы одно противопоказание к этой терапии. В одном поперечном исследовании 19% пациентов, принимающих метформин, при госпитализации страдали сопутствующей почечной недостаточностью.
   Способность метформина вызывать лакат-ацидоз была приписана ему в связи с тем, что терапия сходным бигуанидом, фенформином, привела к нескольким случаям лактат-ацидоза, после чего в 1977 г. фенформин был изъят с рынка США. Несмотря на сходство этих двух препаратов, химическая структура фенформина существенно отличается от структуры метформина. В отличие от метформина фенформин может нарушать окислительное фосфорилирование в печени, таким образом, повышая выработку молочной кислоты в анаэробных процессах. Метформин, напротив, подавляет глюконеогенез в печени, не изменяя обмен или окисление лактата. В дополнение испытаниям, проанализированным в этой работе, некоторые другие исследования также подтверждают тот факт, что терапия метформином не сопровождается существенным повышением содержания лактата в крови, даже при наличии заболеваний почек или пожилого возраста.
   Итак, единственным свидетельством того, что лечение метформином связано с развитием лактат-ацидоза, являются сообщения о примерно 330 случаев этого состояния, развившегося у пациентов, принимавших метформин. Лактат-ацидоз также описан у больных СД, не получавших метформин, обычно при условиях выраженной гипоперфузии тканей или гипоксии. Одно исследование сообщает о частоте подтвержденного лактат-ацидоза в США, оценивавшейся до появления метформина и после изъятия фенформина, равной примерно 10 случаев на 100 000 человеколет, что эквивалентно частоте лактат-ацидоза, приписываемой метформину. Еще одно исследование проанализировало все случаи некетонового метаболического ацидоза у пациентов с СД типа 2, которые развились при 609 неотложных госпитализациях в университетскую клинику. Частота развития некетонового ацидоза на 1000 поступлений по скорой помощи составила 29 случаев для терапии препаратами сульфонилмочевины, 32 – для сульфонилмочевины плюс метформин, 48 – для инсулинотерапии и 0 – для приема метформина. Все диагностированные случаи некетонового метаболического ацидоза были связаны с тяжелыми острыми заболеваниями, которые могли спровоцировать развитие и лактат-ацидоза. Исследователи пришли к выводу о том, что в развитии лактат-ацидоза определяющую роль играет сопутствующее системное нарушение, а не конкретный вид терапии. В поддержку этого вывода результаты нашего обзора также показали, что применение метформина сопровождается повышением риска развития лактат-ацидоза или повышением уровня лактата в крови по сравнению с другими вариантами сахароснижающей терапии, при условии, что препараты назначались в условиях клинических испытаний и с учетом противопоказаний.   

Мы благодарим Christine Clar, MD, и Bernd Richter, MD, за помощь в работе с Кохрановским обзором, Rikke Greenwald за координированный поиск данных и Donald Miller за помощь в работе с рисунками.



В начало
/media/consilium/06_11/131.shtml :: Wednesday, 14-Mar-2007 20:02:52 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster