Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 11/2006 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

Почки - орган-мишень артериальной гипертонии и сахарного диабета Возможности ингибиторов АПФ в ренопротекции


Е.И.Соколов, О.Д.Остроумова, А.А.Зыкова, С.В.Жижина

ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава"

Артериальная гипертония (АГ) по эпидемиологическим данным является второй по частоте причиной развития терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) в США и Европе (рис. 1). Наиболее же частая причина терминальной ХПН во всем мире - это диабетическая нефропатия, на ее долю приходится более 25% всех случаев ХПН (см. рис. 1). При этом в последние годы частота почечных осложнений сахарного диабета (СД) типа 2 в США и странах Европы резко увеличилась. Это связано, по всей вероятности, с уменьшением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в связи с контролем уровня артериального давления (АД) у этой категории пациентов. Пациенты с СД стали жить дольше и "доживают" до диабетической нефропатии и терминальной ХПН. Частота развития терминальной стадии ХПН вследствие эссенциальной АГ в течение последнего десятилетия также возросла - на 16-26%. При этом СД остается ведущей причиной развития терминальной стадии заболевания почек в США (36%), а АГ приводит к возникновению терминальной почечной недостаточности у 29% пациентов (см. рис. 1). Кроме того, среди больных, находящихся на гемодиализе, именно АГ и СД остаются двумя ведущими этиологическими факторами развития терминальной ХПН (рис. 2).
   Установлено, что микроальбуминурия (МАУ) является клиническим маркером повышенного риска осложнений, в том числе почечных, у больных АГ (ВНОК, 2004; табл. 2), СД, а тем более при сочетании АГ и СД. Именно поэтому по степени снижения МАУ у пациентов с АГ и СД в процессе лечения можно судить о снижении риска развития осложнений - как почечных, так и сердечно-сосудистых.
   МАУ является наиболее ранним клиническим маркером нарушения функции почек как у больных АГ, так и при СД. Частота МАУ у больных АГ колеблется, по данным разных авторов, от 4,1 до 38%, составляя в среднем 19,8% (рис. 3), т.е. в среднем она выявляется у каждого 5-го больного с АГ.
   При СД МАУ появляется в среднем через 15 лет течения СД типа 1 и через 9 лет при СД типа 2. В то же время у больных с впервые выявленным СД МАУ присутствует уже в 40% случаев. Частота МАУ составляет до 35% при СД типа 1 и более 10% при СД типа 2. Если скорость экскреции белка составляет более 200 мкг/мин (более 300 мг/сут), констатируют наличие протеинурии. Протеинурия развивается примерно у 1/3 пациентов с МАУ. Прогрессирование МАУ в протеинурию ассоциируется с наличием следующих факторов:
   • значительное уменьшение количества клеток почечного клубочка,
   • повреждение клеток,
   • изменения мезангиального матрикса,
   • тотальный склероз.
   Основное клиническое значение наличия МАУ и протеринурии заключается в том, что они являются независимыми факторами риска развития как терминальной ХПН, так и сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых осложнений (рис. 4, 5).
   Наличие МАУ и тем более протеинурии ассоциируется с повышенным риском прогрессирования почечной недостаточности. Кроме того, наличие МАУ является прогностически неблагоприятным фактором, ассоциирующимся с повышением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Так, при СД типа 1 через 40 лет после дебюта заболевания выжили лишь 10% пациентов, у которых развилась протеинурия, в отличие от более чем 70% больных, у которых протеинурия не появилась.
   Аналогичные взаимосвязи выявлены и при СД типа 2. При наличии МАУ у больных с СД выявлена большая частота ИБС, инсультов, инфарктов миокарда, заболеваний периферических артерий, гипертрофии миокарда левого желудочка, ретинопатии по сравнению с пациентами с СД, но без МАУ (см. рис. 5).

Рис. 1. Частота развития терминальной почечной недостаточности при отдельных заболеваниях.

 

Рис. 2. Распределение гемодиализных больных в зависимости от причины терминальной ХПН.

Таблица 1. Клинические проявления диабетической нефропатии

Показатель

МАУ 30-300 мг/сут

Макроальбуминурия (протеинурия) >300 мг/сут

Длительность СД, годы

15 (СД типа 1), 9,5 (СД типа 2)

18-20 (СД типа 1), 11 (СД типа 2)

Частота АГ (>130/85 мм рт. ст.)

30-60% (СД типа 1), 40-70% (СД типа 2)

>80% (СД типа 1 и 2)

Гематурия (более 5 эритроцитов в поле зрения)

15-30%

15-30%

Скорость клубочковой фильтрации

¤ или нормальная

Нормальная или Ш

Таблица 2. Критерии стратификации риска

Факторы риска

Поражение органов-мишеней

Ассоциированные клинические состояния

• Возраст: М>55 лет, Ж>65 лет

• Гипертрофия левого желудочка (ЭКГ, ЭхоКГ)

Цереброваскулярные заболевания

 

• Ишемический инсульт

• Курение

 

• Геморрагический инсульт

 

• Креатининемия

• Транзиторная ишемическая атака

• Холестерин

М 115-133, Ж 107-124 мкмоль/л

 

>6,5 ммоль/л или ЛНП>4 ммоль/л

Заболевания сердца

или ЛВП<1 ммоль/л М,

• Ультразвуковые

• Инфаркт миокарда

<1,2 ммоль/л Ж

или рентгенологические признаки

• Стенокардия

• Семейный анамнез ранних

атеросклеротической бляшки

• Операции на коронарных сосудах

сердечно-сосудистых заболеваний

или утолщение комплекса ИМ

• Застойная сердечная недостаточность

(у Ж <65 лет и М <55 лет)

(сонная артерия і0,9 мм)

 

Заболевания почек

• Абдоминальное ожирение

• Генерализованное или очаговое

• Диабетическая нефропатия

Мі102 см, Жі88 cм

сужение артерий сетчатки

• Почечная недостаточность (креатинин М>133,

 

Ж>124 мкмоль/л), протеинурия (>300 мг/24 ч)

• СРБі1 мг/дл

• Микроальбуминурия

 

Сосудистые заболевания

 

• Расслаивающая аневризма аорты

 

• Поражение периферических артерий,

 

сопровождающееся симптомами

 

Гипертоническая ретинопатия

 

• Геморрагии или экссудаты

 

• Отек соска зрительного нерва

 

СД

 

ВО3, 1999 г., ВНОК, 2004

Рис. 3. Частота МАУ у больных АГ*.

Рис. 4. МАУ и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Рис. 5. Частота выявления сопутствующей патологии при АГ в зависимости от наличия МАУ.

Рис. 6. Эффекты ИАПФ при диабетической нефропатии.

Рис. 7. Эффекты ИАПФ при недиабетической нефропатии (исследование GISEN).

Рис. 8. Динамика уровня гликозилированного гемоглобина у пациентов с СД типа 2 на фоне лечения лизиноприлом.

 

Рис. 9. Защита органов-мишеней (почки) при лечении лизиноприлом.

Рис. 10. Антигипертензивный и антипротеинурический эффекты ИАПФ в зависимости от дозы.

   Наличие АГ ускоряет прогрессирование ухудшения функции почек у больных СД. Так, при уровне систолического АД (САД)<140 мм рт. ст. функция почек у этих пациентов снижается на 1% в год, тогда как при уровне САД>140 мм рт. ст. - на 6% в год при СД типа 1 и на 13% (!) в год при СД типа 2. У пациентов с впервые выявленным СД типа 2 при наличии повышенных цифр АД достоверно чаще имеется повышение отношения альбумин/креатинин более 5 г/моль (24%) по сравнению с больными СД с нормальным АД (14%). Выявлены достоверные прямые корреляции между уровнем АД и выраженностью МАУ.
   Повышение АД увеличивает риск развития ХПН. В исследовании MRFIT обнаружено повышение риска развития терминальной ХПН в зависимости от роста диастолического (ДАД) и особенно САД. Как АГ, так и СД сами по себе приводят к усилению протеинyрии и снижению клиренса креатинина. В итоге повышается риск развития почечной недостаточности. Поэтому одновременное наличие СД и АГ многократно увеличивает риск развития ХПН. Кроме того, одновременное наличие протеинурии и АГ резко увеличивает смертность пациентов с СД типа 2 - как мужчин, так и женщин.
   Наличие СД и ХПН определяет и целевые уровни снижения АД у больных СД, которые составляют (ВНОК, 2004) менее 130/80 мм рт. ст.
   Диагноз диабетической нефропатии наиболее часто ставят на основании клинических данных - наличие ретинопатии, протеинурии и АГ у пациентов с длительно существующим СД. В 15-30% случаев выявляют микрогематурию (табл. 1).
   Частота диабетической нефропатии достигает 30-40% при СД типа 1 и 10-40% при СД типа 2. Факторы риска развития нефропатии при СД включают:
   • генетическую предрасположенность:
    - наличие АГ у родственников первой степени родства,
    - случаи сердечно-сосудистых осложнений у близких родственников;
   • этническую принадлежность (у лиц африканской расы частота выявления диабетической нефропатии в 3-4 раза выше);
   • АГ;
   • метаболические нарушения (дислипидемии и др.);
   • длительность СД;
   • курение;
   • степень контроля гликемии.
   Изменения в почках при СД происходят под влиянием гемодинамических и метаболических факторов. В ранних стадиях комбинация этих факторов приводит к генерализованной вазодилатации, увеличению капиллярного давления и кровотока. Сохраняющаяся гемодинамическая нагрузка на микроциркуляторное русло обусловливает повреждение капиллярной стенки и ее пролиферацию. В результате происходит утолщение базальной мембраны и, следовательно, полная обструкция капилляров и далее еще большая вазодилатация в менее поврежденных сосудах. В почке данные гемодинамические эффекты приводят к развитию клубочковой гипертензии и изменению скорости клубочковой фильтрации, за чем следует развитие протеинурии и гломерулосклероза.
   Метаболические факторы, вносящие вклад в развитие диабетической нефропатии, включают повышенный синтез коллагена IV типа, в этом процессе существенную роль играет инсулиноподобный фактор роста I. Уменьшается количество гликозаминогликанов и сиаловых кислот. Дисбаланс синтеза компонентов базальной мембраны приводит к облитерации капиллярных петель. В мезангии отмечены гиперпродукция мезангиального матрикса и повышенное отложение депозитов белка.
   Препаратами первого выбора для лечения пациентов с диабетической нефропатией являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину II (АРА). В целом ряде исследований, в том числе крупных рандомизированных многоцентровых, эти два класса антигипертензивных препаратов продемонстрировали свой нефропротективный эффект. Это обусловлено тем, что ангиотензин II играет ключевую роль в развитии органных поражений при АГ, особенно поражения почек и ХПН. Ангиотензин II оказывает стимулирующее действие на активность симпатической нервной системы, что влечет за собой увеличение продукции ангиотензина II почками и активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, запуск каскада нейрогуморальных и структурно-функциональных изменений, приводящих к развитию протеинурии, клеточной пролиферации, аккумуляции матрикса и в конечном итоге - к развитию гломерулосклероза.
   Результаты крупных исследований нашли отражение и в последних европейских рекомендациях по лечению АГ (ВНОК, 2004) - именно ИАПФ и АРА являются приоритетными классами препаратов для лечения больных АГ и СД.
   Назначение ИАПФ приводит к достоверно более отдаленному наступлению "почечной смерти" (диализ или трансплантация почек) как при диабетической нефропатии (рис. 6), так и при АГ с протеинурией без СД (исследование GISEN, рис. 7).
   Такие значимые эффекты ИАПФ на замедление прогрессирования функции почек обусловлены тем, что они воздействуют практически на все основные факторы прогрессирования поражения почек, а именно:
   • на системную гипертензию,
   • на внутриклубочковую гипертензию,
   • уменьшают протеинурию,
   • воздействуют на замедление процессов тубулоинтерстициального некроза (нефросклероза).
   Кроме того, в прогрессировании поражения почек играют роль гипергликемия и гиперлипидемия. В то же время установленный факт, что ряд ИАПФ усиливают распад липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижают синтез триглицеридов, увеличивают синтез липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), повышают чувствительность рецепторов к инсулину и усиливают потребление глюкозы. В одной из многочисленных работ показано, что на фоне лечения ИАПФ лизиноприлом у пациентов с СД типа 2 снижается уровень HbA1c (рис. 8).
   Лизиноприл - ингибитор АПФ с пролонгированным действием. Степень и продолжительность эффекта зависят от величины дозы: препарат выпускается в таблетированной форме, содержащей 5, 10 или 20 мг активного вещества. Начало действия наблюдается через 1 ч, максимальный эффект достигается через 6-7 ч. При АГ эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 мес постоянного приема. При резкой отмене препарата не наблюдается выраженного повышения АД. После перорального приема лизиноприл хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Абсорбция составляет в среднем 30%, биодоступность - 29%. Употребление пищи на эти параметры не влияет. Лизиноприл практически не связывается с белками плазмы (менее 20%). Максимальная концентрация в сыворотке крови (90 нг/мл) достигается через 7 ч. Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьер низкая. Лизиноприл не метаболизируется в организме и полностью элиминируется почками в неизмененном виде.
   Лизиноприл характеризуется благоприятным профилем безопасности. Побочные эффекты при применении наблюдаются редко (у 5-6% больных), носят временный характер и не служат основанием для отказа от приема препарата.
   В многочисленных исследованиях представлены данные о возможностях различных ИАПФ снижать уровень МАУ. В частности, установлено, что назначение лизиноприла снижает МАУ на 48% (рис. 9). Представляет особый интерес тот факт, что эффект ИАПФ, в частности лизиноприла, является четко дозозависимым в отличие даже от антигипертензивного эффекта (рис. 10).
   Таким образом, МАУ является наиболее ранним клиническим маркером нарушения функции почек. Основное клиническое значение наличия МАУ заключается в том, что она является независимым фактором риска развития как терминальной ХПН, так и сердечно-сосудистых осложнений.
   СД и АГ - основные факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений и терминальной почечной недостаточности. Диабетическая нефропатия - наиболее частая причина терминальной ХПН во всем мире, второе место занимает гипертоническая нефропатия.
   Контроль АД при помощи антигипертензивных медикаментов (прежде всего ИАПФ и АРА ) у больных с СД и АГ обеспечивает снижение МАУ и тормозит развитие ХПН. Следовательно, ИАПФ и АРА являются обязательными препаратами для лечения больных СД и нефропатией.   

Список рекомендуемой литературы
1. Porush JM, Faubert PF. Hypertension, diabetes mellitus and nephropathy. Sience Preess, London, 2001; p. 9-12.
2. Luft FC, Agrawal B. Microalbuminuria as a predictive factor for cardiovascular events. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 33 (Suppl. 1): S11-5.
3. The MRFIT research group. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Risk factor changes and mortality results. JAMA 1982; 248: 1465-77.
4. Jacobsen P, Andersen S, Jensen BR, Parving H. Additive effect of ACE inhibition and angiotensin II receptor blocade in type I diabetic patients with diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 992-9.



В начало
/media/consilium/06_11/20.shtml :: Wednesday, 14-Mar-2007 20:02:54 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster