Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 11/2006 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

Бессимптомный атеросклероз при артериальной гипертонии: насколько эффективными в этой ситуации могут оказаться ингибиторы АПФ?


Ю.М.Лопатин

Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоградский областной кардиологический центр

Артериальная гипертония (АГ), курение и гиперхолестеринемия являются главными и наиболее часто встречаемыми факторами риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Известно, что гиперхолестеринемия отмечается у многих больных АГ [2], причем сочетание этих двух ФР в большей степени повышает частоту развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, чем это можно было бы ожидать от вклада каждого из них [3, 4]. Согласно Российским рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению АГ [5], одним из обязательных условий ведения данной категории пациентов является оценка общего сердечно-сосудистого риска, при этом большое значение придается учету существующих ФР. Одним из основных ФР в рекомендациях обозначена дислипидемия (уровень общего холестерина – ХС – более 6,5 ммоль/л или ХС липопротеидов низкой плотности более 4 ммоль/л или ХС липопротеидов высокой плотности менее 1 ммоль/л для мужчин и менее 1,2 ммоль/л для женщин). Вместе с тем хорошо известно, что классическими ФР можно объяснить не более половины случаев развития сердечно-сосудистых осложнений [6]. Независимо от характера формирования атеросклеротической бляшки (стабильная, нестабильная), к сожалению, необходимо признать тот факт, что в реальной клинической практике лечение пациентов часто начинается только тогда, когда появляются клинические проявления атеросклероза (такие как стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт). В этой связи представляется принципиально важным оценить больного АГ на том этапе сердечно-сосудистого континуума, когда проявления атеросклероза уже имеют место, но протекают бессимптомно (рис. 1.).
   Очевидность взаимосвязи АГ и атеросклероза диктует необходимость обсуждения методологических подходов, направленных на выявление ранних, бессимптомных стадий атеросклеротического процесса, возможности их применения в реальной клинической практике, а также способности антигипертензивных препаратов оказывать антиатеросклеротическое действие.
   Осознание потребности в проведении профилактических мероприятий уже на бессимптомной стадии атеросклеротического процесса (известно, что более чем в половине всех случаев первым проявлением ИБС является инфаркт миокарда или внезапная смерть) в последние два десятилетия способствовало интенсивными исследованиями в области неинвазивной оценки атеросклеротического поражения артерий [7]. Даже при ИБС, при которой значение коронарной ангиографии трудно переоценить, активно обсуждается применение таких неинвазивных методологических подходов, как компьютерная (в том числе электронно-лучевая компьютерная томография) и магнитно-резонансная артериография [8].

Рис. 1. Бессимптомное течение атеросклероза у больных АГ может продолжаться длительное время.

Рис. 2. Нормативы ТИМ сонной артерии.

Рис. 3. Дозазависимый характер влияния рамиприла на атеросклероз сонных артерий в исследовании SECURE.

Рис. 4. Изменения максимальной ТИМ сонной артерии и ее бифуркации у больных АГ в исследовании PHYLLIS.


   Другой областью артериального русла, активно изучаемой с целью выявления ранних проявлений атеросклеротического поражения, стали сонные артерии. В качестве доступного клинике, успешно применяемого в клинических испытаниях метода, позволяющего визуализировать ранние изменения артериальной стенки, используется ультразвуковое исследование (УЗИ) сонных артерий в В-режиме. В последние годы альтернативным методом изучения состояния сонных артерий становится и магнитно-резонансное исследование каротидных артерий [7].
   Следует подчеркнуть, что ультразвуковые признаки утолщения стенки артерий (определяемые с помощью УЗИ сонных артерий в В-режиме) вошли в европейские и российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ в качестве одной из характеристик поражения органов-мишеней [5, 9]. Нормативы толщины слоя интима-медиа (ТИМ) сонной артерии, предложенные экспертами Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов в 2003 г., приведены на рис. 2. В качестве нормы выбраны значения менее 0,9 мм, утолщение слоя интима-медиа (і0,9 мм – <1,3 мм), а критерием бляшки обозначена ТИМі1,3 мм.
   С методологической точки зрения необходимо подчеркнуть, что ультразвуковое изображение не позволяет различать интиму и медию, а следовательно, и изменения, которые обусловлены гипертрофией медии или атеросклеротическим утолщением интимы. Измерения, ограничивающиеся ТИМ общей сонной артерии, в основном отражают гипертрофию медии. Поэтому для оценки атеросклеротических изменений необходимо также анализировать область бифуркации (в участке, в наибольшей степени подверженном отрицательному гемодинамическому воздействию повышенного артериального давления – АД, и развитию атеросклероза) и стараться определять изменение числа бляшек.
   Использование ТИМ сонной артерии в качестве одной из характеристик поражения органов-мишеней при АГ требует обсуждения двух очень важных с практической точки зрения обстоятельств.
   С одной стороны, установлена тесная взаимосвязь увеличения ТИМ с риском развития кардиальных и цереброваскулярных осложнений, особенно при наличии АГ. Так, по данным M.Bots и соавт. (Роттердамское исследование) [10], увеличение ТИМ уже в диапазоне нормальных значений (от 0,75 до 0,91 мм) сопровождается увеличением относительного риска развития первого инсульта в 4,8 раза. В исследовании ARIC был установлен рост частоты развития ИБС в 4,3 у мужчин и 19,5 раз у женщин при увеличении ТИМ в диапазоне от 0,6 до 1 мм [11]. Тесная взаимосвязь утолщения стенки сонной артерии и риска развития кардиальных и цереброваскулярных осложнений [10, 11] ассоциируется с высокой частотой встречаемости повышенных значений ТИМ у бессимптомных пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. A.Favre и соавт. [12] показали, что среди 2142 пациентов без признаков атеросклеротического заболевания, но с двумя ФР (такими как семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний, АГ, дислипидемия, сахарный диабет, избыточная масса тела, курение, низкая физическая активность) увеличение ТИМ и атеросклеротические бляшки выявлены в 59,3% случаев. Иными словами, высокая прогностическая значимость увеличения ТИМ (часто отмечаемая у бессимптомных больных) должна определить высокую потребность в выполнении УЗИ сонных артерий.
   С другой стороны, современные рекомендации не мотивируют практикующего врача на определение ТИМ сонной артерии у каждого больного АГ. Действительно, УЗИ брахиоцефальных и почечных артерий входит в число только дополнительных исследований, а не тех, выполнение которых обязательно для каждого пациента АГ. Более того, при стратификации риска выявление более 3 ФР (как правило, у больных АГ выявляется несколько ФР) уже при высоком нормальном АД позволяет отнести пациента в группу высокого риска.
   Сложившееся противоречие, по-видимому, может быть разрешено только путем более широкого использования в реальной клинической практике УЗИ сонных артерий у больных АГ (даже с учетом необходимости использования дорогостоящего оборудования и потребности в обучении персонала).
   В какой степени антигипертензивные препараты способны оказывать антиатеросклеротическое действие при АГ и бессимптомном атеросклерозе? Ответ может быть получен при анализе тех рандомизированных клинических испытаний (РКИ), в которых динамика ТИМ использована в качестве основной конечной точки исследования.
   В июне 2006 г. в журнале Stroke Ji-G.Wang и соавт. [13] опубликовали результаты метаанализа 22 РКИ, в которых оценивалось влияние антигипертензивных препаратов (против плацебо или в сравнении представителей различных классов препаратов) на ТИМ сонной артерии.
   Метаанализ включил данные 9138 пациентов, большая часть из которых (92%) были участниками 17 двойных слепых РКИ, а остальные 5% больных участвовали в исследованиях с открытым дизайном. В 8 РКИ осуществлено сравнение активной терапии с плацебо или с отсутствием лечения (всего 3329 пациентов). Из них в 5 РКИ изучены эффекты ингибиторы АПФ (ИАПФ) (n=2090), в 2 – b-блокатора (n=862) и в 1 – антагониста кальция (n=377). Снижение систолического АД (САД) в этих исследованиях составило в среднем 6,4 мм рт. ст. (95% доверительный интервал – ДИ 2,2–10,5; p=0,003). При этом активная антигипертензивная терапия обеспечивала замедление ежегодного увеличения ТИМ сонной артерии на 7 мкм (95% ДИ -14–2; p=0,01). В 9 РКИ осуществлялось сравнение "новых" и "старых" антигипертензивных препаратов: к первым авторы отнесли антагонисты кальция (4 исследования, n=3619), ИАПФ (3 исследования, n=640), антагонист рецепторов к ангиотензину II (1 исследование, n=225) и a-блокатор (1 исследование, n=80). Препаратами сравнения ("старые" антигипертензивные препараты) стали b-блокаторы и тиазидные диуретики. Среднее снижение САД равнялось 1,1 мм рт. ст. (p=0,11). "Новые" атигипертензивные препараты по сравнению со старыми вызывали замедление ежегодного увеличения ТИМ сонной артерии на 3 мкм (95% ДИ -5–0,3; p=0,01). Этот результат обеспечили прежде всего позитивные эффекты антагонистов кальция. Отдельному анализу были подвергнуты сравнительные эффекты ингибиторов АПФ и антагонистов кальция на динамику ТИМ (5 РКИ, n=287): при среднем снижении САД в этих исследованиях на -0,1 мм рт. ст. (95% ДИ -3,5–3,4; p=0,97) антагонисты кальция по сравнению с ингибиторами АПФ обеспечили достоверное замедление ежегодного увеличения ТИМ сонной артерии на 23 мкм (95% ДИ -42–4; p=0,02). Главный вывод метаанализа Ji-G.Wang и соавт. [13] состоял в том, что по сравнению с диуретиками/b-блокаторами и ингибиторами АПФ антагонисты кальция замедляют скорость утолщения ТИМ сонной артерии.
   Необходимо подчеркнуть, что преимущество антагонистов кальция перед другими антигипертензивными препаратами в отношении замедления скорости утолщения ТИМ сонной артерии у больных АГ, отмеченное в метаанализе Ji-G.Wang и соавт. [13], выглядит достаточно традиционным. Действительно, в разделе "Сосудистая стенка и атеросклероз" Европейских рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению АГ 2003 г. [9] уже были приведены данные ряда РКИ, в которых показаны преимущества антагонистов кальция.
   Более интересным представляется обсуждение влияния других классов антигипертензивных средств на ТИМ, особенно в свете дискуссии, развернувшейся после опубликования результатов исследования ASCOT [14] о необходимости смены приоритетов в выборе антигипертензивных препаратов для лечения больных АГ. Отметим, что в рекомендациях по ведению пациентов АГ, представленных британским обществом по гипертонии в 2006 г. [15] в качестве препаратов первой линии у больных АГ моложе 55 лет уже рассматриваются ИАПФ (в случае их непереносимости рекомендовано использование антагонистов рецепторов к ангиотензину II), а у пациентов старше 55 лет, а также относящихся к черной расе – антагонисты кальция или тиазидные диуретики. На 2-м и 3-м этапах назначения антигипертензивной терапии рекомендовано использование комбинаций ингибитора АПФ и антагониста кальция, ингибитора АПФ и диуретика и сочетание 3 препаратов соответственно. В британских рекомендациях [15] b-блокаторы рекомендованы лишь в качестве препаратов четвертой линии.
   Насколько эффективными могут оказаться ИАПФ у больных АГ и бессимптомным атеросклерозом?
   Пожалуй, первым РКИ, в котором изучалось влияние ингибитора АПФ фозиноприла у больных АГ, сахарным диабетом типа 2 и бессимптомным атеросклерозом, стала работа I.Migdalis и соавт. [16], которые в открытом исследовании, продолжавшемся 12 мес, показали, что фозиноприл (20 мг/сут, n=20) замедляет прогрессирование ТИМ сонной артерии по сравнению с контролем (пациенты, находящиеся только на диете, n=20): повышение ТИМ 4,3% в группе фозиноприла и 15,1% в группе контроля соответственно. Отметим, что измерение ТИМ осуществляли с помощью УЗИ сонной артерии в В-режиме (оценивали 16 сегментов).
   Очень важным с точки зрения понимания антиатеросклеротических эффектов ингибиторов АПФ стало исследование SECURE [17], которое выполнялось у больных высокого риска сердечно-сосудистых осложнений в рамках известного РКИ HOPE [18]. Исследование SECURE явилось рандомизированным, двойным слепым в параллельных группах, по факторному протоколу 3 ґ 2 испытанием, в которое были включены 732 пациента старше 55 лет с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (у 612 из них имела место ИБС, АГ и гиперхолестеринемия – у 36,1 и 46,7% соответственно). После рандомизации больные принимали рамиприл в дозах 2,5, 10 мг/сут или плацебо. Длительность наблюдения составила 4,5 года. При УЗИ сонных артерий осуществляли измерение ТИМ в 12 сегментах (иными словами, не только в общей сонной артерии, но и в области бифуркации).
   Было обнаружено, что при отсутствии достоверных различий в реакции АД на прием 2,5 и 10 мг рамиприла в сутки (обе дозировки препарата обеспечивали достоверное по сравнению с плацебо снижение АД) только максимальная доза рамиприла вызывала значимое по сравнению с плацебо замедление прогрессирования ТИМ сонной артерии (рис. 3.). Так, в группе плацебо прирост ТИМ сонной артерии составили 0,022 мм в год, а у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, принимавших ингибитор АПФ рамиприл в дозах 2,5 и 10 мг/сут – 0,018 мм в год (недостоверно) и 0,014 мм в год (на 37% по сравнению с плацебо, p=0,028) соответственно.
   Нельзя не отметить тот факт, что антиатеросклеротическому эффекту рамиприла, наблюдаемому при приеме 10 мг препарата, соответствовали наименьшие значения первичной конечной точки, принятой в исследовании HOPE (инфаркт миокарда/инсульт/смерть по сердечно-сосудистой причине): 16,8% в группе плацебо против 13,9% и 12,7% в группах больных, принимавших рамиприл в дозах 2,5 мг/сут и 10 мг/сут.
   В обсуждении полученных результатов авторы исследования SECURE [17], констатировав способность долгосрочной терапии ингибитором АПФ замедлять прогрессирование атеросклероза, обратили внимание на значение правильного выбора метода оценки атеросклеротического поражения сосудистой стенки. Выделяя УЗИ сонных артерий в В-режиме как неинвазивный и высоковоспроизводимый метод, была отмечена необходимость анализа 12 сегментов сонной артерии (наиболее тесная корреляция с ангиографическими показателями при ИБС, возможность оценки наиболее вероятных участков поражения артериальной стенки). Значимость такого подхода была подтверждена и при сопоставлении результатов РКИ SECURE [17] с данными, полученными в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PART-2 [19]. В этом исследовании также принимали участие больные с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (n=617; пациенты с ИБС, инфарктом миокарда и транзиторными ишемическими атаками в анамнезе, периферическими сосудистыми заболеваниями), длительность терапии составила 4 года, рамиприл применяли в дозах 5 мг/сут (17%) и 10 мг/сут (83%). В исследовании PART-2 при УЗИ оценивали признаки атеросклероза только в стенках общих сонных артерий [19]. Как результат достоверного замедления увеличения ТИМ при терапии различными дозами рамиприла по сравнению с плацебо обнаружено не было (хотя ингибитор АПФ продемонстрировал свою способность эффективно снижать индекс массы миокарда левого желудочка).
   Кроме того, авторы исследования SECURE [17] сопоставили полученные результаты с данными 2 других РКИ, в которых антиатеросклеротическое действие ингибиторов АПФ оценивали с помощью коронарной ангиографии. Таковыми явились исследования QUIET с квинаприлом [20] и SCAT с эналаприлом [21]. В этих двух исследованиях не было выявлено антиатеросклеротического действия ингибиторов АПФ, и в качестве возможных объяснений были предложены такие объяснения, как выбор препарата и его доза, а также ангиографический метод оценки прогрессирования коронарного атеросклероза (менее чувствительный метод, чем УЗИ сонных артерий).
   Другим очень важным исследованием, позволяющим объяснить значение терапии ингибиторами АПФ больных АГ и бессимптомным атеросклерозом, стало РКИ PHYLLIS [22]. Одной из целей этого исследования стала проверка гипотезы о том, что у больных АГ, гиперхолестеринемией и бессимптомным атеросклерозом применение ингибитора АПФ фозиноприла окажется более эффективным в отношении профилактики прогрессирования атеросклероза сонных артерий по сравнению с диуретиком гидрохлортиазидом. Исследование PHYLLIS [22] явилось многоцентровым проспективным рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым испытанием по факторному протоколу 2 ґ 2. В исследование были включены 508 больных с нелеченой или недостаточно эффективно леченной АГ (САД 150–210 мм рт. ст., диастолическое АД – ДАД 95–115 мм рт. ст.), гиперхолестеринемией (уровень холестерина липопротеинов низкой плотности 4,14–5,17 ммоль/л) и бессимптомным атеросклерозом сонных артерий (максимальная ТИМ сонных артерий – ТИМмакс от 1,3 до 4 мм). Отметим, что в отличие от РКИ SECURE [17] в исследование PHYLLIS [22] включали только тех пациентов, у которых отсутствовали ранее перенесенные осложнения сердечно-сосудистых заболеваний. Средняя продолжительность наблюдения за участниками исследования составила 2,6 года.
   В соответствии с дизайном исследования пациенты были распределены в 4 группы: А) гидрохлортиазида 25 мг/сут + плацебо фозиноприла + плацебо правастатина; В) фозиноприла 20 мг/сут + плацебо гидрохлортиазида + плацебо правастатина; С) гидрохлортиазид 25 мг/сут + правастатин 40 мг/сут + плацебо фозиноприла; D) фозиноприла 20 мг/сут + правастатин 40 мг/сут + плацебо гидрохлортиазида. Все препараты применяли 1 раз в сутки. В целях достижения уровня ДАД (<90 мм рт. ст. или <95 мм рт. ст. в случае исходного снижения на 10 мм рт. ст. и более) через 3 мес лечения допускали дополнительное открытое применение нифедипина GITS 30 мг/сут, а в отсутствие эффекта через 6 мес дозы последнего можно было увеличить до 60 мг/сут. Отметим, что монотерапия гидрохлортиазидом или фозиноприлом в группах А, В, С и D в течение всего периода исследования проводилась у 79,8; 80,9; 84,2 и 84,2% больных соответственно. Основным критерием оценки стала скорость изменения среднего значения максимальной ТИМ 8 отдаленных и прилегающих стенок в дистальных отделах общей сонной артерии и в области ее бифуркации с 2 сторон (ОСА-Биф-ТИМмакс).
   Во всех группах больных было отмечено достоверное снижение САД, ДАД, а также пульсового давления (p<0,001), при этом группы не различались между собой по степени снижения этих показателей. Частота сердечных сокращений (ЧСС) не изменялась ни в одной из групп. Было установлено, что в группе А (больные, получающие гидрохлортиазид) отмечено статистически значимое увеличение ОСА-Биф-ТИМмакс на 0,010±0,004 мм/год, p=0,01, разница между исходным и конечным значением этого показателя в группе А составила 0,025±0,011 мм, p=0,03 (рис. 4).
   В других группах не было статистически значимого увеличения ОСА-Биф-ТИМмакс. Скорость изменений ОСА-Биф-ТИМмакс в группах В (фозиноприл), С (гидрохлортиазид+правастатин) и D (фозиноприл+правастатин) была одинакова (-0,002±0,004 мм, p>0,05 при сравнении изменений в каждой группе) и статистически значимо отличалась от этого показателя в группе А: при сравнении групп В, С и D с группой А разница составила -0,012 мм/год (для сравнения групп В и С с группой А, p=0,03, для сравнения группы D с группой А, p=0,02).
   Примечательно, что ни в одной из групп не было выявлено статистически значимого изменения среднего значения максимальной ТИМ в дистальных отделах общей сонной артерии. Однако в группе А (гидрохлортиазид) выявлялось выраженное и статистически значимое увеличение среднего значения максимальной ТИМ в области бифуркации сонных артерий (в других группах этот показатель статистически значимо не изменялся).
   Отметим, что уменьшение ТИМ при терапии фозиноприлом по сравнению с гидрохлортиазидом в исследовании PHYLLIS [22] (-0,012 мм/год) было примерно таким же, как при использовании рамиприла по сравнению с плацебо в исследовании SECURE [17] (-0,008 мм/год), а также антагонистов кальция по сравнению с диуретиками в исследованиях VHAS [23] (-0,010 мм/год) и INSIGHT [24] (-0,0081 мм/год) или по сравнению с атенололом в исследовании ELSA [25] (-0,006 мм/год).
   В качестве возможных объяснений отсутствия дополнительного эффекта при одновременном применении фозиноприла и правастатина авторы исследования указали на потенциальную способность каждого из препаратов полностью предотвращть увеличение ТИМ, потребность в более высоких дозах статина, необходимых для усиления эффекта или потребность в более длительной терапии.
   Итак, результаты целого ряда РКИ свидетельствуют о том, что многие антигипертензивные препараты (прежде всего антагонисты кальция, ИАПФ, такие как фозиноприл или рамиприл, b-блокатор метопролол CR/XL) способны замедлять прогрессирование атеросклеротического процесса. Эти данные имеют очень важное значение для реальной клинической практики, когда приходится осуществлять выбор антигипертензивных препаратов, в том числе и у больных с бессимптомным атеросклерозом.   

Литература
1. Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A et al. Comparative Risk Assessment Collaborating Group. Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet 2002; 360: 1347–60.
2. Thomas F, Rudnichi A, Bacri AM et al. Cardiovascular mortality in hypertensive men according to presence of associated risk factors. Hypertension 2001; 37: 1256–61.
3. Kannel WB. Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham Study. Am J Hypertens 2000; 13 (1 Pt 2): 3S–10S.
4. Thomas F, Beah K, Guize L et al. Combined effects of systolic blood pressure and serum cholesterol on cardiovascular mortality in young (<55 years) men and women. Eur Heart J 2002; 23: 528–35.
5. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Прил. к журн. "Кардиоваскул. тер. и профилак.", 2004.
6. Kuulasmaa K, Tunstall-Pedoe H, Dobson A et al. Estimation of contribution of changes in classic risk factors to trends in coronary-event rates across the WHO MONICA Project populations. Lancet 2000; 355: 675–87.
7. Crouse JR. III. Imaging atherosclerosis: state of art. J Lipid Res 2006; 47: 1677–99.
8. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006; 27: 1341–81.
9. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011–53.
10. Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ et al. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction. The Rotterdam Study. Circulation 1997; 96: 1432–7.
11. Burke GL, Evans GW, Riley WA et al. for the ARIC Study Group: Arterial wall thickness is associated with prevalent cardiovascular diseases in middle-aged adults. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Stroke 1995; 26: 386–91.
12. Favre A, Monpere C, Voyer C et al. How to improve primary prevention in asymptomatic high risk subjects? Eur Heart J 2004; 6 (suppl. J): J59–63.
13. Wang Ji-G, Staessen JA, Li Y et al. Carotid intima-media thickness and antihypertensive treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke 2006; 37: 1933–40.
14. Dahlof B et al. for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumetiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial_Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895–906.
15. National Institute of Clinical Excellence (NICE). Hypertension: management of hypertension in adults in primary care (partial update). June 2006; 45P.
16. Migdalis IN, Gerolimou B, Kozanidou G et al. Effect of fosinopril sodium on early carotid atherosclerosis in diabetic patients with hypertension. J Med 1997; 28: 371-80.
17. Lonn EM, Yusuf S, Dzavik V et al. for the SECURE Investigators. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis. The study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE). Circulation 2001; 103: 919–25.
18. The Heart Outcomes Prevention Evaluation study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145–53.
19. MacMahon S, Sharpe N, Gamble G et al. Randomized, placebo-controlled trial of the angiotensin converting enzyme inhibitor, ramipril, in patients with coronary or occlusive arterial disease. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 438–43.
20. Cashin-Hemphill L, Homvang G, Chan RC et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition as antiatherosclerotic therapy: no answer yet: Quinapril Ischemic Event Trial. Am J Cardiol 1999; 83: 43–7.
21. Teo KK, Burton JR, Buller CE et al. Long term effects of cholesterol lowering and angiotensin-converting enzyme inhibition on coronary artherosclerosis: the Simvastatin/Enalapril Coronary Atherosclerosis Trial (SCAT). Circulation 2000; 102: 1748–54.
22. Zanchetti A, Crepaldi G, Bond MG et al. Different effects of antihypertensive regimens based on fosinopril or hydrochlorothiazide with or without lipid lowering by pravastatin on progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of PHYLLIS – a randomized double-blind trial. Stroke 2004; 35: 2807–12.
23. Zanchetti A, Agabiti-Rosei E, Dal Palu C et al. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): results of long-term randomized treatment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima-media thickness. J Hypertens 1998; 16: 1667–76.
24. Simon A, Gariepy J, Moyse D, Levenson J. Differential effects of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes. Circulation 2001; 103: 2949–54.
25. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002; 106: 2422–7.



В начало
/media/consilium/06_11/30.shtml :: Wednesday, 14-Mar-2007 20:02:58 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster