Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 11/2006 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

Обоснование и эффективность комбинированной антигипертензивной и гиполипидемической терапии у пациентов с артериальной гипертонией


Ж.Д.Кобалава, В.В.Толкачева

Российский университет дружбы народов, ГКБ №64, Москва

В последнее время наблюдается рост сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются основной причиной смерти во всем мире. Артериальная гипертония (АГ) - основной фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Высокая частота встречаемости сочетания АГ и дислипидемии в популяции вызывает особое беспокойство. В последнее время наиболее интересным является изучение комбинированного влияния антигипертензивной и гиполипидемической терапии на частоту сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ.
   В исследовании ASCOT выявлено отчетливое достоверное преимущество комбинированной терапии амлодипином/ингибиторами АПФ (ИАПФ) в отношении общей смертности и сердечно-сосудистых событий у пациентов с множественными факторами риска. Впервые в проспективном исследовании показана эффективность антигипертензивной и гиполипидемической терапии у пациентов без стандартных показаний к применению липидснижающих препаратов. После опубликования основных результатов исследования в настоящее время стали доступны результаты дополнительного анализа, выполненного после разослепления антигипертензивной части исследования ASCOT. Отмечено достоверно более выраженное снижение риска первичной конечной точки на фоне приема аторвастатина в группе амлодипина/ИАПФ - в сравнении с атенололом/тиазидом. Однако вопрос о причинах полученных различий остается открытым. В последнее время опубликованы дополнительные данные с анализом возможных причин. Проведена оценка взаимосвязи между различиями в показателях артериального давления (АД) и частотой конечных точек в зависимости от продолжительности наблюдения, изучено влияние метаболических показателей на частоту коронарных событий и инсульта в зависимости от группы терапии, опубликованы результаты исследования ASCOT-CAFE, отмечен возможный биологический механизм взаимосвязи между дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином и аторвастатином, оказывающий положительное влияние на сердечно-сосудистые исходы.

   Высокая частота встречаемости сочетания АГ и дислипидемии в популяции вызывает особое беспокойство. Даже при наличии одного фактора риска отмечается достоверное повышение риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), а, как правило, у пациентов с АГ встречается их совокупность. Так, в исследовании INTERHEART с участием 15 152 пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ) и 14 820 пациентов без коронарных заболеваний (группа контроля) отмечено, что присутствие любого из основных факторов риска (курение, сахарный диабет - СД, АГ, дислипидемия) связано с повышением добавочного риска острого ИМ в 2 раза. Сочетание 3 основных факторов риска увеличивает добавочный риск до 53%, а 4 - до 75,8%. При сочетании основных факторов риска с абдоминальным ожирением, отсутствием в диете фруктов и овощей, регулярным потреблением алкоголя, психосоциальными факторами наблюдается увеличение риска до 90 и 94% у мужчин и женщин соответственно.
   Несмотря на появившиеся возможности коррекции таких факторов риска, как АГ и гиперлипидемия, их высокая частота встречаемости в популяции пациентов с ИБС вызывает особое беспокойство. У пациентов с АГ наблюдается удвоение, а при сочетании АГ и дислипидемии - утроение риска сердечно-сосудистой смерти. По данным исследования NHANES, только 40% пациентов с АГ имеют показатели холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) <3,4 ммоль/л (<130 мг/дл) [1]. В исследовании MONICA частота встречаемости АДі130/80 мм рт. ст. и триглицеридов (ТГ) і 5 ммоль/л составляет 58% у мужчин и 48% у женщин, АДі140/90 мм рт. ст. и ТГі5 ммоль/л - 34% у мужчин и 28% у женщин.
   О взаимосвязи атеросклероза и АГ еще в середине 60-х годов прошлого века упоминал выдающийся терапевт, основатель научной школы А. Л. Мясников. В работе "Гипертоническая болезнь и атеросклероз" он писал: "При общей оценке проблемы взаимоотношения гипертонической болезни и атеросклероза можно сформулировать две точки зрения. Согласно одной из них, гипертоническая болезнь и атеросклероз являются двумя совершенно разными нозологическими единицами: одна (гипертония) - болезнь нервная, другая (атеросклероз) - преимущественно метаболическая; одна - чисто функциональная (усиление тонуса сосудов), другая - органическая (липоидоз, бляшки). Частое сочетание этих двух различных заболеваний обусловлено некоторыми общими для обеих форм этиологическими и патогенетическими факторами. Оба заболевания взаимно влияют друг на друга. Практически мы встречаемся и с чистыми случаями обоих заболеваний, и со случаями комбинированными, с преобладанием то одного, то другого заболевания. Словом, это две разные, но взаимовлияющие болезни... Другая точка зрения на взаимоотношения гипертонической болезни и атеросклероза может быть сформулирована так: существует единая болезнь, которая проявляется в одних случаях клинико-анатомическим синдромом гипертонии, в других случаях - клинико-анатомическим синдромом атеросклероза, а чаще и тем, и другим болезненным процессом одновременно" [2].
   В последнее время наиболее интересным является изучение комбинированного влияния антигипертензивной и гиполипидемической терапии на частоту сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ. Недавно завершились 2 крупных многоцентровых исследования, направленных на изучение преимуществ новых классов антигипертензивных препаратов перед традиционными в качестве препаратов первой линии для лечения АГ, а также влияние гиполипидемической терапии на частоту конечных точек. В исследовании ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid - Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) участвовало 33 357 пациентов в возрасте 55 лет и старше с АГ и 1 фактором риска и более сердечно-сосудистых заболеваний. Из них 10 355 пациентов с ЛПНП 3,1-5 ммоль/л (2,6-3,4 ммоль/л у пациентов с известной ИБС) и ТГ <4,0 ммоль/л были рандомизированы в гиполипидемическую часть исследования ALLHAT-LLT и получали правастатин или стандартную терапию. В отличие от других исследований с применением статинов в исследование было включено большее число пациентов і65 лет (55%), женщин (49%) и представителей разных этнических групп (59% афро-американцев, испанцев и др.). Средняя продолжительность наблюдения составляла 4,8 года. Не было выявлено достоверных различий по частоте первичной (общая смертность) конечной точки (14,9% в группе правастатина, 15,3% в группе стандартной терапии), вторичных (нефатальный ИМ или смерть от ИБС) конечных точек (9,3% в группе правастатина, 10,4% в группе стандартной терапии), смертности от других причин или рака (9 и 9,3%) между группами правастатина и стандартной терапии (табл. 1). В течение 6 лет наблюдения 22,6% пациентов в группе правастатина прекратили прием препарата, 26,1% в группе стандартной терапии начали прием гиполипидемических препаратов. Липидный спектр крови контролировался у выборочных 10% пациентов в группе правастатина и 5% в группе стандартной терапии. Через 4 года наблюдения отмечалось снижение общего холестерина на 17,2% в группе правастатина, на 7,6% в группе стандартной терапии (различия между группами составляли 9,6%), а также ЛПНП на 27,7 и 11,0% соответственно (различия между группами составили 16,7%) [3].
   Недостаточное предупреждение сердечно-сосудистой заболеваемости на фоне традиционной терапии, необходимость оценки множественных факторов риска в предупреждении сердечно-сосудистой заболеваемости, отсутствие исследований по оценке режимов комбинированной терапии, а также недостаточное количество данных о влиянии новых антигипертензивных препаратов на частоту встречаемости сердечно-сосудистых осложнений явились поводом для проведения крупного многоцентрового клинического исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial). Первичной целью в каждой части исследования была оценка влияния 2 стратегий лечения АГ на суммарную частоту нефатального ИМ и смерти от ИБС, оцениваемых с помощью 2 ґ 2 факторного дизайна [4]. В первой части исследования сравнивали 2 режима антигипертензивной терапии - традиционный, основанный на b-блокаторе ± диуретик, и новый режим, основанный на антагонисте кальция ± ИАПФ - антигипертензивная часть исследования (ASCOT-BPLA). Вторая часть была посвящена двойному слепому сравнению гиполипидемической терапии статинами против плацебо у пациентов с показателями общего XС Ј6,5 ммоль/л (250 мг/дл) - липидснижающая часть исследования (ASCOT-LLA). Производилась оценка частоты вторичных конечных точек, таких как общая и сердечно-сосудистая смертность, частота коронарных и сердечно-сосудистых осложнений, ухудшение функции почек и развитие СД.
   В исследование ASCOT было включено 19 257 пациентов с АГ в возрасте 40-79 лет без анамнеза коронарных заболеваний, но с наличием 3 сердечно-сосудистых факторов риска и более (гипертрофия левого желудочка, изменения на ЭКГ, СД типа 2, заболевания периферических артерий, инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, мужской пол, возраст 55 лет и старше, микроальбуминурия или протеинурия, курение, отношение общего ХС к липопротеидам высокой плотности - ЛПВП і6, семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний). 9639 человек были рандомизированы в группу амлодипина (5-10 мг) ± периндоприл (4-8 мг), 9618 - в группу атенолола (50-100 мг) ± бендрофлуметиазид (1,25-2,5 мг). Целевое АД составляло <140 мм рт. ст., у пациентов с СД <130 мм рт.ст. Набор пациентов начался в феврале 1998 г. и был закончен в мае 2000 г. Исследование было остановлено досрочно в связи с наличием достоверных различий по показателю общей смертности между группами в пользу комбинации амлодипина с ИАПФ. Средняя продолжительность антигипертензивной части исследования составила 5,4 года. Результаты исследования ASCOT-BPLA были опубликованы в 2005 г. [5]. Не было выявлено статистически достоверного снижения частоты первичной конечной точки между группами, однако в группе амлодипина наблюдалось снижение данного показателя на 10% без достижения статистической значимости. По-видимому, это связано с тем, что в связи с ранним прекращением данной части исследования общее число конечных точек составило 905 в отличие от целевого показателя в 1150 случаев. Тем не менее было выявлено достоверное снижение частоты вторичных конечных точек в группе амлодипина по сравнению со стандартной терапией [6]. Наблюдалось снижение риска коронарных конечных точек на 13% (р=0,007), смертельного и несмертельного инсульта на 23% (р<0,03), сердечно-сосудистой смерти на 24% (р< 0,01), новых случаев нарушений функции почек на 15% (p<0,05), новых случаев СД на 30% (p<0,0001) [7].
   В исследовании ASCOT-LLA принимали участие 10 305 пациентов, которые были рандомизированы в группы аторвастатина 10 мг или плацебо. Не было выявлено различий в достижении целевого АД между группами аторвастатина и плацебо. Исходно средний показатель АД оставлял 164/95 мм рт.ст., к концу исследования - 138/80 мм рт.ст. в обеих группах. В течение первого года наблюдения было выявлено достоверное снижение показателей общего ХС на 24% и ЛПНП на 35% в группе аторвастатина по сравнению с группой плацебо, к концу исследования - на 19 и 28% соответственно. Исследование было остановлено досрочно в 2002 г. по причине достоверного снижения частоты нефатального ИМ и смерти от ИБС на 36% в группе аторвастатина (ОР 0,64; 95% ДИ 0,50-0,83; р=0,0005). Различия становились достоверны через 1 год наблюдения. Было выявлено достоверное снижение риска всех коронарных исходов на 29%, фатального и нефатального инсульта на 27%, всех коронарных событий и вмешательств на 21% (табл. 2) [8]. Не было выявлено достоверных различий влияния препарата между общей группой наблюдения и специфическими подгруппами, включая пациентов с СД и женщин. Не отмечалось различий по частоте встречаемости первичной конечной точки в группе аторвастатина в зависимости от пола. Снижение общих сердечно-сосудистых и всех коронарных событий у женщин составляло 20% (p=0,17) и 14% (p=0,56) соответственно.
   Для определения времени появления достоверных различий в отношении коронарных событий и инсульта на фоне терапии аторвастатином был выполнен дополнительный анализ, результаты которого представлены в табл. 3. Тенденция к снижению частоты коронарных событий была выявлена на 30-й день терапии (р=0,058), достоверные различия в пользу аторвастатина наблюдались на 90, 180-й день, через 1 и 2 года терапии и сохранялись до конца исследования. Однако анализ тенденции данных изменений не достиг статистической значимости (р=0,12). В отношении инсульта не наблюдалось подобных изменений. Снижение относительного риска инсульта было постоянным в течение всего исследования, достоверные различия между группами были выявлены только на 2-м году наблюдения (р=0,05), а также в конце исследования (р=0,02) [9].
   Снижение риска коронарных событий и инсульта не только в группе аторвастатина, но и в группе плацебо с течением времени может быть объяснено улучшением контроля АД. Наиболее вероятным механизмом, играющим роль в раннем значительном снижении частоты коронарных событий, может быть так называемое плейотропное действие статинов, которое включает в себя раннюю стабилизацию атеросклеротической бляшки, улучшение эндотелиальной дисфункции, связанную с индукцией синтетазы оксида азота, снижением оксидативного стресса и торможением ингибитора активатора плазминогена, не зависящее от снижения ЛПНП [9].
   Таким образом, в исследовании ASCOT выявлены явные преимущества амлодипина перед традиционными антигипертензивными средствами, такими как b-блокаторы и тиазидные диуретики [10], а также подтверждена эффективность аторвастатина в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ со множественными факторами риска, но без проявлений ИБС и стандартных показаний для назначения гиполипидемической терапии.
   При анализе результатов исследования ASCOT-LLA, выполненном после разослепления антигипертензивной части исследования, было выявлено достоверно более выраженное снижение риска первичной конечной точки на фоне приема аторвастатина/плацебо в группе амлодипина/ИАПФ в сравнении с атенололом/тиазидом. Частота первичных конечных точек в группе амлодипина/аторвастатина достоверно снизилась на 53% по сравнению с группой амлодипина/плацебо, в то время как в группе атенолол/аторвастатина было выявлено 16% снижение по сравнению с группой атенолола/плацебо, которое не достигло статистической значимости (табл. 4) [11].
   Преимущества аторвастатина наблюдались в отношении целого ряда других конечных точек в группе пациентов, получавших терапию амлодипином в сочетании с иАПФ в отличие от пациентов, получавших традиционную терапию. Было выявлено снижение частоты общих сердечно-сосудистых вмешательств на 27 и 15%, фатального и нефатального инсульта на 31 и 24% в группах аторвастатина в сочетании с амлодипином и атенололом соответственно.
   При проведении статистического анализа по изучению взаимосвязей между липидснижающей и антигипертензивной терапией наблюдалась пограничная достоверная ассоциация в отношении первичной конечной точки суммарной частоты нефатального ИМ и фатальной ИБС (р=0,025 при показателе статистической достоверности модели, определяемом как рЈ0,01). Не выявлено достоверных связей для показателей всех сердечно-сосудистых событий и вмешательств (р=0,25) и инсульта (р=0,73). При объединении значений частоты реваскуляризаций с первичной конечной точкой, а также частоты нефатального ИМ во время лечения с фатальной ИБС, каждый из 2 вышеуказанных показателей приобретает пограничную статистическую достоверность (р=0,043 для обоих показателей; табл. 5).
   Анализ частоты встречаемости первичных конечных точек в различные периоды наблюдения выявил достоверные преимущества аторвастатина, начиная с 30-го дня терапии, высокодостоверное снижение частоты первичных конечных точек наблюдалось с 90-го дня приема препарата до конца исследования. Вышеуказанный положительный эффект аторвастатина на ранних сроках наблюдался только в группе пациентов, получающих амлодипин/ИАПФ, не выявлено преимуществ аторвастатина в зависимости от сроков приема препарата в группе пациентов, получающих атенолол/тиазид.
   Таким образом, при анализе результатов исследования ASCOT-LLA, выполненном после разослепления антигипертензивной части исследования, было выявлено достоверно более выраженное снижение риска первичной конечной точки на фоне приема аторвастатина в группе амлодипина/ИАПФ в сравнении с атенололом/тиазидом. Однако вопрос о причинах данных различий остается открытым. В последнее время опубликованы дополнительные данные с анализом возможных причин.
   Во-первых, проведена оценка взаимосвязи между степенью снижения АД и частотой коронарных событий (рис. 1) и инсульта (рис. 2) в различные временные точки исследования. Не выявлено достоверной ассоциации между различиями в показателях АД и частотой конечных точек между группами амлодипина/ИАПФ и атенолола/тиазида в зависимости от периода наблюдения [12].

Таблица 1. Частота конечных точек в исследовании ALLHAT-LLT в зависимости от гиполипидемической терапии

Исходы

Количество событий

стандартная терапия (n=5185)

правастатин (n=5170)

ОР

р

Общая смертность

641

631

0,99

0,88

Сердечно-сосудистая смертность

300

295

0,99

0,91

Не сердечно-сосудистая смертность

302

302

1,01

0,92

Причина смерти неизвестна

39

34

0,88

0,58

Фатальная ИБС и нефатальный ИМ

421

380

0,91

0,16

Инсульты

231

209

0,91

0,31

Сердечная недостаточность

248

243

0,99

0,89

Примечание. ОР - относительный риск.

Таблица 2. Частота первичных и вторичных конечных точек в исследовании ASCOT- LLA

Конечная точка

Аторвастатин, %

Плацебо, %

ОР

р

Первичная конечная точка

1,9

3,0

0,64

0,0005

Все коронарные события и вмешательства

7,5

9,5

0,79

0,0005

Все коронарные события

3,4

4,8

0,71

0,0005

Общая смертность

3,6

4,1

0,87

0,16

Сердечно-сосудистая смертность

1,4

1,6

0,90

0,50

Смертельный и несмертельный инсульт

1,7

2,4

0,73

0,02

Смертельная и несмертельная сердечная недостаточность

0,8

0,7

1,13

0,58

Таблица 3. Частота и относительный риск коронарных событий и инсульта в зависимости от времени в исследовании ASCOT- LLA

Временная точка

Аторвастатин, абс. (%)

Частота

Плацебо, абс. (%)

Частота

ОР (95% ДИ)

р

Первичная конечная точка

30 дней

1 (0,02)

2,4

6 (0,12)

14,2

0,17 (0,02-1,38)

0,058

90 дней

7 (0,14)

5,5

21 (0,41)

16,6

0,33 (0,14-0,78)

0,008

180 дней

19 (0,37)

7,5

36 (0,70)

14,3

0,52 (0,30-0,91)

0,020

1 год

34 (0,66)

6,6

61 (1,19)

12,0

0,55 (0,36-0,84)

0,005

2 года

60 (1,16)

5,9

96 (1,87)

9,5

0,62 (0,45-0,85)

0,003

Конец исследования

100 (1,93)

6,0

154 (3,00)

9,4

0,64 (0,50-0,83)

0,001

Инсульт

30 дней

4 (0,08)

9,4

6 (0,12)

14,3

0,66 (0,19-2,35)

0,52

90 дней

13 (0,25)

10,2

16 (0,31)

12,7

0,81 (0,39-1,68)

0,57

180 дней

20 (0,39)

7,9

29 (0,56)

11,5

0,69 (0,39-1,21)

0,19

1 год

34 (0,66)

6,6

38 (0,74)

7,5

0,89 (0,56-1,41)

0,61

2 года

56 (1,08)

5,5

78 (1,52)

7,7

0,71 (0,51-1,00)

0,05

Конец исследования

89 (1,72)

5,4

121 (2,36)

7,4

0,73 (0,56-0,96)

0,02

Таблица 4. Относительный риск конечных точек при назначении аторвастатина в зависимости от антигипертензивной терапии в исследовании ASCOT -LLA

Конечная точка

Амлодипин/ИАПФ+ аторвастатин

Атенолол/тиазид+ аторвастатин

ОР

95% ДИ

р

ОР

95% ДИ

р

Нефатальный ИМ и фатальная ИБС

0,47

0,32-0,69

<0,001

0,84

0,60-1,17

0,30

Все сердечно-сосудистые события и процедуры

0,73

0,60-0,88

0,001

0,85

0,71-1,02

0,08

Фатальный и нефатальный инсульт

0,69

0,40-1,06

0,09

0,76

0,63-1,08

0,013

Рис. 1. Различия частоты коронарных событий и различия в показателях АД.

Рис. 2. Различия частоты инсультов и различия в показателях АД.

Рис. 3. Относительный риск коронарных событий, корригированный по АД и метаболическим показателям, для которых зарегистрированы различия.

Рис. 4. Относительный риск инсульта, корригированный по АД и метаболическим показателям, для которых зарегистрированы различия.

 

Таблица 5. Статистический анализ взаимосвязи липидснижающей и антигипертензивной терапии в исследовании ASCOT-LLA

Конечная точка

р

Нефатальный ИМ и фатальная ИБС

0,025

Все сердечно-сосудистые события и процедуры

0,25

Фатальный и нефатальный инсульт

0,73

Реваскуляризация + нефатальный ИМ/фатальная ИБС

0,043

Нефатальный ИМ и фатальная ИБС во время лечения

0,043

Рис. 5. ASCOT-CAFE: показатели САД в аорте и плечевой артерии.

Рис. 6. ASCOT-CAFE: пульсовое АД в аорте и плечевой артерии.

Рис. 7. ASCOT-CAFE: различия индекса прироста АД в аорте и плечевой артерии между группами.


   Во-вторых, при изучении метаболических показателей были выявлены достоверные различия между группами атенолола/тиазида и амлодипина/ИАПФ. В группе атенолола/тиазида наблюдались более низкие значения ЛПВП, частоты сердечных сокращений (ЧСС), калия и более высокие значения массы тела, ТГ, глюкозы натощак и креатинина. Ранее все эти изменения связывали с влиянием b-блокаторов и диуретиков. Для получения дополнительной информации о роли указанных изменений в снижении риска конечных точек был проведен регрессионный анализ с участием таких факторов, как АД, ЛПВП, ТГ, калий, креатинин, глюкоза натощак, масса тела и ЧСС. Было выявлено, что максимальный вклад в снижение риска инсульта оказывает степень снижения АД и составляет 30% в пользу амлодипина/ИАПФ, при минимальном влиянии на частоту коронарных событий. Максимальное влияние на коронарные события оказывают ЛПВП, вклад которых в показатель различий между группами составляет 30%. В целом при проведении многофакторного анализа выявлено, что вклад АД и других метаболических показателей в полученные различия между группами составляет 50% для коронарных событий (рис. 3) и 40% для инсульта (рис. 4) [10, 12].
   Помимо указанных обсуждаются еще два возможных фактора полученных различий. Во-первых, различный вклад амлодипина/ИАПФ и атенолола/тиазида в показатели центрального давления в аорте и клинические исходы. В подисследовании ASCOT - Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) было высказано предположение, что выявленные различия в клинических исходах между группами могут зависеть от эффекта препарата на центральное давление в аорте, несмотря на одинаковое влияние на АД в плечевой артерии. Цель данного подисследования - выявление различий в показателях центрального АД в аорте и гемодинамических показателях на фоне 2 режимов антигипертензивной терапии (атенолол + тиазид в сравнении с амлодипином + периндоприлом)[12].
   В данное подисследование было включено 2199 пациентов в 5 центрах Великобритании и Ирландии. Для измерения центрального АД в аорте использовали специальный прибор сфингмокор, одобренный FDA (Food and Drug Administration), который позволял выполнить измерение неинвазивным путем. После измерения АД в лучевой артерии система с помощью компьютерного алгоритма генерировала пульсовую волну и производила измерение АД в больших артериях. 126 пациентов было исключено вследствие нерегулярной ЧСС/слабой пульсовой волны. Из 2073 пациентов 1042 получали амлодипин/периндоприл, 1031 - атенолол/тиазид. Полностью завершили исследование 1038 и 1030 пациентов в группах амлодипина и атенолола соответственно. Не было выявлено достоверных исходных различий между группами. Оказалось, что, несмотря на практически одинаковые значения АД в плечевой артерии в двух группах, центральное систолическое АД (САД) и пульсовое АД в аорте были ниже в группе амлодипина на 4,3 и 3 мм рт.ст. соответственно (рис. 5, 6). Индекс прироста был на 6% ниже в группе амлодипина по сравнению с атенололом (рис. 7) [13].
   При проведении повторного анализа частоты клинических исходов в 2 группах терапии было выявлено недостоверное снижение частоты комбинированной конечной точки сердечно-сосудистых исходов, сердечно-сосудистых вмешательств, нарушения функции почек в группе амлодипина по сравнению с группой атенолола [14-16]. При проведении регрессионного анализа после согласования всех показателей наблюдалась достоверная ассоциация центрального пульсового АД с нежелательными исходами [17].
   В связи с более выраженной вазодилатацией показатель отраженной волны меньше в группе амлодипина/периндоприла, чем в группе атенолола/тиазида, что приводит к более низкому центральному АД в артерии. Разница в 3-4 мм рт.ст. соответствует приблизительно 25% разнице в показателях риска инсульта. В исследовании ASCOT разница показателя частоты инсультов между группами составляла 27%, это навело на мысль, что выявленные различия могут быть объяснены различиями в уровне центрального АД.
   Таким образом, центральное АД может быть независимой детерминантой клинических исходов. Результаты ASCOT-CAFE позволяют предполагать, что "гипотеза центрального аортального АД" может быть одним из механизмов, объясняющих лучшие клинические исходы в группе больных, получавших амлодипин/ИАПФ по сравнению с группой пациентов, получавших атенолол/тиазид.
   Другим возможным объяснением полученных различий может быть положительное влияние комбинации антигипертензивной и гиполипидемической терапии [18]. Обсуждается положительное влияние комбинированной терапии дигидропиридинового антагониста кальция амлодипина со статинами, которому можно дать биологическое объяснение. Предполагают, что в основе подобного взаимодействия лежит механизм электрохимической связи аторвастатина и амлодипина в двойном липидном слое мембраны гладкомышечных клеток (ГМК)[19, 20]. ГМК играют важную роль в эволюции атеросклеротической бляшки. Под влиянием цитокинов, высвобождаемых из макрофагов, происходит миграция, пролиферация и кальцийзависимое преобразование гладкомышечных клеток в "неестественный" фенотип. Подобные клетки формируют фиброзную покрышку атеросклеротической бляшки. Вследствие продолжающейся пролиферации измененных клеток происходит дополнительный выброс матриксной металлопротеиназы (ММП) в дополнение к ММП, высвобождаемой из макрофагов, нагруженных липидами. ММП приводит к смерти клеток (апоптозу) и разрушению внутриклеточного матрикса в фиброзной покрышке с последующим разрывом бляшки. После трансформации ГМК теряют не только свою сократительную, но и функциональную способность, заключающуюся в работе кальциевых каналов L-типа, что приводит к потере эффективности антагонистов кальция. Статины, влияющие на клетку посредством мевалонового пути, напротив, останавливают рост измененных клеток, способствуя восстановлению функции кальциевых каналов. Таким образом, происходит обратная трансформация клеток в более стабильные и высокодифференцированные ГМК, что увеличивает стабильность бляшки, приводя к меньшему числу коронарных событий.
   В исследованиях ASCOT-LLA и ALLHAT-LLT были получены весьма противоречивые данные о влиянии статинов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у пациентов с АГ. Для определения общей эффективности статинов у пациентов с/без АГ F.H.Messerly и соавт. выполнили метаанализ, в который включили помимо указанных 12 плацебо-контролируемых рандомизированных исследований по оценке влияния статинов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, результаты которых были опубликованы после 1985 г. Частота случаев коронарной и сердечно-сосудистой смерти, основных коронарных или сердечно-сосудистых событий у пациентов, продолжительность наблюдения которых составляла более 2 лет, оценивалась отдельно в исследованиях ASCOT-LLA и ALLHAT-LLT, в исследованиях с участием пациентов с/без АГ, в исследованиях с наличием исходных данных о частоте АГ в популяции, а также в комбинированных исследованиях. В анализ было включено помимо пациентов, участвующих в исследовании ASCOT-LLA и ALLHAT-LLT, 69 984 человека. Было выявлено 24% снижение коронарной смерти (ОР 0,76; 95% ДИ 0,71-0,82) на фоне гиполипидемической терапии. Относительный риск коронарной заболеваемости и смертности был одинаков во всех изучаемых группах и составлял 0,73-0,78. Не выявлено различий в показателях ОР между группами пациентов с АГ (ОР 0,78; 0,95% ДИ 0,72-0,84) и без АГ (ОР 0,76; 0,95% ДИ 0,72-0,80). При выполнении метарегрессионного анализа оказалось, что влияние статинов на коронарную заболеваемость и смертность не зависело от количества пациентов с АГ и сохранялось во всех анализируемых подгруппах [21]. Поэтому был сделан вывод о том, что гиполипидемическая терапия эффективно снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность как у пациентов с АГ, так и без нее.
   Таким образом, пересмотр результатов исследования ASCOT, изучение возможных взаимосвязей между антигипертензивной и гиполипидемической терапией, результаты исследования CAFE, а также данные дополнительных анализов позволили объяснить выраженный положительный эффект терапии амлодипином/ИАПФ в отношении риска развития сердечно-сосудистых исходов у пациентов с АГ высокого риска. Однако вопрос о полученных различиях до сих пор остается открытым и требует дальнейшего изучения. Объединенный подход, направленный на снижение АД и уменьшение гиперхолестеринемии является оптимальной терапевтической стратегией, направленной на снижение атерогенеза и предупреждение сердечно-сосудистых осложнений у пациентов со множественными сердечно-сосудистыми факторами риска.   

Литература
1. Muntner P, He J, Roccella EJ. The impact of JNC-VI guidelines on treatment recommendations in the US population. Hypertension 2002; 39:897-902
2. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al; ASCOT investigators. Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. J Hypertens. 2001; 19: 1139-1147.
3. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial: major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288:2981-2997.
4. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al; ASCOT investigators. Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. J Hypertens. 2001; 19: 1139-1147.
5. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366: 895-906.
6. Sever P on behalf of the ASCOT investigators. ASCOT-LLA revisited: Interaction of antihypertensive and lipid-lowering therapy. American Heart Association Scientific Sessions; November 14, 2005; Dallas, TX.
7. Staessen JA, BirkenhКger WH. Evidence that new antihypertensives are superior to older drugs. Lancet 2005: DOI: 10.1016/50140-6736(05)67147-4. Available at: http://www.lancet.com
8. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H et al. ASCOT investgators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial -- Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003; 361:1149-1158.
9. Sever PS, Poulter NP, Dahlof B, Wedel H. Different time course for prevention of coronary and stroke events by atorvastatin in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid - Lowering Arm (ASCOT-LLA).
10. Poulter NR, Wedel H, DahlЪf B, et al, for the ASCOT Investigators. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005; 366, 907-913
11. Sever PS, Dahlof B, Poulter NP, Wedel H. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: Lipid Lowering Arm (ASCOT LLA) revisited: interaction of antihypertensive and lipid lowering therapy. Circulation. 2005; 112(17 Suppl):II-134. Abstract 730
12. Sever PS, Poulter NP. Blood pressure reduction is not the only determinant of outcome. Circulation 2006; 113: 2754-2774.
13. Williams B, Lacy PS, Thom SM, Cruickshank K, Stanton A, Collier D, Hughes AD, Thurston H, O'Rourke M; CAFE Investigators; Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation. 2006;113:1213-1225.
14. Morgan T, Lauri J, Bertram D, Anderson A. Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure. Am J Hypertens. 2004; 17:118 -123.
15. Hirata K, Vlachopoulos C, Adji A, O'Rourke MF. Benefits from angiotensin- converting enzyme inhibitor "beyond blood pressure lowering," beyond blood pressure or beyond the brachial artery? J Hypertens. 2005; 23:551-556.
16. London GM, Asmar RG, O'Rourke MF, Safar ME. Mechanism(s) of selective systolic blood pressure reduction after a low-dose combination of perindopril/indapamide in hypertensive subjects: comparison with atenolol. J Am Coll Cardiol. 2004;43:92-99.
17. Liu J, Heikkila P, Meng QH et al. Expression of low and high density lipoprotein receptor genes in human adrenals. Eur J Endocrinol 2000; 142: 677-82
18. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, Gattobigio R, Bentivoglio M, Thijs L, Staessen JA, Porcellati C. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Hypertension. 2005;46:386 -392.
19. Mason RP, Walter MF, Day CA, Jacob RF. Intermolecular differences of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors contribute to distinct pharmacologic and pleiotropic actions. Am J Cardiol. 2005; 96:11F-23F.
20. Jukema JW, van der Hoorn JW. Amlodipine and atorvastatin in atherosclerosis: a review of the potential of combination therapy. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:459-468.
21. Messerli F.H., Pinto L., Tang S. et al. Does the presence of hypertension affect cardiovascular benefits of statin therapy? Results from a meta-regression analysis of 69984 patients. Abstract 4D.4 on page S151. 2006.



В начало
/media/consilium/06_11/36.shtml :: Wednesday, 14-Mar-2007 20:03:00 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster