Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 11/2006 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

Эффективность зофеноприла в зависимости от дозы при эссенциальной гипертензии (исследование с проведением суточного мониторирования артериального давления)


Источник: E.Malacco, G.Castiglioni, L.Corradi и соавт.

Clin Drug Invest 2002; 22(1): 9-15.

Зофеноприл кальция - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), предназначенный для терапии эссенциальной артериальной гипертензии (АГ) и при состоянии после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) [1, 2]. Многие пациенты, перенесшие инфаркт, обычно страдают АГ либо уже имеют гипертрофию левого желудочка. Очевидно, что препараты, воздействующие на артериальное давление (АД) и ремоделирование миокарда, оказываются в первых рядах терапии у таких пациентов, поскольку АД и дисфункция левого желудочка находятся в линейной зависимости друг от друга. Ингибиторы АПФ являются таким выбором, а результаты исследования SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long Term Evaluation) доказали преимущества зофеноприла у пациентов с острым ИМ и АГ в анамнезе [1].
   Зофеноприл, как и каптоприл, содержит сульфгидрильную группу, которая участвует в развитии антигипертензивного эффекта [3]. Зофеноприл является пролекарством, которое быстро всасывается и практически полностью конвертируется в активный метаболит зофеноприлат. Зофеноприлат в 3-10 раз активнее каптоприла и имеет большую продолжительность действия [3]. Более того, зофеноприл обладает большим временем полувыведения из плазмы крови, чем каптоприл (5,5 ч против 1,9 ч), что дополнительно обеспечивает его антигипертензивную активность на протяжении 24 ч после приема [4].
   У крыс со спонтанной гипертензией зофеноприл подавляет активность сосудистого и сердечного АПФ, а также увеличивает коронарный кровоток в изолированном сердце крысы [5]. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема зофеноприла максимальное подавление активности АПФ в плазме крови наблюдается примерно через 1-1,5 ч и продолжается в среднем до 9,5 ч [6]. У пациентов с легкой и умеренной АГ максимальное снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД достигается через 2 ч после приема препарата (готовится к публикации, Menarini Ricerche).
   Целью настоящего исследования с различными дозами зофеноприла являлась оценка эффективности и переносимости препарата при 6-недельном приеме у пациентов с легкой и умеренной АГ.   

Пациенты и методы
   Дизайн исследования

   Настоящее исследование являлось многоцентровым рандомизированным двойным слепым, с параллельными группами. Оно состояло из 2-недельного подготовительного периода приема плацебо (в течение этого периода была отменена предшествующая антигипертензивная терапия, а ДАД должно было измениться на 10 мм рт. ст. и ниже от исходного уровня), за которым следовал 6-недельный период основной терапии. В конце подготовительной фазы пациенты с уровнем ДАДі95 мм рт. ст. и Ј100 мм рт. ст. после двойной слепой рандомизации получали терапию 7,5, 15, 30 или 60 мг зофеноприла или плацебо с однократным приемом препарата в сутки. Таблетка исследуемого препарата должна была приниматься каждое утро (между 8.00 и 10.00), допускался прием сопутствующих препаратов при условии, что они не влияли на АД.
   Протокол исследования был одобрен независимым этическим комитетом при координационном центре, а также локальными этическими комитетами при каждом исследовательском центре. Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией. Каждый пациент подписал письменное информированное согласие.   

Выборка пациентов
   
В исследование были включены пациенты с легкой и умеренной АГ (среднее ДАДі95 мм рт. ст. и Ј100 мм рт. ст.), обоих полов, в возрасте от 18 до 65 лет. Женщины с сохраненной детородной функцией должны были использовать адекватные методы контрацепции. В исследование не вошли пациенты со вторичной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, стенокардией, гипертензионной ретинопатией III и IV степени, энцефалопатией или цереброваскулярными событиями, значимой аритмией, ИМ в анамнезе или известной гиперчувствительностью к ингибиторам АПФ. Кроме того, были исключены кормящие матери и пациенты с признаками почечных, печеночных, неврологических, психиатрических, эндокринных или метаболических заболеваний.   

Демографические и исходные гемодинамические характеристики в общей выборке пациентов (готовой к терапии). Значения представлены в виде средних ± стандартное отклонение

Параметр

Плацебо(n=43)

Зофеноприл 7,5 мг (n=43)

Зофеноприл 15 мг(n=39)

Зофеноприл 30 мг (n=44)

Зофеноприл 60 мг (n=42)

М/Ж

24/19

28/15

20/19

19/25

23/19

Возраст, лет

50,9±9,6

50,0±10,5

51,3±9,6

51,6±8,4

51,3±9,4

Масса тела, кг

74,8±13,1

74,2±12,8

71,2±11,9

71,8±15,5

75,1±12,8

Рост, см

168±9

169±7

168±9

166±9

169±7

САД, мм рт. ст.

159,4±12,8

154,5±10,9

154,4±14,1

157,8±12,3

157,5±12,9

ДАД, мм рт. ст.

102,4±3,5

101,7±3,7

100,8±4,1

101,4±3,4

102,2±3,8

ЧСС, уд/мин

76,9±11,2

77,9±7,2

76,9±9,2

76,1±7,8

78,8±8,5

Систол. СМАД

142,0±11,2

137,1±13,2

139,9±14,2

141,1±14,2

139,4±11,3

Диаст. СМАД

88,8±7,4

87,2±9,5

87,9±8,8

87,6±9,0

87,4±7,5

ЧСС СМАД

74,1±9,9

74,8±7,1

73,8±10,3

73,8±8,2

75,0±7,5

Рис. 1. Среднее изменение (±95% доверительный интервал) среднесуточного ДАД, по результатам амбулаторного суточного мониторирования, в исходной выборке пациентов (готовой к терапии). Pl = плацебо.

 

Рис. 2. Среднее изменение (±95% доверительный интервал) среднесуточного ДАД в дневные и ночные часы в исходной выборке пациентов (готовой к терапии). Pl = плацебо.

Рис. 3. Среднее изменение (±95% доверительный интервал) ДАД в конце действия дозы препарата, с поправкой на плацебо, в исходной выборке пациентов (готовой к терапии).

Рис. 4. Средние значения (± 95% доверительный интервал) долей пациентов с нормализовавшимся ДАД (Ј90 мм рт. ст.) в конце периода терапии по результатам суточного мониторирования в исходной выборке пациентов.
Pl = плацебо.

Рис. 5. Средние изменения: а - САД и б - ДАД сидя в подгруппах пациентов моложе и старше 50 лет.
Pl = плацебо.

 

 

Визиты
   
Пациенты, соответствующие критериям включения, посещали клинику 8 раз в подготовительный период за 15, 7-й и 1-й день до терапии и в 1, 15, 30, 42 и 45-й дни после начала активной терапии.   

Эффективность
   
Антигипертензивную эффективность зофеноприла оценивали по изменениям среднесуточных показателей ДАД между исходным уровнем (-1 день) и окончанием терапии (первичная конечная точка). Вторичной конечной точкой стало снижение среднего ДАД в дневное (с 7.00 до 22.00) и ночное (с 22.00 до 7.00) время.
   При каждом визите пациента АД измеряли ртутным сфигмоманометром в конце периода действия принятой дозы препарата. Измерения проводили в положении пациента сидя, после 10-минутного периода покоя, трехкратно с 2-минутными интервалами. САД и ДАД оценивали по I и V фазам тонов Короткова. В статистический анализ принималось среднее полученное значение из трех соответствующих измерений.
   Помимо того, пациентам дважды амбулаторно проводили суточное мониторирование АД (СМАД) в 1 и 42-й дни. Регистрацию АД начинали на минимуме действия препарата (непосредственно перед приемом) и затем повторяли на протяжении 24 ч с 15-минутными интервалами. Исследование проводили с использованием прибора Spacelab 90207.
   Соблюдение режима приема исследуемого препарата контролировали по количеству возвращенных таблеток в 0, 15, 30 и 45-й дни фазы активной терапии.   

Безопасность и нежелательные явления
   
Во время подготовительного периода и в конце фазы активной терапии проводили регистрацию электрокардиограммы (ЭКГ) и лабораторные исследования (общий и биохимический анализ крови, анализ мочи). Нежелательные явления регистрировали при каждом визите пациента в клинику. Исследователи сообщали о природе, продолжительности нежелательного явления и его взаимосвязи с исследуемым препаратом.   

Статистический анализ
   
Общепринятым клинически значимым изменением АД у пациента с эссенциальной АГ считается снижение ДАД минимум на 5-6 мм рт. ст. (что соответствует снижению на 4-8%) [7]. Для того чтобы выявить снижение ДАД на 6 мм рт. ст. в исследовании с мощностью не менее 90%, по расчетам выборка пациентов должна включать по 50 человек в каждой группе.
   Полученные средние значения признаков в каждой группе пациентов сравнивали при помощи девятикратного прямого попарного (ортогонального) сравнения, а за критический уровень статистической значимости было принято значение p=0,05. Однако после применения поправки Бонферони каждое сравнение проводили при p<0,006. Однородность признаков анализировали при помощи теста c2, а гипотезу о нормальном распределении признаков проверяли при помощи теста Шапиро-Вилка (Shapiro-Wilk). Если нормальное распределение признака не подтверждалось, применялась трансформацию Box Cox; если и после этого правильное распределение не подтверждалось, данные анализировали при помощи ранговой модели.
   Статистический анализ проводили на выборке пациентов, готовой к терапии (intend-to-treat), которая объединяет всех пациентов с хотя бы одним измерением АД в фазе активной терапии, а также на выборке завершивших исследование по протоколу (per-protocol).   

Результаты
   Исходные и демографические    характеристики пациентов
   
Всего 211 пациентов (114 мужчин и 97 женщин) были рандомизированны в группу плацебо (n=43) или в группы терапии зофеноприлом 7,5 мг (n=43), 15 мг (n=39), 30 мг (n=44) или 60 мг (n=42). В дальнейшем 18 пациентов исключены из исследования в связи с неудовлетворительным эффектом терапии (n=2), немедицинскими событиями (n=3), нарушениями протокола (n = 2), нежеланием продолжать терапию (n=3), потерей возможности наблюдения (n=1) и по неизвестным причинам (n=5).
   Демографические и исходные гемодинамические характеристики в пяти группах были сопоставимы между собой (см. таблицу).   

Эффективность
   
В конце приема зофеноприла (42-й день) отмечено значимое и зависимое от дозы препарата снижение среднесуточного ДАД от исходного уровня - день 1 (рис. 1). Пороговая доза зофеноприла для достижения значимого гипотензивного эффекта составила 15 мг (p=0,0018). Практически такие же результаты были получены и в выборке пациентов, завершивших протокол, за тем исключением, что в этой выборке пороговая доза зофеноприла, необходимая для снижения АД, составила 30 мг. Регрессионный анализ изменений суточного ДАД продемонстрировал четкую линейную зависимость снижения ДАД от дозы зофеноприла (r=-0,21; p=0,0001). Подобным образом отмечено и значимое, зависимое от дозы снижение среднесуточного САД (снижение от 2,6 до 10,2 мм рт. ст. для зофеноприла от 7,5 до 60 мг).
   Изменения амбулаторного среднего ДАД в исходной выборке пациентов при раздельном анализе в дневное и ночное время представлены на рис. 2. Среднее дневное и ночное ДАД снижалось в зависимости от дозы (от 3,9 до 10,1 мм рт. ст. и от 0,9 до 5,3 мм рт. ст. соответственно; различия статистически незначимы). Более выраженное уменьшение ДАД как днем, так и ночью было достигнуто при приеме 60 мг зофеноприла (p=0,0001).
   Антигипертензивное действие зофеноприла оказалось более отчетливо выраженным в дневное время. Среднее снижение ДАД в конце действия принятой дозы препарата, с поправкой на плацебо, составляло 2 мм рт.ст. для каждого увеличения дозы зофеноприла на 7,5 мг (с 7,5 мг до 30 мг), и затем удерживалось на одном уровне на более высоких дозах (рис. 3).
   Доля пациентов с нормализованным ДАД сидя (Ј90 мм рт. ст.) в конце периода активной терапии прямо пропорционально зависела от дозы зофеноприла (рис. 4). Пороговый эффект наблюдали при дозе в 15 мг (судя по отсутствию перекрывания - совпадения - доверительных интервалов зофеноприла 15 мг и плацебо).
   И наконец, был проведен стратифицированный анализ по возрасту (моложе 50 лет и старше 50 лет), поскольку в основном анализе вариантов наблюдали отчетливое влияние возраста пациентов на гипотензивный эффект исследуемого препарата. Зофеноприл продемонстрировал более выраженное, зависимое от дозы снижение САД сидя в подгруппе пожилых пациентов (рис. 5, а). Хотя не так отчетливо, как для САД, действие зофеноприла и на ДАД оказалось более выраженным у пациентов в возрасте 50 лет и старше (рис. 5, б).   

Безопасность и переносимость
   
В фазу активной терапии нежелательные явления отмечены у 7 пациентов, 3 из которых прекратили участие в исследовании (1 в группе плацебо и 2 в группе зофеноприла). Только два из этих событий (кожная сыпь) были, по мнению врача-исследователя, связаны с приемом исследуемого препарата. Два нежелательных эффекта (простуда и сонливость) развились в группе плацебо. Оставшиеся три события (подозрение на транзиторную ишемическую атаку, подозрение на почечную колику и мерцательная аритмия) были расценены как серьезные, но не связанные с проводимой терапией.
   По гематологическим, биохимическим параметрам или в анализах мочи не отмечено необычных тенденций или каких-либо клинически значимых изменений отдельных показателей.
   Комплаентность пациентов (соблюдение режима терапии) во всех группах исследования была одинаковой и в целом составила 98%.   

Обсуждение
   
Результаты настоящей работы подтверждают эффективность зофеноприла при легкой и умеренной АГ. Антигипертензивный эффект препарата хорошо коррелирует с принимаемой дозой в диапазоне от 7,5 до 60 мг. Как и ожидалось, зофеноприл оказывает более выраженное гипотензивное действие в дневные, а не в ночные часы, когда физиологические механизмы (например, более низкая метаболическая активность) и горизонтальное положение тела способствуют поддержанию естественного более низкого АД.
   Минимальная доза зофеноприла, которая через 6 нед оказала значимый по сравнению с плацебо гипотензивный эффект, составила 15 мг. Этот результат отличается от данных предыдущих исследований, в которых минимальная эффективная доза препарата составляла 7,5 мг. Это возможно объяснить следующим. Во-первых, ни одно из ранее проведенных исследований не учитывало клинические характеристики пациентов с гипертензией. Во-вторых, используемые в настоящем исследовании методы статистического анализа являются достаточно жесткими, с использованием строгих поправок для множественных попарных сравнений признаков. Следует заметить: несмотря на то что реальный размер рандомизированной выборки оказался меньше расчетного, статистически значимые изменения АД при сравнении с исходным уровнем наблюдали для всех дозировок зофеноприла - от 7,5 до 60 мг. Это подтверждает тот факт, что число пациентов все-таки было достаточным для демонстрации статистически значимых различий.
   Таким образом, мы считаем, что начальная доза зофеноприла 15 мг является вполне обоснованной у пациентов с АГ. Помимо того, удвоение дозы зофеноприла практически удваивает антигипертензивный эффект; но последующее удвоение дозы до 60 мг не дает такого же пропорционального ответа, т.е. 60 мг, возможно, является субмаксимальной терапевтической дозой препарата.
   Очевидная, хотя и не запланированная конечная точка - ДАД на минимуме действия препарата с поправкой на плацебо - является особенно важной. Это именно тот показатель, с которым сталкиваются врачи в общей практике при оценке и контроле антигипертензивной терапии. ДАД в конце действия препарата, с поправкой на плацебо, снижалось примерно на 2 мм рт. ст. при каждом увеличении дозы зофеноприла на 7,5 мг (с 7,5 до 30 мг). Аналогичную зависимость наблюдали между дозой зофеноприла и числом пациентов, достигших целевого уровня ДАД сидя (Ј90 мм рт. ст.).
   Измерения перечисленных клинических параметров выявили максимальный терапевтических ответ на зофеноприл в дозе 60 мг. Что касается первичной конечной точки, то 7,5 мг препарата не оказались значимо более эффективными, чем плацебо. Следует особо отметить, что только при 60 мг зофеноприла доверительный интервал для ДАД на минимуме действия препарата превысил клинически значимый порог снижения ДАД в 6 мм рт. ст.
   Зофеноприл имел отличный профиль переносимости во всем диапазоне исследованных доз. Интересно отметить, что в нашем исследовании не было отмечено случае сухого кашля - типичного явления при приеме ингибиторов АПФ [9]. Также не наблюдали значимых изменений лабораторных параметров.   

Выводы
   
У пациентов с легкой и умеренной АГ зофеноприл в дозе 30 и 60 мг вызывает клинически значимое снижение АД. Зофеноприл в этих дозах обеспечивает значимый антигипертензивный эффект как по абсолютному снижению ДАД, так и по числу пациентов, достигших нормального уровня ДАД (54,3% в дозе 30 мг и 69,4% в дозе 60 мг).   

Литература
1. Borghi C, Bacchelli S, Esposti DD et al. Effects of the administration of an angiotensis-converting enzyme inhibitor during the acute phase of myocardial infarction in patients with arterial hypertension. SMILE Study Investigators. Am J Hypertens 1999; 12: 665-72.
2. Elijovich F, Laffer CL, Schiffrin EL. The effects of atenolol and zofenopril on plasma atrial natriuretic peptide are due to their interactions with target argan damage of essential hypertensive patients. J Hum Hypertens 1997; 11: 313-9.
3. Subissi A, Evangelista S, Giachetti A. Preclinical profile of zofenopril: an angiotensin converting enzyme inhibitor with peculiar cardioprotective properties. Cardiovasc Drug Rev 1999; 17: 115-33.
4. Singhvi SM, Foley JE, Willard DA et al. Disposition of zofenopril calcium in healthy subjects. J Pharm Sci 1990; 79: 970-3.
5. Van Gilst WH, Scholtens E, de Graeff PA et al. Differential influences of angiotensin converting-enzyme inhibitors on the coronary circulation. Circulation 1988; 77: 124-9.
6. Marzo A, Dal Bo L, Mazzucchelli P et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of zofenopril in healthy volunteers. Arzeimittelforschung 1999; 49: 992-6.
7. World Health Organization-International Society of Hypertension guidelines Subcommittee. Cuidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999; 17: 151-83.
8. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B. Early treatment of acute myocardial infarction with angiotensin-converting enzyme inhibition: safety considerations. SMILE Pilot Study Working Party. Am J Cardiol 1991; 68: 101-D.
9. Borghi C, Ambrosioni E, Magnani B. Effects of early administration of zofenopril on onset and progression of congestive heart failure in patients with anterior wall acute myocardial infarction. SMILE Study Investigators. Am J Cardiol 1996; 78: 317-22.



В начало
/media/consilium/06_11/48.shtml :: Wednesday, 14-Mar-2007 20:03:01 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster