Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 11/2006 ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА [НА ПЕРЕКРЕСТКЕ МНЕНИЙ ]

Лечение стабильной стенокардии


А.А.Кириченко

Кафедра терапии РМАПО, Москва

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в течение многих лет является главной причиной смертности населения во многих экономически развитых странах, в том числе и в России. Развитие новых технологий диагностики и прогностических оценок пациентов, наряду с непрерывно развивающейся доказательной базой различных лечебных стратегий, требует пересмотра и обновления существующих рекомендаций.
   Наиболее распространенной формой ИБС является стабильная стенокардия.
   Стабильная стенокардия – клинический синдром, характеризующийся дискомфортом в груди, челюсти, плече, спине или руках, обычно вызываемым напряжением или эмоциональным стрессом и устраняемым покоем или нитроглицерином. Менее типично возникновение дискомфорта в эпигастральной области. Приступ возникает при одном и том же уровне нагрузки и обычно проходит в течение нескольких минут после ее прекращения. В подавляющем большинстве случаев ишемия обусловлена стенозом коронарных артерий, ограничивающим максимальный кровоток, который становится недостаточным для обеспечения миокарда нужным количеством кислорода в условиях повышенной потребности в нем. Коронарный резерв определяется путем умножения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и давления крови, достигнутых к развитию приступа, что называется двойным произведением.
   Распространенность стенокардии значительно увеличивается с возрастом у обоих полов от 0,1–1% у женщин в возрасте 45–54 лет до 10–15% у женщин в возрасте 65–74 лет и от 2–5% у мужчин в возрасте 45–54 лет до 10–20% у мужчин в возрасте 65–74 лет [1, 2].
   Пациенты со стабильной стенокардией обычно имеют относительно хороший прогноз: ежегодная смертность от ИБС менее 4%, ежегодная частота нефатального инфаркта миокарда (ИМ) колеблется от 0,5% (INVEST) [3] до 2,6% (TIBET) [4].
   Хотя прогноз стабильной стенокардии относительно благоприятен, развитие нестабильной стенокардии, ИМ, внезапной смерти остается трудно предсказать. Эти острые события в большинстве случаев обусловлены внезапным разрывом атероматозной бляшки и не связаны с серьезностью ранее существовавшего стеноза.
   Некоторые параметры (многососудистое поражение, дисфункция левого желудочка, положительный стресс-тест при малых нагрузках) отражают более серьезное и распространенное поражение коронарных артерий и ухудшают прогноз [5, 6].
   Понимание патофизиологии стабильной стенокардии и разделение пациентов на группы с низким, промежуточным или высоким риском серьезных коронарных событий помогает определиться с выбором метода лечения.
   Предотвращение острых коронарных событий базируется на исправлении сердечно-сосудистых факторов риска. Хорошо известно, что модификация факторов риска коронарной болезни сердца (КБС) эффективна в снижении сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости. Нормализация уровня артериального давления (АД), уровня гликемии, устранение дислипидемии, отказ от курения улучшают выживаемость и снижают частоту коронарных инцидентов. Так, назначение статинов позволяет уменьшить частоту острых коронарных событий, стабилизируя атероматозные бляшки и улучшая эндотелиальную функцию, а антитромбоцитарные препараты – предотвратить тромботический процесс, который сопровождает разрыв атероматозной бляшки [6, 7].
   Эффективное устранение симптомов стенокардии с помощью соответствующей фармакологической терапии является основополагающим в улучшении качества жизни.
   Обобщение накопленного клинического опыта, положенное в основу Рекомендаций Европейского кардиологического общества по лечению стабильной стенокардии 2006 г. [6], подтверждает, что основой фармакологического лечения хронической стабильной стенокардии по-прежнему остаются 3 класса антиангинальных препаратов – b-блокаторы, нитраты и блокаторы кальциевых каналов. Все три класса антиангинальных средств эффективны в профилактике стенокардии, и исследования не показали преимущества какого-либо одного из них.   

Нитраты
   
Нитраты – наиболее старые из всех антиангинальных препаратов, используются в клинической практике более 100 лет.
   Они уменьшают потребность миокарда в кислороде за счет системного расширения вен и артерий, которое снижает пред- и постнагрузку левого желудочка и таким образом уменьшает работу миокарда. Нитраты также действуют непосредственно на коронарное кровообращение. EDRF (или NO) – важный вазодилататор, продуцируемый эндотелием. Нитраты метаболизируются в NO в эндотелиальных клетках, и они поставляют NO непосредственно сосудистым гладкомышечным клеткам. Поскольку нитраты обходят механизм эндотелийзависимой вазодилатации, который поврежден при ИБС, они эффективны в пораженных атеросклерозом коронарных артериях и увеличивают поток крови к ишемизированным областям миокарда.
   Почти все пациенты со стенокардией принимают короткодействующие нитраты. Для сублингвального приема обычно используются таблетки нитроглицерина – НГ (0,5–1 мг). Хорошим купирующим эффектом обладают аэрозольные формы нитратов (НГ и изосорбид динитрат – ИСДН). Например, изокет-аэрозоль – одно нажатие на распылитель высвобождает 1,25 мг изосорбида динитрата. Раствор разбрызгивают в полости рта. Антиангинальный эффект наступает быстрее, чем при приеме таблеток под язык. ИСДН оказывает более длительное (до 90 мин), чем нитроглицерин (до 15 мин), действие. Эти же препараты могут использоваться как профилактика стенокардии в течение ожидаемого, краткосрочного физического или эмоционального напряжения. Пациенты должны всегда иметь при себе быстродействующие нитраты. Развитие толерантности обычно не является проблемой для короткодействующих нитратов, поскольку они их используют не слишком часто [8].
   Когда ангинозные приступы возникают регулярно и ограничивают привычный уровень активности, возникает потребность в приеме нитратов пролонгированного действия. Лечение долгодействующими нитратами уменьшает частоту и серьезность ангинозных атак и увеличивает переносимость нагрузок. Из-за вероятности развития толерантности к нитратам пациенты, принимающие долгодействующие нитраты, должны ежедневно иметь "нитрат-свободный" интервал, чтобы сохранить терапевтические эффекты [6, 9].
   Препараты НГ из-за низкой биодоступности при приеме внутрь обычно применяются накожно в виде мази и пластырей. Так, 2% нитроглицериновая мазь при нанесении на кожу обеспечивает пролонгированное (4–6 ч) антиангинальное действие. Недостатком данной лекарственной формы является то, что индивидуальная скорость всасывания НГ с поверхности кожи имеет большую вариабельность. Эти недостатки удалось устранить при создании нитропластыря – трансдермальной системы, обеспечивающей продолжительное равномерное, практически не зависящее от свойств кожи поступление НГ в кровоток. Максимальный эффект развивается через 2–3 ч. Рекомендуемая продолжительность применения трансдермальной системы – 12–16 ч, в течение которых поддерживается постоянная эффективная концентрация в кровотоке, затем пластырь необходимо удалять, чтобы обеспечить безнитратый интервал для предупреждения возникновения толерантности [5].
   Трансдермальная система НГ, несомненно, обладает преимуществами у больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, нарушением функции глотания, больных непосредственно после инфаркта миокарда и инсульта. Это “видимая” терапия, повышающая приверженность больных к лечению. Конечно, необходимое условие успешной терапии – это правильное применение трасдермальной системы пациентом.
   Наибольшее распространение получили долгодействующие пероральные нитраты, содержащие или ИСДН или изосорбид-5-мононитрат (ИСМН), основной активный метаболит ИСДН [6].
   Лекарственные формы ИСДН могут быть в виде обычных таблеток с естественным высвобождением препарата и таблеток с замедленным его высвобождением (ретардные формы), обеспечивающих приблизительно на 30% большую продолжительность действия. Минимальная эффективная разовая доза ИСДН при приеме внутрь – 20 мг. С этой дозы обычно начинают лечение. При недостаточном терапевтическом эффекте целесообразно увеличивать разовую дозу ИСДН до 30–40 мг и даже 60 мг [8]. Хорошо известно, что больные могут по-разному реагировать на равные дозы одного и того же препарата. Тем не менее индивидуальная чувствительность игнорируется, и препараты обычно назначают шаблонно, по 1 таблетке 3–4 раза в день. Чтобы определить у конкретного больного максимальную эффективную дозу нитратов, рекомендуется, измерив исходное систолическое АД (САД), дать препарат и повторить измерение на пике проявления гемодинамического действия препарата (обычно через 1–2 ч). Если САД снижается на 10–15 мм рт. ст., то дозу следует считать достаточной для данного пациента. Дальнейшее ее увеличение обычно не дает прироста антиангинального действия, а вероятность проявления побочных эффектов становится высокой. Если снижения не произошло, для усиления антиангинального действия (если это требуется) разовую дозу следует увеличить [9]. Кратность приема препарата определяется длительностью его действия и продолжительностью временного интервала, на протяжении которого необходимо обеспечить повышение толерантности к нагрузке. С увеличением дозы ИСДН отмечается нарастание не только выраженности, но и длительности антиангинального действия. Антиангинальное действие после однократного приема кардикета 20 составляет 5 ч, кардикета 40 – 6–7, а кардикета 60 – 8–9 ч.
   Широкое распространение для лечения стабильной стенокардии получили мононитраты – препараты основного метаболита ИСДН (ИСМН). Его преимуществами являются высокая (близкая к 100%) биодоступность и то, что сам мононитрат обладает продолжительным антиангинальным действием. Имеется несколько лекарственных форм ИСМН.
   Во-первых, это таблетки, содержащие 20 мг ИСМН и являющиеся монофазным препаратом. Продолжительность эффекта обеспечивается свойствами самого действующего вещества. Терапевтическая концентрация достигается через 30 мин. Продолжительность антиангинального действия до 8 ч.
   Во-вторых, таблетки и бифазные капсулы, содержащие 50 мг ИСМН, – лекарственные формы с замедленным высвобождением препарата: 30% дозы высвобождается быстро, а 70% дозы высвобождается постепенно, обеспечивая длительное поддержание терапевтической концентрации препарата в крови. По антиангинальной эффективности препараты такие же, как содержащие 20 мг, длительность же антиангинального эффекта возрастает, обеспечивая защитное действие в течение всей активной части дня (до 16 ч) [8, 9].
   Все длительно действующие препараты ИСДН и ИСМН одинаково эффективны при применении в эквивалентных дозах [10].
   Профилактическое применение нитратов в адекватных дозах существенно улучшает качество жизни у пациентов со значительно ограниченной из-за стенокардии переносимостью физических нагрузок [11]. Именно эти пациенты наиболее высоко оценивают пользу от применения препарата. Правильное определение показаний для назначения нитратов и выбор достаточно эффективной дозы обеспечивают высокую эффективность лечения. Продолжительность действия нитратов должна соответствовать потребности конкретного больного, т.е. времени выполнения физических нагрузок, которые могут вызвать приступ стенокардии. Из-за возможности развития толерантности к нитратам пациенты, принимающие долгодействующие нитраты, должны ежедневно иметь свободный от нитратов интервал, чтобы сохранить их терапевтическую эффективность. Это дает возможность многолетнего эффективного применения нитропрепаратов.
   Нет нитропрепаратов, способных длительно оказывать круглосуточный антиангинальный эффект, поэтому у пациентов, имеющих наряду с дневными ночные или ранние утренние приступы стенокардии, можно добиться большего успеха с помощью b-блокаторов или антагонистов кальциевых каналов [6].   

b-Блокаторы
   
b-Блокаторы – эффективные антиангинальные лекарства, которые устраняют симптомы, увеличивают переносимость нагрузок и сокращают потребление короткодействующих нитратов [10, 12, 13]. Они уменьшают потребность в кислороде, урежая частоту сердечных сокращений, снижая артериальное давление и сократимость миокарда. Перфузия ишемизированных областей улучшается за счет удлинения диастолы (т.е. времени перфузии) и устранения коронарного обкрадывания вследствие увеличения сосудистого сопротивления в неишемизированных областях.
   В рекомендациях Европейского общества кардиологов b-блокаторы (если нет противопоказаний) предлагаются в качестве средства первого ряда для лечения стабильной стенокардии [6].
   Обычно используются b1-блокаторы, доказавшие высокую антиангинальную эффективность, – metoprolol, atenolol и bisoprolol. Чтобы достигнуть круглосуточного антиангинального эффекта, назначают b1-блокаторы с длинным периодом циркуляции в плазме крови (например, bisoprolol) или лекарственные формы, обеспечивающие поддержание концентрации препарата в плазме крови (например, metoprolol CR). Для поддержания равномерной концентрации в плазме крови атенолола (период полувыведения 6–9 ч), оптимальным является двукратный ежедневный прием, но следует иметь в виду, что увеличение дозы препарата также увеличивает продолжительность b-блокирующего действия. Наиболее часто дозы, позволяющие достигнуть полного антиангинального эффекта, составляют: bisoprolol 10 мг/день, metoprolol CR 200 мг/день, atenolol 100 мг/день однократно (или по 50 мг дважды.). Степень достигнутой блокады b-адренергических рецепторов может быть оценена пробой с нагрузкой.
   Метаанализ влияния различных b-блокаторов на смертность нашел существенное сокращение смертности при длительном вторичном профилактическом лечении после перенесенного ИМ. На основании этих данных было предположено, что b-блокаторы могут оказать кардиопротективное действие также и у пациентов со стабильной КБС. Однако это не было доказано в плацебо-контролируемом испытании [6].
   Большие исследования эффективности терапии b-блокаторами при стабильной стенокардии, APSIS [14] и TIBET [4] не показали существенного различия результатов между пациентами, лечившимися b-блокаторами или блокаторами кальциевых каналов, нифедипином или верапамилом. Эти исследования подтвердили выгодные антиангинальные свойства b-блокатора, но не дали ответа, изменяет ли лечение прогноз пациентов с устойчивой стенокардией.   

Блокаторы кальциевых каналов
   
Блокаторы кальциевых каналов (БКК) имеют хорошо установленный антиангинальный эффект [10, 12–14]. Это гетерогенный класс лекарств, которые расширяют коронарные и другие артерии путем блокирования притока Са через каналы L-типа. Антиангинальное действие БКК связано с уменьшением работы сердца вследствие системной вазодилатации, а также коронарной вазодилатации и противодействия вазоспазму.
   Неселективные или пульсурежающие БКК (верапамил и дилтиазем) в некоторой степени снижают сократимость миокарда и атриовентрикулярную проводимость [10]. Даже вазоселективные дигидропиридиновые БКК (нифедипин, амлодипин и фелодипин) могут вызвать некоторую кардиодепрессию, но этому противодействует рефлексогенная симпатическая активация сердца с легким увеличением ЧСС, которая спадает со временем. Однако признаки симпатической активации могут наблюдаться даже спустя месяцы лечения дигидропиридиновыми БКК [15].
   БКК пролонгированного действия (например, амлодипин) или формы замедленного высвобождения БКК короткого действия (такие как нифедипин, фелодипин, верапамил и дилтиазем) предпочтительны для минимизирования колебаний плазменной концентрации и сердечно-сосудистых эффектов [16].
   Результаты исследования CAMELOT [17] показали, что антиангинальные эффекты амлодипина при сравнении с лечением плацебо значительно снижают частоту госпитализаций вследствие стенокардии, а также потребность в реваскуляризации в течение 2 лет наблюдения.
   В исследовании CAPE [18] лечение амлодипином в сравнении с плацебо привело к умеренному, но значительно большему снижению ишемии при холтеровском мониторировании после 7 нед лечения. Пациенты сообщали о большем уменьшении ангинозных атак (70% против 44%) и более явном снижении потребления нитроглицерина (67% против 22%) в течение 10 нед лечения амлодипином при сравнении с плацебо. Профиль побочных эффектов амлодипина был благоприятным и в CAMELOT, и в CAPE. В исследовании ACTION [19] терапия нифедипином хотя и не сопровождалась снижением первичных конечных точек (смерть, острый ИМ, рефрактерная стенокардия, вновь возникшая сердечная недостаточность, и периферическая реваскуляризация), потребность в аортокоронарном шунтировании (АКШ) снизилась.

Другие классы препаратов
   
Активатор калиевых каналов – никорандил – препарат с нитратоподобным эффектом. В дополнение к его антиангинальным свойствам никорандил имеет кардиопротективные свойства. В исследовании IONA [20] при сравнении с плацебо было продемонстрировано снижение частоты госпитализаций из-за кардиальных болей в груди и снижения риска сердечной смерти или нефатального ИМ у пациентов со стабильной стенокардией, получавших никорандил в течение 1,6 года дополнительно к обычной терапии. Никорандил обычно применяется в дозе 20 мг 2 раза в день для профилактики стенокардии. Толерантность к антиангинальному действию может развиться при длительном применении, но перекрестная толерантность с нитратами не является проблемой.
   Блокаторы синусового узла, такие как ивабрадин, оказывают отрицательный хронотропный эффект в покое и при нагрузке, обладают доказанной антиангинальной эффективностью и могут использоваться как альтернативный препарат у пациентов, не переносящих b-блокаторы [21].
   Метаболически активные препараты увеличивают метаболизм глюкозы в сравнении с таковым жирных кислот. Показано, что как триметазидин [22], так и ранолазин [23] обладают антиангинальным эффектом. Они могут использоваться в комбинированной терапии с гемодинамически активными препаратами, так как их первичное действие реализуется не через снижение ЧСС или АД. Оказывают ли эти препараты влияние на прогноз пациентов со стабильной стенокардией, не определено.
   Нередко альтернативой медикаментозному лечению выдвигаются методы реваскуляризация миокарда [чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ): ангиопластика и стентирование; АКШ]. Метаанализ исследований, сравнивающих ЧКВ с медикаментозным лечением стабильной стенокардии, показал высокую антиангинальную эффективность, а также то, что по сравнению с консервативным лечением ЧКВ не уменьшает смертность или риск ИМ в течение длительного периода наблюдения [24].
   Таким образом, антиангинальные препараты (b-блокаторы, долгодействующие нитраты, БКК) и реваскуляризующие процедуры уменьшают частоту ангинозных приступов и увеличивают свободную от стенокардии продолжительность нагрузок. Однако антиангинальные препараты не снижают частоту серьезных неблагоприятных клинических исходов, таких как ИМ или внезапная коронарная смерть. Доступные данные не в состоянии показать превосходство процедур реваскуляризации по сравнению с лечением антиангинальными лекарствами (за исключением пациентов со стенозом ствола левой коронарной артерии и серьезным поражением 3 коронарных артерий, когда показано АКШ) [6].
   Таким образом, прекращение курения, ежедневные тренирующие физические нагрузки, прием антитромбоцитарных средств, лечение дислипидемии и снижение высокого артериального давления являются основными мероприятиями, направленными на уменьшение частоты смерти и ИМ, и показаны большинству пациентов со стабильной стенокардией.
   Антиангинальная терапия должна назначаться с учетом потребностей каждого пациента и тщательно контролироваться. Дозирование лекарства, выбранного для профилактики приступов стенокардии, необходимо оптимизировать перед добавлением другого лекарства, и целесообразно изменить комбинацию лекарств перед назначением трехкомпонентного режима. Назначение 2 и 3 антиангинальных препаратов в неадекватных дозах, как правило, дает недостаточный эффект и создает впечатление о резистентности стенокардии к терапевтическому лечению. Плохое выполнение назначений также должно учитываться как возможный фактор недостаточной эффективности терапии. Вопрос о выполнении реваскуляризации должен рассматриваться у пациентов, которые не отвечают на адекватное медикаментозное лечение или имеют высокий риск серьезного неблагоприятного исхода [6, 25].   

Литература
1. Кириченко А.А., Громова Г.В., Мартынов А.А. и др. Сравнительная оценка эффективности хирургического и терапевтического лечения ИБС. Сов. мед. 1988; I.
2. Murabito JM, Evans JC, Larson MG, Levy D. Prognosis after the onset of coronary heart disease. An investigation of differences in outcome between the sexes according to inicial coronary disease presentation. Circulation 1993; 88: 2548–55.
3. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM et al. A calcium antagonisy vs. a noncalcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The international Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2805–16.
4. Dargie HJ, Ford I, Fox KM. Total Ishemic Burden European Trial (TIBET). Effects of ischemia and treatment with atenolol, nifedipine SR and their combination on outcome in patients with chronic stable angina. The TIBET Study Group. Eur Heart J 1996; 17: 104–12.
5. Thadani U. Management of Patients With Chronic Stable Angina at Low Risk for Serious Cardiac Events. Am J Cardiol 1997; 79 (12B): 24–30.
6. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. Eur Heart J 2006; 27 (11): 1341–73.
7. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Лечение больных после острых коронарных синдромов. CONSILIUM-MEDICUM. 2004; 06 (11).
8. Кириченко А.А. Стабильная стенокардия и острый коронарный синдром. М., 2001.
9. Марцевич С.Ю. Роль нитратов в современной терапии ишемической болезни сердца. Рус. мед. журн. 2002; 10 (21): 955–7.
10. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Amer Coll Cardiol 1999; 33: 2092–198.
11. Кириченко А.А., Панчук Л.Н. Влияние ингаляционной формы изосорбида динитрата на качество жизни пациентов со стабильной стенокардией. Кардиоваскул. тер. и профилак. 2005; 3.
12. Savonito S, Ardissino D. Selection of drug therapy in stable angina pectoris. Cardiovasc. Drugs Ther 1998; 12: 197–210.
13. Thadani U. Selection of optimal therapy for chronic stable angina. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2006; 8 (1): 23–35.
14. Rehnqvist N, Hjemdahl P, Billing E et al. Effects of metoprolol vs verapamil in patients with stable angina pectoris. The Agina Pectoris Study in Stockholm (APIS). Eur Heart J 1996; 17: 76–81.
15. Hjemdahl P, Wallen NH. Calcium antagonist treatment, sympathetic activity and platelet function. Eur Heart J 1997; 18 (suppl. A): A36–A50.
16. Karlson BW, Emanuelsson H, Herlitz J et al. Evaluation of the antianginal effect of nifedipine: influence of formulation dependent pharmacokinetics. Eur Clin Pharmacol 1991; 40: 501–6.
17. Nissen SE, Tudzcu EM, Libby P et al. Effects of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217–22–25.
18. Deanfield JE, Detry JM, Lihtlen PR et al. Amlodipine reduces transient myocardial ishemia in patients with coronary artery disease: doubl-blind Circadian Anti-Ishemia Program in Europe (CAPE Trial). J Am Coll Cardiol 1994; 24: 1460–7.
19. Pool-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA et al. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION Trial): randomized controlled trial. Lancet 2004; 364: 849–57.
20. The IONA Study Grup.Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA): randomized trial. Lancet 2002; 359: 1269–75.
21. Tardif JC, Ford I, Tendera M et al. Efficacy of ivabradin, a new selective If ingibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 2005; 26: 2529–36.
22. Marzilli M, Klein WW. Efficacy and tolerability of trimetazidine in stable angine: a meta-analysis of randomized, double-blind, controlled trials. Coronary Artery Dis 2003; 14: 171–9.
23. Chaitman BR, Pepine CJ, Parker JO et al. Effects of ranolasine with atenolol, amlodipine, or diltiasem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 309–16.
24. Demosthenes G. Katritsis, John PA. Ioannidis. Percutaneous Coronary Intervention Versus Conservative Therapy in Nonacute coronary Artery Disease. A Meta-Analysis. Circulation 2005; lll: 2906–12.
25. Thadani U. DRUGS, DEVICES, CORONARY STENTS OR BYPASS SURGERY FOR TREATING PATIENTS WITH STABLE ANGINA. International conferecia "Coronary Deseas". 2005; October, Istambul, №229.



В начало
/media/consilium/06_11/70.shtml :: Wednesday, 14-Mar-2007 20:03:05 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster