Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 11/2006 ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА [НА ПЕРЕКРЕСТКЕ МНЕНИЙ ]

Лечение хронической ишемической болезни сердца


В.П.Лупанов

НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова, ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росздрава, Москва

Хроническая ишемическая болезнь сердца (ИБС) чаще всего проявляется стабильной стенокардией напряжения. Лечение стенокардии с помощью антиангинальных средств является сугубо симптоматическим, дающим временный эффект избавления от болевого синдрома или уменьшения его выраженности. На самом деле лечение таких больных должно проводиться параллельно и в комплексе с современными мероприятиями по вторичной профилактике атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений [1].
   Продолжительное, с хорошим комплаенсом со стороны больного комплексное лечение не только избавляет пациента от приступов стенокардии, но и реально уменьшает сердечно-сосудистую смертность и обеспечивает благоприятное течение болезни с меньшим числом осложнений и обострений, снижением потребности в хирургических вмешательствах на сосудах сердца и повторных госпитализациях.
   Лечение стенокардии - это не только антиангинальное или антиишемическое воздействие, но в первую очередь и главным образом - лечение, ставящее себе целью продлить жизнь больного как можно дольше путем воздействия на основные факторы и механизмы прогрессирования коронарного атеросклероза [2]. Обязательными условиями терапии хронической ИБС являются: борьба с факторами риска, нормализация артериального давления (АД), назначение аспирина всем, кому он не противопоказан, снижение концентрации липидов до максимально допустимых уровней. Параллельно должна решаться и частная задача - собственно лечение, направленное на устранение или хотя бы уменьшение частоты и выраженности ангинального синдрома. Понятно, что в этом случае мы пользуемся быстро наступающими эффектами симптоматического лечения и отдаем себе отчет в том, что симптоматическое (не только медикаментозное, но и хирургическое) лечение практически не влияет на продолжительность жизни больного, но существенно улучшает ее качество.

Антиангинальная терапия
   
Целью антиангинальной терапии является уменьшение числа приступов стенокардии в течение суток вплоть до полного их устранения. Это дает возможность больному быть в повседневной жизни достаточно активным, не чувствовать жизненного дискомфорта в связи со многими ограничениями, предшествовавшими лечению. Подобные изменения физического и психологического статуса больного объективно приводят к существенному улучшению качества его жизни. Кроме того, во многих случаях симптоматическая терапия позволяет больному продолжать профессиональную деятельность, если она не сопряжена с тяжелым физическим трудом. Основным недостатком даже эффективной антиангинальной терапии, как уже говорилось, является то, что она не оказывает влияния на смертность и продолжительность жизни больных. С другой стороны, некоторые из применяемых для антиангинальной терапии лекарственных средств (например, b-адреноблокаторы) используются с успехом и для длительной вторичной профилактики, достоверно предотвращая смертность и существенно улучшая течение ИБС. В то же время большинство средств, используемых для вторичной профилактики, а также некоторые немедикаментозные методы (например, физические тренировки) обладают достаточно выраженным антиангинальным эффектом. Аддитивность эффектов симптоматической терапии и мероприятий по вторичной профилактике облегчает и ускоряет наступление клинических эффектов обоих направлений лечения и вторичной профилактики.
   Больной ИБС обращается к врачу при первом появлении болевых приступов или при их возобновлении. Поэтому медикаментозное лечение в этих случаях фактически направлено на избавление больного от приступов стенокардии. Хотя лечение стенокардии кардинально не влияет на смертность и другие конечные точки болезни (которые хорошо поддаются комплексной вторичной профилактике), для больного стенокардией болевые приступы, нередко постоянно угнетающие его, становятся самой актуальной проблемой.
   Основными целями лечения больных ИБС являются: улучшение качества жизни пациента за счет снижения частоты приступов стенокардии и других актуальных для больного симптомов, ухудшающих его качество жизни; профилактика острого инфаркта миокарда; улучшение выживаемости. Успешным антиангинальное лечение считается в случае полного или почти полного устранения приступов стенокардии и возвращения больного к нормальной активности (стенокардия не более I функционального класса - ФК, когда болевые приступы возникают только при значительных нагрузках) и при минимальных побочных эффектах терапии [3].
   В терапии хронической ИБС со стенокардией применяют 3 основные группы препаратов: b-адреноблокаторы, антагонисты кальция, органические нитраты, которые существенно уменьшают количество приступов стенокардии, снижают потребность в нитроглицерине, повышают переносимость физической нагрузки и улучшают качество жизни больных.
   Однако до сих пор практические врачи неохотно назначают новые эффективные препараты в достаточных дозах. Кроме того, при наличии большего выбора современных антиангинальных и антиишемических препаратов необходимо исключить устаревшие, недостаточно эффективные. Правильно выбрать метод лечения помогает откровенная беседа с больным, объяснение причины болезни и ее осложнений, необходимости проведения дополнительных неинвазивных и инвазивных методов исследования. Поэтому каждому конкретному больному врач должен стараться подобрать антиангинальную терапию индивидуально. Задачей врача является не только правильный выбор конкретного препарата и его дозы, но также контроль за эффективностью и безопасностью лечения.
   Согласно результатам исследования ATР-survey (Angina Treatment Patterns) в России при выборе антиангинальных препаратов с гемодинамическим механизмом действия в режиме монотерапии предпочтение отдается нитратам (11,9%), затем - b-адреноблокаторам (7,8%) и антагонистам кальция (2,7%), однако чаще всего (в 76%) назначается комбинированная терапия [4].   

Органические нитраты
   
В основе антиишемического действия нитратов лежит значительное изменение гемодинамических показателей: снижение пред- и постнагрузки левого желудочка, снижение сосудистого сопротивления, в том числе коронарных артерий, снижение АД и некоторые другие механизмы. Основные показания к приему нитратов - лечение и предупреждение стенокардии напряжения и покоя у больных ИБС. Нитраты используются для предупреждения приступов вазоспастической стенокардии; приступов стенокардии, сопровождающихся проявлениями левожелудочковой недостаточности; при острых коронарных синдромах.
   В первую очередь нитраты используются для купирования приступов стенокардии. Большинство больных прибегают к помощи нитроглицерина в случаях, когда боль не проходит при остановке во время ходьбы, физическом напряжении и является достаточно интенсивной. В этих случаях прием нитроглицерина за 2-3 мин буквально освобождает человека от гнетущего чувства обреченности и страха. После приступа больной буквально преображается, он опять здоров, тяжелые предчувствия уходят. В этом смысле нитроглицерин является одним из ценнейших средств, которыми с успехом пользуются большинство больных ИБС ежедневно. Для этих целей существуют 2 формы нитроглицерина.
   Нитроглицерин, принимаемый сублингвально (0,3-0,6 мг), или аэрозоль нитроглицерина. Их можно использовать столько раз, сколько приступов развивается у больного. Однако крайне редко при частом и длительном приеме нитроглицерина возможно развитие метгемоглобинемии (в связи с переходом гемоглобина в метгемоглобин), что приводит к уменьшению транспорта кислорода.
   При плохой переносимости нитроглицерина для купирования приступа стенокардии можно использовать нитросорбид, молсидомин или антагонист кальция нифедипин, рассасывая или разжевывая таблетки при приеме их под язык.
   Органические нитраты, принимаемые внутрь или накожно, используют и для предупреждения приступов стенокардии. Эти препараты обеспечивают долговременную гемодинамическую разгрузку сердца, улучшают кровоснабжение ишемизированных областей и повышают физическую работоспособность. Их стараются назначать перед предстоящими физическими нагрузками или другими ситуациями, вызывающими стенокардию [5].
   Больным стабильной стенокардией нитраты назначаются в зависимости от ФК. Больные I ФК, как правило, не нуждаются в антиангинальных средствах. Больным стабильной стенокардией II ФК возможно прерывистое назначение нитратов перед ситуациями, способными вызвать появление приступа стенокардии. Больным с более тяжелым течением стенокардии (III-IV ФК) нитраты следует назначать регулярно; у таких больных надо стремиться поддерживать эффект в течение дня. При стенокардии IV ФК (когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время) нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить эффект в течение всех суток.
   В настоящее время при лечении стабильной стенокардии в основном используют пролонгированные формы изосорбид-5-мононитрата (ИС-5-МН), которые удобны для пациента, так как их можно применять 1 раз в сутки, сохраняя устойчивый клинический эффект.
   Существуют лекарственные формы ИС-5-МН в виде таблеток обычного и пролонгированного действия для приема внутрь. Стандартные лекарственные формы ИС-5-МН - таблетки по 20 и 40 мг - назначают 1-2 раза в день в зависимости от частоты приступов стенокардии. Дозы препаратов от 40 до 100 мг обеспечивают терапевтическую концентрацию в плазме крови в течение 12 ч и более низкую концентрацию в течение остального времени при однократном приеме. Пролонгированные формы ИС-5-МН назначают 1 раз в день утром ежедневно; препараты обеспечивают длительную защиту в течение дневной активности больных. Доказана длительная эффективность ИС-5-МН без развития толерантности.
   Преимуществам применения препаратов ИС-5-МН перед другими нитратами являются: быстрое и полное всасывание после приема, отсутствие эффекта "первого прохождения", наличие только одного активного вещества, четкая корреляция между дозой, концентрацией в крови и фармакологическим эффектом.
   При использовании лекарственных форм нитратов пролонгированного действия не происходит резкого спада концентрации препарата в крови, соответственно на фоне их приема развитие синдрома отмены наименее вероятно. Синдром отмены не наблюдается или его проявления не так выражены у пациентов, получающих комбинированную терапию (нитраты + b-блокаторы).
    При назначении нитратов следует учитывать развитие толерантности к ним, особенно при длительном приеме, и побочные эффекты, затрудняющие их использование (головная боль, сердцебиение, головокружение), вызванные рефлекторной синусовой тахикардией. Трансдермальные формы нитратов в виде мазей, пластырей и дисков в силу трудности их дозирования и быстрого развития к ним толерантности не нашли широкого применения. Неизвестно также, улучшают ли нитраты прогноз больного стабильной стенокардией при длительном применении, что делает сомнительным целесообразность их назначения в отсутствие стенокардии и ишемии миокарда [6]. Не редкостью является такая крайность, как гипердиагностика ИБС и применение антиангинальных препаратов (чаще всего - нитратов) по принципу "на всякий случай". Так, по данным эпидемиологического исследования ЭПОХА, частота применения различных нитратов в репрезентативной выборке российских больных с сердечно-сосудистой патологией достигает 55%. В то же время в европейских исследованиях в аналогичной выборке больных частота применения нитратов составляет лишь 30-32% [7]. Очевидно, что перестраховочная "нитратная" тактика ведения больных ИБС не только бесполезна, но и может быть сопряжена с потенциальным риском.
   К нитратоподобным препаратам относятся сиднонимины: молсидомин - препарат, отличающийся от нитратов по химической структуре, но с подобным механизмом действия. В некоторых исследованиях молсидомин уменьшал напряжение стенки сосудов, улучшал коллатеральное кровообращение в миокарде и обладал антиагрегационными свойствами [8]. Эффект молсидомина проявляется через 15-20 мин, продолжительность действия препарата составляет от 1 до 6 ч (в среднем 4 ч). Ретардную форму молсидомина 8 мг принимают 1-2 раза в сутки, так как действие препарата длится более 12 ч. Препараты сиднониминов хотя и являются более "молодыми", чем нитраты, не имеют каких-либо преимуществ перед последними. Препараты сиднониминов чаще применяются при непереносимости нитратов.   

b-Адреноблокаторы
   
Препараты этой группы применяются в лечении больных ИБС на протяжении более сорока лет. b-Блокаторы являются препаратами первого выбора для лечения стенокардии, особенно у больных, перенесших инфаркт миокарда, так как они оказывают быстрый антиангинальный эффект и к тому же приводят к уменьшению смертности и частоты повторного инфаркта при длительном применении [9].
   b-Адреноблокаторы вызывают антиангинальный эффект путем снижения потребности миокарда в кислороде (за счет урежения частоты сердечных сокращений - ЧСС, снижения АД и сократительной способности миокарда), увеличения доставки к миокарду кислорода (в силу усиления коллатерального кровотока, перераспределения его в пользу ишемизированных слоев миокарда - субэндокарда), антиаритмического и антиагрегационного действия, снижения накопления кальция в ишемизированных кардиомиоцитах.
   Показаниями к применению b-блокаторов является наличие стенокардии, стенокардии при сопутствующей артериальной гипертонии, сопутствующая сердечная недостаточность, "немая" ишемия миокарда, ишемия миокарда при сопутствующих нарушениях ритма. При отсутствии прямых противопоказаний, b-блокаторы назначают всем больным ИБС, особенно после инфаркта миокарда с целью улучшения отдаленного прогноза.
   Среди b-блокаторов широко применяют пропранолол (80-320 мг/сут), атенолол (25-100 мг/сут), метопролол (50-200 мг/сут), карведилол (25-50 мг/сут), бисопролол (5-20 мг/сут), бетаксолол (20 мг/сут), небиволол (5 мг/сут). Препараты, обладающие кардиоселективностью (атенолол, метопролол, бетаксолол), оказывают преимущественно блокирующее влияние на b1-адренорецепторы и обладают высокой эффективностью.
   Одним из наиболее широко применяемых кардиоселективных препаратов является атенолол. Начальная его доза составляет 50 мг в сутки. В дальнейшем она может быть увеличена до 200 мг/сут. Препарат назначают однократно в утренние часы. При выраженном нарушении функции почек суточная доза должна быть уменьшена. По антиангинальной активности атенолол уступает многим другим b-адреноблокаторам, и в длительных контролируемых многоцентровых исследованиях препарат не показал своей эффективности у больных, перенесших инфаркт миокарда.
   Другим кардиоселективным b-адреноблокатором является метопролол. Его суточная доза в среднем составляет 100-200 мг, препарат назначают в 2 приема, поскольку b-блокирующий эффект может прослеживаться в течение 12 ч. В настоящее время получили распространение пролонгированные препараты метопролола сукцината, продолжительность эффекта которых достигает 24 ч. Препарат с замедленным высвобождением не ухудшает бронхиальную проходимость, не влияет на уровень глюкозы, существенно улучшает качество жизни пациентов. Метопролола сукцинат повышает приверженность больных к лечению, а за счет равномерного снижения АД на протяжении суток и удобного режима приема (1 раз в сутки) эффективно предотвращает развитие сердечно-сосудистых осложнений. Препарат обладает антиатеросклеротическим эффектом и доказал эффективность в отношении пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
   Бисопролол в сравнении с атенололом и метопрололом обладает более выраженной кардиоселективностью (в терапевтических дозах блокирует только b1-адренорецепторы) и большей продолжительностью действия. Его применяют при стенокардии однократно в сутки в дозе 2,5-10 мг. Основные механизмы действия бисопролола у больных ИБС с ХСН включают: уменьшение ЧСС, антиаритмическое действие, снижение электрической нестабильности миокарда, блокаду процессов ремоделирования сердца (уменьшение гипертрофии миокарда и сокращение полостей сердца), нормализацию диастолической функции левого желудочка (ЛЖ), увеличение сердечного выброса и др. Ослабление нейрогуморальной стимуляции сердца при лечении бисопрололом не ухудшает сократимости миокарда и даже способствует улучшению гемодинамики у больных ИБС с ХСН. Назначение бисопролола во время и после операции на сердце или сосудах достоверно уменьшало вероятность смерти от любых причин и вероятность нефатального инфаркта миокарда у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений [10].
   Для достижения положительных клинических и гемодинамических эффектов b-блокаторов суточная доза бисопролола должна составлять 7,5-10 мг, метопролола 100-200 мг, карведилола 50-100 мг.
   Карведилол оказывает сочетанное неселективное b-, a1-блокирующее и антиоксидантное действие. Он блокирует как b1-, так и b2-адренорецепторы, не обладая собственной симпатомиметической активностью. За счет блокады a1-адренорецепторов, располагающихся в гладкомышечных клетках стенки сосудов, карведилол вызывает выраженную вазодилатацию. Таким образом, карведилол сочетает в себе b-адреноблокирующую и вазодилатирующую активность, с чем главным образом и связано его антиангинальное и противоишемическое действие, сохраняющееся при длительном применении. Карведилол оказывает также гипотензивное действие, он подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток, играющую проатерогенную роль. Препарат способен уменьшать вязкость плазмы крови, агрегацию эритроцитов и тромбоцитов. У пациентов с нарушением функции ЛЖ или ХСН карведилол благоприятно влияет на гемодинамические показатели (уменьшает пред- и постнагрузку), повышает фракцию выброса и уменьшает размеры ЛЖ. Таким образом, назначение карведилола показано в первую очередь больным ИБС, перенесшим инфаркт миокарда, с ХСН, поскольку у этой группы больных доказана его способность существенно улучшать прогноз заболевания и увеличивать продолжительность жизни. При сравнении карведилола (средняя суточная доза 20,5 мг) и атенолола (средняя суточная доза 25,9 мг) было показано, что оба препарата, назначаемые 2 раза в день, одинаково эффективны при лечении больных стабильной стенокардией напряжения [11].
   Бетаксолол - липофильный высокоселективный b-блокатор с большой продолжительностью действия (период полувыведения 16-22 ч) и стабильным эффектом. Высокая селективность бетаксолола обусловливает его хорошую переносимость. В плацебо-контролируемом исследовании 115 больных со стабильной стенокардией, получавших в качестве антиангинальной терапии только нитроглицерин, были рандомизированы на группы бетаксолола (20 мг/сут) или плацебо. Лечение бетаксололом привело к уменьшению количества приступов стенокардии за сутки, уменьшению потребности в нитроглицерине и увеличению толерантности к нагрузке [12]. При сравнении в перекрестном исследовании антиангинальной эффективности атенолола в дозе 100 мг/сут и бетаксолола в дозе 20 мг/сут оказалось, что бетаксолол вызывает более выраженное уменьшение ЧСС. При этом снижение АД было одинаковым при использовании обоих препаратов. Более выраженное влияние на ЧСС бетаксолол оказывал и при проведении нагрузочного теста [13].
   Одним из ориентиров адекватности используемой дозы b-адреноблокаторов является снижение ЧСС в покое до 55-60 уд/мин. В отдельных случаях у больных с тяжелой стенокардией ЧСС в покое может быть снижена менее 50 уд/мин.
   Небиволол - новый селективный b1-адреноблокатор, стимулирующий также эндотелиальный синтез оксида азота (NO). Препарат вызывает гемодинамическую разгрузку сердца: снижает АД, пред- и постнагрузку, повышает сердечный выброс, увеличивает периферический кровоток. Небиволол является b-блокатором с уникальными свойствами, которые заключаются в способности препарата участвовать в процессе синтеза клетками эндотелия NO, вызывающего расширение сосудов. Это свойство придает препарату дополнительный вазодилатирующий эффект. Препарат применяется прежде всего у больных стенокардией и артериальной гипертонией. Доза препарата 5 мг 1 раз в сутки. В исследовании, проведенном в ФГУ РКНПК Росздрава, было показано, что перевод больных ИБС cо стенокардией напряжения II-III ФК с других b-блокаторов (в 57% - с атенолола) на небиволол за 3 мес позволяет существенно улучшить их субъективное состояние, на 60% снизить частоту приступов стенокардии и на 75% - количество потребляемого нитроглицерина [14].
   Целипролол (200-600 мг/сут) - b-блокатор III поколения, отличается от других b-блокаторов высокой селективностью, умеренной стимуляцией b2-адренорецепторов, прямым вазодилатирующим действием на сосуды, модуляцией высвобождения NO из эндотелиальных клеток, отсутствием неблагоприятных метаболических эффектов. Препарат рекомендуется больным ИБС с сопутствующими хроническими обструктивными заболеваниями легких, дислипидемиями, сахарным диабетом, заболеваниями периферических сосудов, вызванными курением табака. Целипролол (200-600 мг/сут), атенолол (50-100 мг/сут), пропранолол (80-320 мг/сут) обладают сопоставимой антиангинальной эффективностью и в одинаковой степени увеличивают толерантность к физической нагрузке больных со стабильной стенокардией напряжения.
   У больных ИБС b-блокаторы следует назначать: при наличии четкой связи между физической нагрузкой и развитием приступа стенокардии, сопутствующей артериальной гипертонии; наличии нарушений ритма сердца (суправентрикулярной или желудочковой аритмии), перенесенном инфаркте миокарда. Большинство неблагоприятных эффектов b-блокаторов связано с блокадой b2-рецепторов. Необходимость контроля за назначением b-блокаторов и встречающиеся побочные эффекты (брадикардия, гипотония, бронхоспазм, некоторое снижение сократимости миокарда, блокады сердца, синдром слабости синусового узла, чувство усталости, бессонница), приводят к тому, что врач не всегда использует этот ценный класс препаратов. Основными врачебными ошибками при назначении b-адреноблокаторов являются: применение малых доз препаратов, назначение их реже, чем нужно и отмена препаратов при снижении ЧСС в покое менее 60 уд/мин. b-Блокаторы необходимо отменять постепенно в связи с возможностью развития синдрома отмены.   

Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция)
   
Основной точкой приложения препаратов данной группы на уровне клетки являются медленные кальциевые каналы, по которым ионы кальция переходят внутрь гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и сердца. В присутствии ионов кальция происходит взаимодействие актина и миозина, обеспечивающих сократимость миокарда и гладких мышечных клеток. Кроме того, кальциевые каналы "задействованы" в генерации пейсмекерной активности клеток синусового узла и проведении импульса по атриовентрикулярному узлу.
   Установлено, что вазодилатирующий эффект, вызванный антагонистами кальция, осуществляется не только посредством прямого действия на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, но и опосредованно - через потенцирование высвобождения NO эндотелием сосудов. Этот феномен был обнаружен у большинства дигидропиридинов и исрадипина, в меньшей степени - у нифедипина и негидропиридиновых препаратов. Для длительного лечения стенокардии из производных дигидропиридинов рекомендуется использовать только пролонгированные лекарственные формы или длительно действующие препараты антагонистов кальция. Блокаторы кальциевых каналов - мощные вазодилататоры, они снижают потребность миокарда в кислороде, расширяют коронарные артерии. Препараты могут применяться при вазоспастической стенокардии, сопутствующих обструктивных легочных заболеваниях. Дополнительным показанием к назначению антагонистов кальция является синдром Рейно, а также для фенилалкиламинов (верапамила) и бензодиазепинов (дилтиазема) - мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия, гипертрофическая кардиомиопатия.
   Из антагонистов кальция в лечении стенокардии применяются: нифедипин короткого действия 30-60 мг/сут (по 10-20 мг 3 раза) или пролонгированного действия 30-180 мг однократно); верапамил (короткого действия 80-160 мг 3 раза в день; пролонгированного действия 120-480 мг однократно); дилтиазем короткого действия 30-60 мг 3-4 раза в день, пролонгированного действия 120-300 мг/сут однократно; долгодействующие препараты: амлодипин (5-10 мг/сут однократно), лацидипин (2-4 мг/сут).
   Активация дигидропиридинами (нифедипин, амлодипин) симпатоадреналовой системы рассматривается как нежелательное явление и считается основной причиной некоторого повышения смертности больных ИБС при приеме короткодействующих дигидропиридинов при нестабильной стенокардии, остром инфаркте миокарда и, по-видимому, при длительном их применении больными стабильной стенокардией напряжения. В связи с этим в настоящее время рекомендуется использовать ретардные и пролонгированные формы дигидропиридинов. Принципиальных различий в характере фармакодинамического действия с препаратами короткого действия они не имеют. Однако за счет постепенного всасывания ретардные препараты лишены некоторых побочных эффектов, связанных с симпатической активацией, столь характерных для дигидропиридинов короткого действия.
   В последние годы появились данные, свидетельствующие о возможности замедления поражения сосудистой стенки периферических артерий с помощью антагонистов кальция, особенно на ранних стадиях развития атеросклероза [15]. Клиническое значение этого эффекта пока не установлено.
   Амлодипин - антагонист кальция III поколения из группы дигидропиридинов. Амлодипин расширяет периферические сосуды, уменьшает постнагрузку сердца. Ввиду того что препарат не вызывает рефлекторной тахикардии (так как не происходит активации симпатоадреналовой системы), потребление энергии и потребность в кислороде миокарда уменьшаются. Препарат расширяет коронарные артерии и усиливает снабжение миокарда кислородом. Антиангинальный эффект (уменьшение частоты и длительности приступов стенокардии, суточной потребности в нитроглицерине), увеличение толерантности к физической нагрузке, улучшение систолической и диастолической функции сердца при отсутствии угнетающего влияния на синусовый и атриовентрикулярный узел и другие элементы проводящей системы сердца выдвигают препарат на одно из первых мест в лечении стенокардии [16].
   Лацидипин - препарат III поколения из класса антагонистов кальция обладает высокой липофильностью, взаимодействием с клеточной мембраной, а также независимостью тканевых эффектов от его концентрации. Указанные факторы являются ведущими в механизме антиатеросклеротического действия. Лаципидин положительно влияет на эндотелий, тормозит образование молекул адгезии, пролиферацию гладкомышечных клеток и агрегацию тромбоцитов. Кроме того, препарат способен тормозить перекисное окисление липопротеидов низкой плотности, т.е. может воздействовать на один из ранних этапов образования бляшки.
   Таким образом, антагонисты кальция наряду с выраженными антиангинальными (антиишемическими) свойствами могут оказыв ическими) свойствами могут оказывать дополнительное антиатерогенное действие (стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению свободного холестерина в стенку сосуда), что позволяет назначать их чаще больным стабильной стенокардией с поражением артерий разной локализации. В настоящее время антагонисты кальция считаются препаратами второго ряда у больных стенокардией напряжения вслед за b-блокаторами. В качестве монотерапии они позволяют добиться столь же выраженного антиангинального эффекта, как и b-блокаторы. Безусловным преимуществом b-блокаторов перед антагонистами кальция является их способность снижать смертность больных, перенесших инфаркт миокарда. Исследования по применению антагонистов кальция после инфаркта миокарда показали, что наибольший эффект достигается у лиц без выраженной дисфункции левого желудочка, страдающих артериальной гипертонией, перенесших инфаркт миокарда без зубца Q.
   Несомненными достоинствами антагонистов кальция является широкий спектр фармакологических эффектов, направленных на устранение проявлений коронарной недостаточности - антиангинальный, гипотензивный, антиаритмический эффекты. Благоприятно сказывается терапия этими препаратами и на течении атеросклероза. Но эта сторона возможного действия антагонистов кальция требует еще дальнейшего изучения.
   При назначении препаратов с гемодинамическим механизмом действия у пожилых больных следует соблюдать следующие правила: начинать лечение с более низких доз, тщательно контролировать нежелательные эффекты и всегда рассматривать возможность замены препарата при его плохой переносимости и недостаточной эффективности.   

Таблица 1. Рекомендации по фармакотерапии больных стабильной стенокардией с целью улучшения симптомов и/или снижения ишемии миокарда (ESC Guidelines, 2006)
Класс I

1) Купирование и профилактика острых симптомов (приступов) стенокардии с помощью короткодействующих нитратов (нитроглицерин и др.), с предварительной инструкцией по их применению (уровень доказательств В).
2) Оценить эффективность
b1-адреноблокаторов с титрованием дозы препарата до полной, принимая во внимание необходимость
24-часовой защиты миокарда от ишемии (уровень доказательств А).
3) В случае непереносимости или плохой эффективности
b-блокаторов постараться перевести больного на монотерапию антагонистами кальция (уровень доказательств А), пролонгированными нитратами (уровень доказательств С) или никорандилом (уровень доказательств С).
4) Если монотерапия
b-блокаторами неэффективна, добавить дигидропиридиновые антагонисты кальция (уровень доказательств В).

Класс IIa
1) В случае непереносимости
b-блокаторов назначить ингибиторы ионных каналов (If) синусового узла - кораксан (ивабрадин) (уровень доказательств В).
2) Если монотерапия антагонистом кальция или комбинация антагониста кальция +
b-блокатор неэффективны, возможно присоединение нитратов или никорандила. При этом необходимо предупредить возникновение толерантности к нитратам (уровень доказательств С).

Класс IIb
1) Метаболические препараты могут быть использованы в качестве дополнительной терапии или вместо общепринятых препаратов основных групп при плохой переносимости последних (уровень доказательств В).
Как видно, оценка возможности применения метаболических препаратов, никорандила и даже нового антиангинального средства ивабрадина (кораксана) достаточно сдержанная (уровень доказательств - В и даже - С).


Таблица 2. Схема ступенчатого назначения антиангинальных препаратов больным со стабильной стенокардией различных
ФК в амбулаторных условиях (Б.А.Сидоренко и соавт., 1986; с добавлениями)

Ступень (этап лечения)

Характер и объем антиангинальной терапии

Функциональный класс больного стенокардией

I

II

III

IV

1-я

Монотерапия:

нитрат

b-блокатор

антагонист кальция

-

+

-

-

-

+

-

-

-

+

-

-

2-я

Сочетание 2 препаратов:

нитрат + b-блокатор

b-блокатор + антагонист кальция

нитрат + антагонист кальция

b-блокатор + триметазидин

-

+

+

-

-

-

+

-

-

+

+

-

-

+

+

-

3-я

Сочетание 3 препаратов и более

нитрат + b-блокатор + антагонист кальция

-

-

+

+

нитрат + b-блокатор + триметазидин

-

-

+

+

b-блокатор + антагонист кальция + триметазидин

-

-

+

+

то же + по показаниям: сердечные гликозиды + диуретики

-

-

+

+

Примечание. В некоторых случаях нитрат может быть заменен молсидомином; b-блокатор - амиодароном или кораксаном. При отсутствии противопоказаний всем больным ИБС рекомендуется постоянный прием аспирина или клопидогреля, статинов и ингибиторов АПФ.

Комбинированная терапия
   
Комбинированная терапия антиангинальными препаратами больных со стабильной стенокардией III-IV ФК проводится по следующим показаниям: 1) невозможность подбора эффективной монотерапии; 2) необходимость усиления эффекта проводимой монотерапии (например, в период повышенной физической активности больного); 3) коррекция неблагоприятных гемодинамических сдвигов (например, тахикардии, вызванной нитратами или антагонистами кальция из группы дигидропиридинов); 4) при сочетании стенокардии с артериальной гипертонией или нарушениями ритма сердца, которые не компенсируются в случаях монотерапии; 5) в случае непереносимости больным общепринятых доз препаратов при монотерапии; при этом для достижения необходимого эффекта можно комбинировать малые дозы препаратов [16].
   Синергизм механизмов действия различных классов антиангинальных препаратов является основой для оценки перспективности их комбинаций. При лечении больного стабильной стенокардией врачи часто используют различные комбинации антиангинальных средств (b-блокаторы, нитраты, антагонисты кальция). При отсутствии эффекта от монотерапии часто назначается комбинированная терапия (нитраты и b-блокаторы; b-блокаторы и антагонисты кальция и др.).
   Результаты исследования ATP-survey показали, что в России 76% пациентов получает комбинированную терапию препаратами гемодинамического действия и более, чем в 40% случаев - комбинацию нитратов и b-блокаторов [4]. Вместе с тем их аддитивные эффекты подтверждены далеко не во всех исследованиях. В методических рекомендациях Европейского общества кардиологов (2006 г.) указывается, что при неэффективности одного антиангинального препарата лучше сначала оценить действие другого, а уже затем использовать их комбинацию [17]. Результаты контролируемых фармакологических исследований не подтверждают, что комбинированная терапия b-адреноблокатором и антагонистом кальция сопровождается положительным аддитивным и синергичным действием у большинства больных ИБС. Назначение 2 или 3 препаратов в комбинации не всегда эффективнее, чем терапия одним препаратом в оптимально подобранной дозе. Нельзя забывать о том, что применение нескольких препаратов существенно повышает риск нежелательных явлений, связанных с воздействием на гемодинамику.
   Современный подход к комбинированной терапии больных стабильной стенокардией подразумевает преимущество сочетания антиангинальных препаратов разнонаправленного действия: гемодинамического и цитопротективного.
   Хотя лечение стабильной стенокардии детально разработано в отечественных и зарубежных рекомендациях [3, 17], следует признать, что основным недостаткам отечественной фармакотерапии стабильной стенокардии являются: зачастую ошибочный, по современным представлениям, выбор группы антиангинальных препаратов (чаще всего - в 80% - назначают нитраты); частое использование недостаточных дозировок, необоснованное назначение комбинированной терапии с большим количеством антиангинальных препаратов [16].   

Метаболические средства
   Триметазидин
вызывает ингибирование окисления жирных кислот (путем блокирования фермента 3-кетоацил-коэнзим А-тиолазы) и стимулирует окисление пирувата, т.е. осуществляет переключение энергетического метаболизма миокарда на утилизацию глюкозы. Препарат защищает клетки миокарда от неблагоприятных воздействий ишемии, при этом уменьшаются внутриклеточный ацидоз, метаболические расстройства и повреждения клеточных мембран. Однократный прием триметазидина не способен купировать или предотвратить возникновение приступа стенокардии. Его эффекты прослеживаются в основном при проведении комбинированной терапии с другими антиангинальными препаратами или курсовом лечении [18]. Триметазидин эффективен и хорошо переносится, особенно в группах высокого риска развития коронарных осложнений, таких как больные сахарным диабетом, лица пожилого возраста и с дисфункцией левого желудочка.
   Комбинация триметазидина с пропранололом оказалась более эффективной, чем комбинация этого b-блокатора с нитратом. Триметазидин (35 мг 2 раза в сутки) обладает антиишемическим эффектом, однако чаще он применяется в сочетании с основными антиангинальными препаратами.
   В России было проведено многоцентровое простое слепое рандомизированное плацебо-контролируемое в параллельных группах исследование ТАСТ (Trimetazidin in patients with Angina in Combination Therapy) у 177 больных, страдающих стенокардией II-III ФК, не полностью контролируемой нитратами и b-блокаторами. Целью исследования являлась оценка эффективности триметазидина в комбинированной терапии с этими препаратами. Эффективность лечения оценивали по следующим критериям: время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм в ходе нагрузочных проб, время появления стенокардии, прирост продолжительности нагрузочной пробы. Было установлено, что триметазидин достоверно повышал указанные показатели [19].
   Существует целый ряд клинических ситуаций, в которых триметазидин, по-видимому, может быть препаратом выбора: у больных пожилого возраста, при недостаточности кровообращения ишемического генеза, синдроме слабости синусового узла, при непереносимости антиангинальных средств основных классов, а также при ограничениях или противопоказаниях к их назначению.
   В ГНИЦ профилактической медицины Росздрава было показано, что добавление триметазидина к основной терапии частично потенцирует эффект программы физических тренировок у больных, а при самостоятельном действии (без тренировок) обладает свойством достоверно повышать физическую работоспособность больных (по результатам повторной ВЭМ-пробы), уменьшать ишемию миокарда (по результатам сцинтиграфии миокарда, суточного мониторирования ЭКГ), обладает также антиаритмическим эффектом. Препарат может быть рекомендован для реабилитации больных после перенесенного острого инфаркта миокарда в случаях невозможности проведения физических тренировок из-за отсутствия в данном регионе системы реабилитационной помощи после острого инфаркта миокарда, наличии дефектов опорно-двигательного аппарата, нежелания пациента участвовать в организованных группах [20].
   К "прочим" препаратам, обладающим антиангинальными свойствами, относятся: амиодарон, другие "метаболические" препараты (ранолазин, L-аргинин), а также ингибиторы АПФ, селективный ингибитор ЧСС ивабрадин. Их используют в основном как вспомогательную терапию, назначаемую к основным антиангинальным средствам.
   Ивабрадин является селективным и специфическим ингибитором If-ионных каналов, которые ответственны за синоатриальный водитель ритма. При хронической стенокардии препарат в дозе 5-10 мг 2 раза в сутки понижает сердечный ритм и потребность миокарда в кислороде без отрицательного инотропного действия [21, 22].В сравнительных исследованиях препарат проявил не меньшую антиишемическую и антиангинальную эффективность, чем b-адреноблокатор атенолол и блокатор кальциевых каналов амлодипин. Неблагоприятного влияния на сократимость миокарда и атриовентрикулярную проводимость, липидный и углеводный обмен, периферические сосуды и бронхиальную проходимость ивабрадин не оказывает. В настоящее время препарат проходит дальнейшие испытания, в том числе у больных с рефрактерной стенокардией. Проводится также широкомасштабное международное исследование BEAUTIFUL, в которое включены более 10 000 больных ИБС и с дисфункцией ЛЖ. Цель этого исследования - показать клиническое и прогностическое значение лечения ивабрадином (влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность).
   Никорандил - эфир никотинамида, который имеет свойства как нитратов, так и свойства активации АДФ-зависимого калиевого канала. Препарат в дозах 10-20 мг 2 раза в день уменьшает пред- и постнагрузку путем дилатации сосудов артериальной и венозной систем, обладает также кардиопротекторным свойством, улучшает перфузию миокарда в покое и во время нагрузочных проб [23].
   Аминокислота L-аргинин - представляет собой субстрат для синтеза NO, который может повысить коронарный кровоток за счет улучшения эндотелийзависимой дилатации сосудов и поэтому может быть использован для лечения ИБС [16, 24]. Препарат способствует повышению толерантности к нагрузке и уменьшению ишемии миокарда.
   Ранолазин - частичный ингибитор окисления жирных кислот, у которого установлены антиангинальные свойства. Препарат метаболического действия, снижает потребность миокарда в кислороде [25]. Однако ранолазин может удлинять QT-интервал.
   Таким образом, новые фармакологические препараты ивабрадин, никорандил, ранолазин могут быть эффективны у больных стенокардией, однако необходимо провести дополнительные испытания, перед тем как эти препараты получат окончательное одобрение.
   Рабочая группа Американской коллегии кардиологов (АКК) и Американской ассоциации сердца (ААС) в 2006 г. разработала обновленный вариант руководства по лечению пациентов с хронической стабильной стенокардией. Принятая АКК/ААС классификация - классы I, IIa, IIb, III и соответствующие уровни доказательств используются в этом документе.
   Класс I: условия, при которых, согласно данным исследований и/или общему мнению экспертов, лечение полезно и эффективно.
   Класс II: условия, при наличии которых данные исследований противоречивы и имеются различия во мнениях экспертов о полезности/эффективности лечения.
   Класс IIa: данные исследований и мнения экспертов склоняются в сторону полезности и эффективности лечения.
   Класс IIb: полезность и эффективность лечения не так хорошо установлены согласно данным исследований или мнениям экспертов.
   Класс III: условия, при которых согласно имеющимся данным, общему мнению экспертов лечение не полезно и не эффективно, а в отдельных случаях вредно.
   Уровень обоснованности (доказанности) А: данные основаны на результатах многоцентровых рандомизированных клинических исследований, В: данные основаны на результатах единственного рандомизированного исследования или нерандомизированных исследований, С: данные основаны на общем согласии экспертов.
   В табл. 1 приведены новые рекомендации Европейского общества кардиологов по лечению больных стабильной стенокардией [17].
   Для оптимизации лечения больных ИБС со стабильной стенокардией 20 лет назад в Институте кардиологии им. А.Л.Мясникова была предложена методика ступенчатого медикаментозного лечения этой категории больных в амбулаторных условиях [26].
   Суть ее состоит в следующем: 1) назначение медикаментозных препаратов проводится в виде 3 ступеней с возрастающим антиангинальным эффектом за счет комбинирования препаратов с разными механизмами действия; 2) ступень лечения выбирается в соответствии с ФК больного стенокардией; 3) круг используемых препаратов ограничивается наиболее эффективными, хорошо переносимыми и доступными; в пределах ступени врач выбирает один из вариантов лечения; 4) лечение должно проводиться в пределах диапазона установленных (эффективных) разовых и суточных доз препаратов; 5) если в течение недели на избранной ступени лечение неэффективно, необходимо перейти на следующую, более высокую ступень; 6) при возникновении побочных явлений, связанных с приемом конкретного препарата, его отменяют, заменяя другим в пределах избранной ступени; 7) длительность лечения, переходы на другую ступень и перерывы в лечении определяются ФК, клиническим течением заболевания, эффективностью и переносимостью лечения.
   Приведенная в табл. 2 схема позволяет врачу адекватно подобрать антиангинальную терапию. Кроме того, схема способствует индивидуализированному подходу к лечению больных со стабильной стенокардией, она применима и при сочетании стенокардии с нарушениями ритма сердца или гипертонической болезнью. Многолетний опыт применения такого принципа лечения больных стабильной стенокардией в амбулаторных условиях доказал его правомочность и эффективность [27].
   Проблемой медикаментозного лечения больных ИБС является недостаточная приверженность пациентов избранной терапии и готовность их последовательно изменять образ жизни. При медикаментозном лечении необходим надлежащий регулярный контакт врача с больным и его родственниками, информирование больного о сущности заболевания и пользе назначаемых препаратов для улучшения прогноза. Пытаясь повлиять на прогноз жизни больных с помощью медикаментозной терапии, врач должен быть уверен, что предписываемые им лекарственные средства действительно принимаются больным, причем в соответствующих дозах и по рекомендуемой схеме лечения.
   Антиангинальные и антиишемические средства часто являются необходимым дополнением к хирургическому лечению как до, так и после него. Но в любом случае все больные с ИБС как до, так и после хирургических вмешательств должны постоянно выполнять медикаментозные и немедикаментозные мероприятия по вторичной профилактике. Доказано, что послеоперационный период протекает более благополучно у больных, которые длительно принимают статины [28], ингибиторы АПФ [29] или занимаются по программам физической тренировки.

Литература
1. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца. Качество жизни. Медицина. 2003; 2: 16-24.
2. Лупанов В.П. Стабильная стенокардия: тактика лечения и ведения больных в стационаре и амбулаторных условиях. Рус. мед. журн. 2003; 11 (9): 556-63.
3. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов ВНОК (председатель - акад. РАН Е.И.Чазов). М., 2004; 28 с.
4. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP-Angina Treatment Pattern). Кардиология. 2003; 5: 9-15.
5. Лупанов В.П. Применение нитратов при стабильной стенокардии. Кардиоваскул. тер. и профилак. 2004; 1: 92-102.
6. Heidenreich PA, McDonald KM, Hastie T et al. Meta-analysis of trials comparing beta-blockers, calcium antagonists, and nitrates for stable angina. JAMA 1999; 281: 1927-36.
7. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю, Агеев Ф.Т. и др. Первые результаты национального эпидемиологического исследования эпидемиологическое обследование больных хронической сердечной недостаточностью в реальной практике (по обращаемости) - ЭПОХА-О-ХСН Сердеч. недостаточность. 2003; 4 (3): 116-20.
8. Messin R, Opolski G, Fenyvesi T et al. Efficacy and safety of molsidomine once-a-day in patients with stable angina pectoris. Int J Cardiol 2005; 98: 79-89.
9. Reiter MJ. Cardiovascular drug class specificity:
b-blockers. Progress in Cardiovas Dis 2004; 47 (1): 11-33.
10. Poldermans D, Boersma E, Bax J et al. The effect of bisoprolol on perioperative mortality and myocardial infarction in high-risk patients undergoing vascular surgery. N Engl J Med 1999; 341: 1789-94.
11. Марцевич С.Ю.
b-Адреноблокаторы при ишемической болезни сердца: современные рекомендации по использованию. Атмосфера. Кардиология. 2006; 3: 40-2.
12. Chrysant SG, Bittar N. Betaxolol in the treatment of stable angina pectoris. Cardiology 1994; 84 (4-5): 316-21.
13. McLenachan JM, Findlay IN, Wilson JT et al. Twenty-four-hour beta-blocker in stable angina pectoris: a study of atenolol and betaxolol. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20 (2): 311-5.
14. Агеев Ф.Т., Санкова А.В., Орлова Я.А. и др. Лечение стабильной стенокардии напряжения в амбулаторной практике: клинические и сосудистые эффекты перевода больных на небиволол. Сердце. 2006; 5 (5): 268-72.
15. Grossman E, Messerli FH. Calcium antagonists. Progress Cardiovas Dis 2004; 47 (1): 34-57.
16. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2005.
17. Guidelines on the management of stable angina pectoris - executive summary. The Task Force on the Management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology (Fox K et al.) Eur Heart J 2006; 27: 1341-81.
18. Marzilli M, Klein WW. Efficacy and tolerability of trimetazidine in stable angina: a meta-analysis of randomized, double-blind, controlled trials. Coronary Artery Dis 2003; 14: 171-9.
19. Жарова Е.А., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Триметазидин в комбинированной терапии стенокардии напряжения (ТАСТ - Effect of Trimetazidine in patients with stable effort Angina in Combination with existing Therapy). Сердце. 2002; 1: 204-6.
20. Аронов Д.М., Тартаковский Л.Б., Новикова Н.К. и др. Сравнительная оценка влияния физических тренировок и триметазидина на динамику ишемии миокарда и показатели физической работоспособности больных ишемической болезнью сердца. Кардиоваскул. тер. и профилак. 2002; 4: 32-40.
21. Tardif JC, Ford I, Tendera M et al. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 2005; 26: 2529-36.
22. Елисеев О.М. Ивабрадин (кораксан). Инновационный подход к борьбе с ишемией миокарда. Тер. арх. 2006; 9: 78-86.
23. Markham A, Plosker GL, Goa KL. Nicorandil. An update review of its use in ischaemic heart disease with emphasis on its cardioprotective effects. Drugs 2000; 60: 955-74.
24. Аронов Д. М. Лечение и профилактика атеросклероза. М.: Триада-Х', 2000.
25. Chaitman BR, Skettino SL, Parker JO et al. Anti-ischaemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1375-82.
26. Сидоренко Б.А., Кошечкин В.А., Лупанов В.П. и др. Принципы ступенчатого медикаментозного лечения больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией. Кардиология. 1986; 7: 8-11.
27. Лупанов В.П., Сидоренко Б.А., Некрутман Э.А. и др. Результаты 5-летнего медикаментозного лечения больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией и стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий. Кардиология. 1987; 3: 23-9.
28. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352: 1425-35.
29. Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE et al. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004; 351: 2058-68.



В начало
/media/consilium/06_11/74.shtml :: Wednesday, 14-Mar-2007 20:03:05 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster