Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 08/N 12/2006 БОЛЕЗНИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

Исследование ACTFAST: эффект индивидуализированных стартовых доз статина с учетом исходных уровней холестерина липопротеинов низкой плотности на достижение целевых уровней холестерина


Последние рекомендации по лечению дислипидемии у взрослых предлагают проводить более агрессивную липидснижающую терапию у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Сюда относятся лица с установленным диагнозом ИБС или с такими эквивалентами ИБС, как диабет, а также лица с асимптомной клинической картиной, имеющие степень риска развития ИБС в течение 10 лет более 20%. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) являются препаратом выбора в подобной ситуации.
   Аторвастатин - гиполипидемическое средство из группы статинов, селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А в мевалоновую кислоту (предшественник стеролов). Оказывает гипохолестеринемическое, гиполипидемическое действия за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина в печени, что приводит к компенсаторному повышению количества рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в печени, увеличению захвата и катаболизма ЛПНП. Снижает образование и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов. Было доказано, что аторвастатин приостанавливает процесс атеросклероза и снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений как в качестве первичной, так и вторичной профилактики ИБС.
   Целью исследования ACTFAST было выяснить, способствует ли назначение аторвастатина в начальных дозах, соответствующих требуемой степени снижения ЛПНП-холестерина, быстрому достижению целевых уровней ЛПНП-холестерина без или с единичным повышением дозы препарата вне зависимости от предшествующей терапии статинами.   

Материалы и методы
   
ACTFAST - 12-недельное мультицентровое проспективное открытое исследование влияния стартовых доз аторвастатина, выбранных с учетом исходного уровня ЛПНП и холестерина и требуемой степени снижения ЛПНП-холестерина. Мужчины и женщины в возрасте не моложе 18 лет включались в исследование, если у них диагностировалась дислипидемия с уровнем ЛПНП-холестерина >100 мг/дл и Ј220 мг/дл при скрининговом исследовании, имели уровень триглицеридов Ј600 мг/дл, в анамнезе ИБС или эквивалентные состояния (диабет, сердечно-сосудистые поражения, периферическую сосудистую патологию) или имели ожидаемый риск развития ИБС в течение 10 лет >20%. Пациенты могли быть уже лечены или не лечены статинами.
   Критериями исключения являлась предшествующая терапия любыми статинами в дозе >40 мг/сутки, аторвастатин, фибраты, ниацин или смолы, которые не могли быть отменены в течение требуемых 2 мес до исследования, или лечение препаратами, являющимися сильными ингибиторами CYP3A4, или же потенциальная необходимость в терапии подобными препаратами во время проведения исследования. Пациенты, получавшие аторвастатин на момент отбора, не включались в исследование, поскольку целью ACTFAST являлось исследование преимуществ перехода от исходно назначенного статина к индивидуализированной стартовой дозе аторвастатина. Также критериями исключения являлись: участие ранее в других исследованиях, наличие системных заболеваний, в том числе поражений печени (определявшихся как подъем АСТ или АЛТ і2 нормам) или почек (креатинин і181 мкмоль/л), нелеченый диабет (HbA1c>10%), нелеченая гипертензия (>160/100 мм рт. ст.), нелеченый первичный гипотиреоз (ТТГ более чем в 1,5 раза превышающий нормальные значения), симптомы поражений желудочно-кишечного тракта, снижающие абсорбцию препарата или частичное илеоцекальное шунтирование, подъем уровня креатинкиназы (>3 норм), злоупотребление алкоголем и/или другими веществами, непереносимость или гиперчувствительность к статинам в анамнезе, серьезное заболевание или хирургическое вмешательство за 3 мес до начала исследования, а также беременные или кормящие женщины или женщины детородного возраста, не использующие приемлемые методы контрацепции.
   Во время исследования было запрещено использование следующих препаратов: всех иных липид-снижающих препаратов, препаратов подорожника блошиного (>2 столовых ложек в сутки), орлистат, рыбий жир, терфенадин, сильные ингибиторы CYP3A4, такие как макролиды, системные антигрибковые препараты из группы азолов или циклоспорин.   

Режим дозирования аторвастатина
   
Открыто в течение 6 нед пациентам назначался аторвастатин в дозе 10, 20, 40 или 80 мг с учетом исходных уровней ЛПНП-холестерина и терапии статинами в анамнезе, с последующим лечением в течение 6 нед, когда по возможности пациентам, не достигшим целевых уровней ЛПНП-холестерина, назначалась более высокая доза аторвастатина. Пациенты, изначально получавшие 80 мг аторвастатина и не достигшие целевых уровней ЛПНП-холестерина, продолжали терапию аторвастатином в прежней дозе, но им было рекомендовано более радикальное изменение образа жизни.
   Через неделю после скринингового обследования пациентам, не принимавшим статины в течение 2 мес до начала исследования, назначался аторвастатин в дозе, соответствующей исходным уровням ЛПНП-холестерина (группа пациентов, не леченных статинами - рис. 1). Исходные уровни ЛПНП-холестерина определяли величину стартовой дозы аторвастатина и необходимость ее увеличения на 6-й неделе исследования. Пациенты, получавшие ранее терапию статинами (кроме аторвастатина) с уровнями ЛПНП-холестерина выше целевых, получали двойную дозу аторвастатина для данного уровня ЛПНП-холестерина у не леченных статинами пациентов (группа леченных статинами пациентов). Пациенты с уровнем ЛПНП-холестерина 170-220 мг/дл получали аторвастатин в дозе 80 мг вне зависимости от группы. Кроме того, всем пациентам давались рекомендации по режиму питания во время каждого визита.   

Определение показателей эффективности
   
Первым показателем эффективности считалось число пациентов, достигших целевых уровней ЛПНП-холестерина <100 мг/дл через 12 нед лечения. Вторым целевым показателем эффективности было число пациентов, чей индекс общий холестерин/липопротеиды высокой плотности (ОХ/ЛПВП) был <4,0 на 6-й или 12-й неделях лечения, а также учитывалось число пациентов с незначительными изменениями по сравнению с исходным уровнем ОХ, ЛПНП, ЛПВП, ОХ/ЛПВП, не-ЛПВП-холестерина, триглицеридов и апо-В на 6-й и 12-й неделях лечения. Показатели безопасности учитывали побочные явления, возникшие после приема первой же дозы исследуемого препарата или ухудшение или учащение нежелательных симптомов после начала лечения. К серьезным побочным явлениям относились смерть или жизнеугрожающие состояния, требующие или удлиняющие госпитализацию, приводящие к снижению или потере трудоспособности, а также врожденные аномалии.   

Результаты
   
Было обследовано 2859 пациентов, и 2187 был назначен исследуемый препарат. Из 672 человек, не принявших участие в исследовании, 91% не соответствовал критериям включения. 33 пациента не сдали требующийся анализ крови для определения исходного уровня холестерина и 37 не получили исследуемый препарат. Соответственно 2150 человек получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата, и 2117 (96,8%) были включены в группу пациентов, подвергнутых терапии изучаемым препаратом [686 в дозе 10 мг (32,4%), 773 в дозе 20 мг (36,5%), 234 в дозе 40 мг (11,1%) и 424 в дозе 80 мг (20,0%)]. Процент пациентов, завершивших исследование, составил 95, 95, 94 и 90% для доз 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.
   Участники исследования были в основном белыми (93%) мужского пола (68%), в среднем в возрасте 63 лет. 21% составляли курящие, у 39% был диабет, 61% - ИБС (табл. 1). В группе пациентов, подвергавшихся ранее терапии статинами, процент диабетиков был ниже и лиц с ИБС - выше. Исходные лабораторные данные представлены в табл. 2.
   Число лиц, достигших целевых уровней ЛПНП-холестерина <100 мг/дл после 12 нед терапии, составило 72% в целом и 79,6 и 58,7% для пациентов, не леченных и леченных статинами соответственно. Рис. 2 иллюстрирует соотношение лиц, достигших целевых уровней ЛПНП-холестерина соответственно полученной дозе в группах леченных и не леченных статинами пациентов.   

Рис. 1. Дизайн исследования и индивидуализированные стартовые дозы аторвастатина в зависимости от исходных уровней ЛПНП-холестерина.

 

Таблица 1. Исходные данные пациентов, принявших участие в исследовании.

Характеристика

Группа пациентов, не леченных статинами (n=1345)

Группа пациентов, леченных статинами (n=772)

Все пациенты (n=2117)

Мужчины (n, %)

877 (65,2)

552 (71,5)

1429 (67,5)

Белые (n, %)

1254 (93,2)

724 (93,8)

1978 (93,4)

Средний возраст (лет)

63,0±11,0

63,5±10,1

63,2±10,7

Средняя масса тела

82,3±16,9

80,5±14,7

81,6±16,1

ИМТ (кг/м2)

29,3±5,4

28,6±4,6

29,0±5,1

Окружность талии (см)

100,4±13,7

99,2±12,6

99,9±13,3

САД/ДАД (мм рт. ст.)

136,7±16,3/79,4±10,0

133,4±16,9/76,9±10,1

135,5±16,6/78,5±10,1

Курящие (n, %)

308 (22,9)

146 (18,9)

454 (21,4)

Диабетики (n, %)

611 (45,4)

217 (28,1)

828 (39,1)

СД типа 2 (n, %)

594 (97,2)

211 (97,2)

805 (97,2)

ИБС (n, %)

675 (50,2)

625 (81,0)

1300 (61,4)

Цереброваскулярная патология (n, %)

126 (9,4)

77 (10,0)

203 (9,6)

Периферическая сосудистая патология (n, %)

108 (8,0)

67 (8,7)

175 (8,3)

Риск развития ИБС в течение 10 лет >20% (n, %)

103 (7,7)

15 (1,9)

118 (5,6)

Метаболический синдром (n, %)

667 (49,6)

315 (40,8)

982 (46,4)

Гипертензия (n, %)

930 (69,1)

509 (65,9)

1439 (68,0)

Отягощенный по ИБС семейный анамнез (n, %)

292 (21,7)

197 (25,5)

489 (23,1)

Ранее принимавшиеся статины (n, %)

 

Флувастатин 56 (7,3), ловастатин 42 (5,4), правастатин 238 (30,8), розувастатин 6 (0,8), симвастатин 427 (55,3), другие липид- снижающие препараты 10 (1,3)

 

Сопутствующая терапия (n, %)

Дезагреганты

838 (62,3)

691 (89,5)

1522 (71,9)

Антикоагулянты per os

93 (6,9)

37 (4,8)

130 (6,1)

b-Блокаторы

495 (36,8)

433 (56,1)

928 (43,8)

ИАПФ

567 (42,2)

399 (51,7)

966 (45,6)

Антагонисты рецепторов к ангиотензину II

206 (15,3)

105 (13,6)

311 (14,7)

 

Таблица 2. Исходные лабораторные показатели пациентов, принявших участие в исследовании

Показатель

Группа пациентов, не леченных статинами (n=1345)

Группа пациентов, леченных статинами (n=772)

Все пациенты (n=2117)

Глюкоза натощак (ммоль/л)

6,7 (2,4)

6,3 (2,0)

6,5 (2,3)

HbA1C (%)

6,4 (1,2)

6,3 (1,1)

6,4 (1,1)

Общий холестерин (моль/л)

5,8 (0,9)

5,4 (0,8)

5,7 (0,8)

ЛПНП-холестерин (моль/л)

3,9 (0,7)

3,5 (0,6)

3,7 (0,7)

ЛПВП-холестерин (моль/л)

1,3 (0,3)

1,3 (0,3)

1,3 (0,3)

ОХ/ЛПВП-холестерин

4,8 (1,2)

4,4 (1,0)

4,7 (1,2)

Триглицериды (моль/л)

1,9 (1,0)

1,9 (0,9)

1,9 (0,9)

Апо-Б (г/л)

1,1 (0,2)

1,1 (0,2)

1,1 (0,2)

Не-ЛПВП-холестерин

4,6 (0,8)

4,1 (0,7)

4,4 (0,8)

Таблица 3. Оценка безопасности аторвастатина

Показатель

10 мг (n=698)

20 мг (n=784)

40 мг (n=240)

80 мг (n=428)

Все дозы (n=2150)

Все побочные явления

Пациенты с побочными явлениями (%)

37,4

34,3

37,1

44,9

37,7

Пациенты с побочными явлениями со стороны опорно-двигательного аппарата (%)

6,2

5,7

6,3

7,0

6,2

Подъем АСТ или АЛТ >3 норм (%)

0,7

0,5

1,3

3,3

1,2

Подъем креатинкиназы >10 норм (%)

0

0

0

0,2

0,05

Побочные эффекты, связанные с терапией

Пациенты с побочными явлениями (%)

10,7

7,9

16,7

19,4

12,1

Пациенты с побочными явлениями со стороны опорно-двигательного аппарата (%)

1,7

1,8

3,3

3,5

2,3

Пациенты, прекратившие исследование вследствие побочных эффектов (%)

2,7

2,4

5,0

5,1

3,3

Пациенты, прекратившие исследование вследствие неадекватных изменений лабораторных показателей (%)

0,1

0

1,3

1,6

0,5

Рис. 2. Соотношение лиц, достигших целевых уровней ЛПНП-холестерина <100 мг/дл соответственно полученной дозе в группах леченных и не леченных статинами пациентов.

Оценка безопасности
   
Частота побочных эффектов, связанных с применением препарата, составила 12,1%, варьируя в зависимости от дозы (табл. 3). Наиболее частыми побочными явлениями были (частота >1%): астения (1,6%), миалгии (1,4%), запор (1,1%) и диспепсия (1,1%). Большинство указанных симптомов имело слабую или среднюю степень выраженности. В целом лишь 3,3 и 0,5% пациентов прекратили прием аторвастатина из-за связанных с приемом препаратов побочных эффектов и неадекватных изменений лабораторных показателей соответственно. Никаких серьезных побочных эффектов, связанных с приемом препарата, не было отмечено.   

Обсуждение
   
Исследование ACTFAST проводилось с целью выяснить, способствует ли назначение аторвастатина в начальных дозах, соответствующих требуемой степени снижения ЛПНП-холестерина, быстрому достижению целевых уровней ЛПНП-холестерина без или с единичным повышением дозы препарата вне зависимости от предшествующей терапии статинами. Традиционно терапия начиналась с самой низкой дозы аторвастатина (например, 10 мг) и постепенно повышалась, и большее число пациентов достигало целевых уровней ЛПНП-холестерина с более высокими дозами. Частые медицинские обследования с целью повышения дозы препарата являлись дорогостоящими и вели к психологическому дискомфорту как пациентов, так и медицинского персонала.
   Исследование показало, что начало терапии с доз, учитывающих исходные уровни ЛПНП-холестерина, позволяет 72% пациентов, как леченных, так и не леченных ранее статинами, достичь целевых уровней ЛПНП-холестерина <100 мг/дл уже в течение 6 нед. Любопытно, что значительное дополнительное снижение ЛПНП-холестерина на 21-41% отмечалось у исходно леченных статинами пациентов, получавших аторвастатин соответственно схеме назначения соответствующих доз.
   Изменения концентрации ЛПВП-холестерина незначительны и сопоставимы с полученными в других исследованиях по аторвастатину.
   ACTFAST подтвердил, что начало терапии с доз аторвастатина, выбранных в соответствии с требуемым снижением ЛПНП-холестерина, способствует достижению целевых уровней ЛПНП-холестерина у лиц высокого риска в течение 12 нед.
   Необходимо оценивать отдельно результаты группы пациентов, ранее не леченных и леченных статинами. Можно утверждать, что последние уже получали подобную терапию именно в связи с большими отклонениями от нормальных значений цифр АД, глюкозы натощак, ОХ и ЛПНП-холестерина, а также высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Таких пациентов гораздо труднее лечить, и они склонны к определенному уровню резистентности к терапии, поскольку ранее не смогли достичь целевых уровней ЛПНП-холестерина. Данное исследование показало, что схема подбора доз аторвастатина эффективна и у лиц, не достигших целевых уровней ЛПНП-холестерина при использовании других статинов.
   Индекс ОХ/ЛПВП-холестерина - более чувствительный и специфичный показатель сердечно-сосудистого риска, чем ОХ. Схема назначения аторвастатина в исследовании позволила подавляющему большинству пациентов достичь целевого уровня <4,0.
   Никаких серьезных побочных эффектов не было отмечено при назначении аторвастатина даже в высоких дозах. Данное исследование также доказало безопасность назначения дозы 80 мг и возможность ее безопасного назначения в качестве стартовой у пациентов с высоким риском развития ИБС и с исходными уровнями ЛПНП-холестерина 4,5-5,7 ммоль/л.   

Выводы
   
Пациенты с ИБС или эквивалентными состояниями имеют самые низкие целевые уровни ЛПНП-холестерина (<100 мг/дл) и нуждаются в более высоких дозах статинов для достижения цели. Недостаточно агрессивная терапия повышенных уровней ЛПНП-холестерина у лиц группы высокого риска является серьезной проблемой. Выбор стартовой дозы аторвастатина в соответствии с исходными уровнями ЛПНП-холестерина и с учетом ранее проводимой терапии статинами позволяет решить эту проблему. Исследование показало, что подавляющему большинству пациентов высокого риска удалось достичь целевых уровней ЛПНП-холестерина без побочных эффектов в течение 12 нед, получая исходную дозу аторвастатина или лишь однократно повысив ее. Данные результаты позволяют выбрать правильную стратегию борьбы с дислипидемией и снизить риск развития ИБС у пациентов группы высокого риска.   

Материал подготовлен
О.Ю. Воронковой

Источник: P. Martineau et al.
Atherosclerosis ххх (2006) ххх-ххх.



В начало
/media/consilium/06_12/18.shtml :: Wednesday, 11-Apr-2007 21:28:54 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster