Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 09/N 1/2007 ПРОБЛЕМЫ АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

Тенденции в распространении антибиотикорезистентности среди возбудителей внебольничных инфекций на территории Российской Федерации


С.В.Сидоренко

Государственный научный центр по антибиотикам, Москва

Формирование микроорганизмами – возбудителями инфекционных болезней устойчивости к антибактериальным препаратам относится к ведущим факторам, ограничивающим эффективность этой важнейшей группы лекарственных средств. С генетической точки зрения приобретенная резистентность клинически значимых бактерий может быть связана либо с приобретением новой генетической информации, либо с модификацией собственной.
   Основным резервуаром генов резистентности, вероятно, являются свободно живущие бактерии. Представление о том, насколько широко среди этих бактерий распространены различные детерминанты резистентности, еще только формируется. Так, в недавнем исследовании почвенных актиномицетов было показано, что все 480 изученных штаммов были множественно устойчивыми, один штамм в среднем был устойчив к 7–8 препаратам. При этом наряду с известными были обнаружены и ранее не описанные механизмы устойчивости, такие как инактивация даптомицина и телитромицина, антибиотиков, лишь недавно вошедших в медицинскую практику [1].
   Основным механизмом передачи детерминант резистентности от свободно живущих бактерий возбудителям болезней человека и животных, а также между отдельными видами патогенов и внутри видов является горизонтальный (латеральный) перенос генов. Интенсивность горизонтального переноса генов резистентности определяется свойствами подвижных генетических элементов (плазмид, транспозонов и др.), в составе которых локализуются эти гены, и многократно повышается на фоне воздействия антибактериальных препаратов.
   К наиболее распространенным вариантам модификации собственного генома, приводящим к развитию резистентности, относятся мутации, вызывающие изменения структуры мишеней действия антибактериальных препаратов, повышение уровня экспрессии систем активного выведения препаратов из внутренней среды бактериальных клеток (эффлюксных помп) и некоторые другие. В отсутствие селективного прессинга антибактериальных препаратов мутантные клоны достаточно быстро вытесняются из микробных популяций “дикими”. Однако при подавлении “диких” клонов антибактериальными препаратами, резистентные получают преимущества и быстро распространяются.
   Таким образом, воздействие антибактериальных препаратов на микроорганизмы в большинстве случаев, вероятно, не является непосредственной причиной формирования устойчивости, но обеспечивает преимущества для устойчивых штаммов и способствует их селекции и распространению.
   Следует подчеркнуть, что спектр антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций относительно постоянен в пределах обширных географических регионов, объединяемых экономическими и культурными связями. Эмпирическая терапия может основываться на данных регионального микробиологического мониторинга.
   1. Резистентность возбудителей инфекций дыхательных путей
   К основным бактериальным возбудителям внебольничных инфекций дыхательных путей относится ограниченная группа микроорганизмов: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Streptococcus pyogenes.
   S. pneumoniae. Проблемы распространения устойчивости среди S. pneumoniae привлекают основное внимание в связи с тем, что этот микроорганизм обусловливает наиболее тяжелое течение респираторных инфекций (прежде всего пневмонии), а в части случаев может быть причиной летальных исходов.
   Из всех регионов Российской Федерации распространение антибиотикорезистентности среди пневмококков наиболее подробно изучено для Москвы, где систематические исследования проводятся с 1998 г. Результаты исследований в период с 1998 по 2003 г. были опубликованы ранее [2], в настоящей работе приведены также данные, полученные в 2004–2006 гг.
   Средствами выбора для лечения пневмококковых инфекций на протяжении многих лет считаются бета-лактамные антибиотики. Для легких инфекций применяют аминопенициллины, для тяжелых – цефалоспорины II – III поколений. Поскольку продукция бета-лактамаз у пневмококков не описана, применение защищенных аминопенициллинов не имеет каких-либо преимуществ по сравнению с незащищенными препаратами.
   На протяжении всего периода наблюдения в отдельные годы наблюдали значительные различия в частоте выделения как устойчивых к пенициллину, так и промежуточных штаммов (рис. 1). Тем не менее общей тенденцией было увеличение частоты выделения штаммов с высоким уровнем устойчивости и снижение частоты выделения промежуточных штаммов (линии тренда).
   Несмотря на то что in vitro между пенициллином и основным оральным аминопенициллином – амоксициллином наблюдают практически полную перекрестную резистентность, благодаря особенностям фармакокинетики последний антибиотик проявляет клиническую и бактериологическую эффективность в отношении умеренно устойчивых и части устойчивых пневмококков. Учет особенностей фармакокинетики амоксициллина позволил скорректировать критерии чувствительности пневмококков к этому антибиотику [3, 4]. При интерпретации результатов оценки чувствительности к амоксициллину с использованием этих критериев за весь период наблюдения к устойчивым были отнесены лишь несколько штаммов.
   Данные, полученные для амоксициллина, могут полностью перенесены на амоксициллин/клавуланат.
   Частота выделения штаммов со сниженной чувствительностью к цефотаксиму в течение всего периода наблюдения была также подвержена значительным колебаниям (рис. 2). Несмотря на общую невысокую частоту выделения штаммов со сниженной чувствительностью, основной тенденцией было увеличение частоты как промежуточных, так и высокоустойчивых штаммов (линии тренда), максимальные показатели наблюдали в 2006 г. – 1,9 и 1,2% соответственно.
   При этом, однако, необходимо учитывать, что для цефотаксима существуют различные критерии чувствительности в зависимости от источника выделения бактерий: из дыхательных путей или из цереброспинальной жидкости при менингите. При использовании критериев, рекомендуемых для менингита, в 2006 г. частота нечувствительных к цефотаксиму штаммов составила 7,9%.
   Частота устойчивости пневмококков к эритромицину в течение всего периода наблюдения была подвержена значительным колебаниям: от 7,4 до 19% (рис. 3), сколь-нибудь явной тенденции к росту или снижению устойчивости выявить не удалось. Минимальные значения были отмечены в 2000–2001 и 2004 гг., максимальные – в 2003 и 2006 гг. Результаты оценки чувствительности пневмококков к азитромицину и кларитромицину, как и следовало ожидать, практически полностью совпали с данными, полученными для эритромицина.
   Практически важной тенденцией, отчетливо проявившейся в течение всего периода наблюдения, было увеличение частоты выделения штаммов пневмококков, демонстрировавших MLSB-фенотип. Для этого фенотипа характерен высокий уровень полной перекрестной резистентности между макролидами, линкозамидами и стрептограмином В. Генетической основой этого фенотипа является наличие гена ermB, кодирующего фермент метилазу. В конце 90-х годов ХХ века в Москве циркулировали в основном штаммы М-фенотипа, устойчивость которых к макролидам определялась mef-генами, кодирующими активное выведение 14- и 15-членных макролидов, но не влияющими на 16-членные и линкозамиды. К настоящему времени преобладают штаммы, обладающие одновременно двумя детерминантами резистентности (erm- и mef-генами). Очевидно, что за прошедшее к эффлюксному механизму устойчивости присоединилось метилирование.
   Для практики важным следствием этих процессов оказалось то, что если в 90-е годы в отношении штаммов, устойчивых к эритромицину, азитромицину и кларитромицину, сохраняли активность клиндамицин и 16-членные макролиды, то в настоящее время наблюдают практически полную перекрестную устойчивость между всеми макролидами и линкозамидами.
   Устойчивость пневмококков к респираторным фторхинолонам (левофлоксацину и моксифлоксацину) в настоящее время не является реальной проблемой для Российской Федерации. В отдельные годы выделяли лишь единичные устойчивые штаммы (менее 1%), при этом к моксифлоксацину уровень устойчивости был ниже, чем к левофлоксацину.
   Частота устойчивости пневмококков к ко-тримоксазолу и тетрациклину за период наблюдения варьировала в очень широких пределах: от 8,4 до 44,7% и от 23,6 до 42,6% соответственно. При выявленном уровне распространения резистентности применение указанных препаратов для эмпирической терапии пневмококковых инфекций не целесообразно.
   Распространение антибиотикорезистентности среди пневмококков в других регионах Российской Федерации изучено менее подробно. В период с 2004 по 2006 г. частота резистентности к основным антибактериальным препаратам среди пневмококков, циркулирующих в С.-Петербурге, была сопоставима с уровнем, выявленным в Москве. В других регионах частота устойчивости к макролидам и бета-лактамам была приблизительно в 2 раза ниже, чем в Москве, частота устойчивости к ко-тримоксазолу и тетрациклину была на приблизительно одинаковом уровне во всех регионах.
   Сходные данные по распространению устойчивости среди пневмококков в различных регионах России были получены еще в одном исследовании [5].
   H. influenzae. По сравнению с пневмококками спектр природной чувствительности гемофильной палочки несколько уже. Микроорганизм малочувствителен к пенициллину, из бета-лактамов наибольшей активностью характеризуются аминопенициллины, защищенные аминопенициллины, цефалоспорины II – III поколений. Именно эти препараты составляют основу терапии как легких, так и тяжелых инфекций, вызываемых H. influenzae. Основным механизмом устойчивости H. influenzae к бета-лактамам является продукция бета-лактамаз, разрушающих аминопенициллины, не действующих на цефалоспорины и чувствительных к действию ингибиторов (клавуланата и сульбактама). Штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, устойчивы к ампициллину, но чувствительны к амоксициллину/клавуланату и цефалоспоринам. Вторым, менее актуальным механизмом устойчивости к бета-лактамам является модификация мишеней действия этих антибиотиков – пенициллинсвязывающих белков, при наличии этого механизма бактерии проявляют устойчивость и к ампициллину и к амоксициллину/клавуланату. Возможны сочетания двух описанных механизмов. Данные о динамике распространения устойчивости H. influenzae к основным бета-лактамам, часть из которых была опубликована ранее [6], приведены на рис. 4.
   Как следует из рис. 4, во все годы наблюдения основным механизмом устойчивости к ампициллину была продукция бета-лактамаз, при этом общая частота устойчивости в период с 2002 по 2005 г. колебалась в пределах от 3,0 до 4,9%. Рост частоты устойчивости к ампициллину до 10,7% наблюдали в 2006 г., в основном за счет продукции бета-лактамаз. Штаммов, устойчивых к цефтриаксону, выявлено не было.
   При интерпретации результатов оценки чувствительности H. influenzae к бета-лактамам необходимо обратить внимание на одну особенность. В документах, регламентирующих оценку антибиотикочувствительности, отсутствуют критерии чувствительности микроорганизма к амоксициллину [3, 4]. На практике оценивают чувствительность к ампициллину и переносят результаты на амоксициллин.
   Интерпретация результатов оценки чувствительности H. influenzae к макролидам является спорным моментом. С микробиологической точки зрения H. influenzae можно считать чувствительной к макролидным антибиотикам, при этом наибольшей природной активностью в отношении микроорганизма характеризуется азитромицин, эритромицин ему уступает, еще менее активен кларитромицин. Однако минимальная подавляющая концентрация (МПК) всех макролидов в отношении этого микроорганизма существенно выше, чем в отношении грамположительных бактерий. Этот факт объясняется наличием у H. influenzae конститутивно функционирующей системы активного выведения макролидов [7]. Фармакодинамические расчеты свидетельствуют, что концентрации макролидных антибиотиков, создающиеся в очаге инфекции, недостаточны для эрадикации H. influenzae [8], эти данные подтверждаются клиническими наблюдениями о недостаточной бактериологической эффективности макролидов при “гемофильных” инфекциях [9, 10].
   Приведенные факты в достаточной степени подтверждают точку зрения о том, что H. influenzae следует считать природно устойчивой к макролидным антибиотикам и обосновывают скептическое отношение к многочисленным публикациям о низкой частоте устойчивости H. influenzae к макролидам.
   Из других антибактериальных препаратов, применяемых для лечения инфекций, вызванных H. influenzae, следует отметить фторхинолоны. Ципрофлоксацин, офлоксацин и моксифлоксацин обладают сходной активностью в отношении H. influenzae, устойчивости к этим препаратам в Российской Федерации не зарегистрировано.
   Частота устойчивости к тетрациклину и ко-тримоксазолу среди H. influenzae колеблется в пределах 8 – 10% и 30 – 40% соответственно.
   M. catarrhalis. Микроорганизм относится к относительно редким и маловирулентным респираторным патогенам и характеризуется высокой природной чувствительностью к большинству антибактериальных препаратов. К особенностям M. catarrhalis относится наблюдаемая повсеместно высокая частота продукции бета-лактамаз, разрушающих природные и полусинтетические пенициллины, чувствительных к действию ингибиторов. В России частота продукции бета-лактамаз колеблется в пределах 90–98%. Частота устойчивости к антибактериальным препаратам других групп (фторхинолонам, макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу) отсутствует или минимальна.
   S. pyogenes. Микроорганизм высокочувствителен ко многим антибактериальным препаратам, при этом устойчивости к бета-лактамам, являющимся средствами выбора при лечении стрептококковых инфекций, в мире до сих пор не зарегистрировано, несмотря на почти 70-летний период применения пенициллина, что является уникальным фактом среди возбудителей болезней человека.
   Определенной проблемой является устойчивость к макролидным антибиотикам, рассматривающимся как средства, альтернативные бета-лактамам. В России частота устойчивости к макролидам колеблется в пределах 5–10%. Подавляющее большинство устойчивых штаммов (до 90%) демонстрируют М-фенотип – устойчивость к 14 и 15-членным макролидам, при сохранении чувствительности к 16-членным макролидам и линкозамидам.
   Как и в других регионах, в России наблюдают высокую частоту устойчивости к тетрациклину, в 2004–2006 гг. этот показатель колебался в пределах 35–50%, что исключает возможность применения всей группы тетрациклинов для лечения стрептококковых инфекций.

Рис. 1. Динамика распространения устойчивости пневмококков к пенициллину в Москве.

Рис.2. Распространение устойчивости среди пневмококков к цефотаксимуc в Москве.

Рис. 3. Динамика распространения устойчивости пневмококков к эритромицину в Москве.

Рис. 4. Частота устойчивости к ампициллину и продукции бета-лактамаз H. influenzae.


   В крайне редких случаях для лечения инфекций, вызванных пиогенными стрептококками, могут применяться фторхинолоны. В России, как и в других регионах, выделяют единичные штаммы, устойчивые к офлоксацину, устойчивости к левофлоксацину и моксифлоксацину отмечено не было.
   In vitro активность в отношении пиогенных стрептококков проявляет ко-тримоксазол, однако в клинике он не эффективен.
   1.2. Резистентность возбудителей инфекций мочевыводящих путей (МВП)
   Ведущим патогеном внебольничных инфекций МВП считается Escherichia coli, на долю которой приходится 70–90% случаев острого цистита и пиелонефрита. В Москве организовано постоянное наблюдение за распространением резистентности среди возбудителей инфекций МВП, результаты, полученные в течение 2004–2005 гг. опубликованы ранее [11]. Опубликованы также результаты исследований UTAP-I и UTIAP-II, проводившихся в четырех городах России [12]. Во всех работах были получены принципиально сходные результаты, но в то же время выявлены и некоторые количественные различия.
   Частота устойчивости E. coli к налидиксовой кислоте варьировала от 8,9 до 22,2%, между ципрофлоксацином и левофлоксацином была отмечена полная перекрестная резистентность, ее частота варьировала от 4,8 до 16%. К ампициллину были устойчивы 33,9–40,6% штаммов, к защищенным пенициллинам – 12,1–25,9%, к цефуроксиму – 0,8–6,8%, устойчивость к цефалоспоринам III поколения проявляли 0–3,1% штаммов. К нитрофурантоину устойчивость колебалась от 1,2 до 11,6%. Наибольший уровень устойчивости был отмечен к ко-тримоксазолу: от 19,4 до 31%. Среди более редких грамотрицательных возбудителей инфекций МВП (Klebsiella spp., Proteus spp., и др.) частота устойчивости ко всем антибактериальным препаратам была на 5–7% выше.
   Максимальные значения частоты для всех комбинаций микроб – антибиотик были зарегистрированы в Москве. К наиболее неблагоприятным тенденциям следует отнести постепенный рост устойчивости к фторхинолонам и появление среди возбудителей внебольничных инфекций МВП продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра.
   1.3. Резистентность возбудителей инфекций, передаваемых половым путем (ИППП)
   Среди возбудителей ИППП проблемы формирования и распространения антибиотикорезистентности касаются в основном Neisseria gonorrhoeae. Современный уровень распространения устойчивости среди гонококков в России следует считать близким к критическому. Начиная с 2004 г. в стране функционирует эффективная система наблюдения за распространением устойчивости среди этих бактерий, по данным за 2006 г., 74,8% штаммов гонококков были устойчивы к пенициллину, 74,5% – к тетрациклинам, 51,5% – к фторхинолонам (включая наиболее современные левофлоксацин и моксифлоксацин) [Персональное сообщение А.А. Кубановой]. На этом фоне колебания в частоте распространения устойчивости между отдельными географическими регионами в 10–20% не имеют существенного значения.
   В сравнении с 2005 г. существенно выросла и достигла 7,9% частота устойчивости к спектиномицину.
   Единственным антибиотиком, к которому в 100% случаев сохраняется чувствительность, остается цефтриаксон. Однако при детальном анализе удается выявить первые признаки снижения чувствительности и к этому препарату. Насколько быстро будет распространяться устойчивость к цефтриаксону в настоящее время сложно предсказать, однако если это произойдет, возможности этиотропной терапии гонореи будут исчерпаны.
   1.4. Резистентность возбудителей кишечных инфекций
   На территории России, как и во всем мире, среди ведущих возбудителей кишечных инфекций – сальмонелл и шигелл, наблюдают значительные межвидовые различия в частоте распространения резистентности. Так, если наиболее распространенные Salmonella Enteritidis сохраняют высокую чувствительность (более 85%) к основным антибактериальным препаратам, применяемым для лечения кишечных инфекций (ампициллину, тетрациклинам, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу и цефотаксиму), то для Salmonella Typhimurium характерна крайне высокая частота устойчивости (более 50%) ко всем перечисленным препаратам. Устойчивость к цефалоспоринам III поколения S. Typhimurium связана с необычайно быстрым и широким распространением бета-лактамаз расширенного спектра группы CTX-M, впервые выявленных на территории России в 1996 г. [13]. Следует отметить, что эти данные получены в Центральном, Западном и Северо-Западном регионах России и экстраполировать их на другие регионы можно лишь с большой осторожностью.
   Среди большинства сальмонелл (в том числе и среди S. typhi) отмечаются признаки снижения чувствительности к фторхинолонам – наиболее эффективным препаратам при лечении кишечных инфекций.
   Среди шигелл несколько большая частота устойчивости к ампициллину, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу и тетрациклину характерна для S. flexneri в сравнении с S. zonnei, но даже среди S. zonnei этот показатель для всех перечисленных препаратов превышает 50%. Устойчивость к фторхинолонам и цефалоспоринам III поколения среди шигелл остается редкостью.
   К сожалению, в Российской Федерации практически отсутствуют данные о распространении резистентности среди таких важных возбудителей кишечный инфекций, как Campylobacter spp.   

Литература
1. D'Costa VM, McGrann KM, Hughes DW, Wright GD. Sampling the Antibiotic Resistome. Science 2006;311:374–7.
2. Грудинина С.А.,Сидоренко С.В., Федорчук В.В. и др. Динамика распространения антибиотикорезистентности среди Streptococcus pneumoniae в Москве в период с 1998 по 2003 гг. Антибиотики и химиотерапия 2004;49:25–34.
3. Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам., Методические указания МУК 4.2.1890-04 Edn. М., 2004.
4. Clinical and Laboratory Standards Institution. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. Sixteenth informational supplement. Approved standard M100-S16. Clinical and Laboratory Standards Institution 2006;Wayne, Pa..
5. Козлов РС, Сивая ОВ, Шпынев КВ и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2006;8:33–47.
6. Филимонова О.Ю., Грудинина С.А., Сидоренко С.В. и др. Антибиотикорезистентность штаммов Haemophilus influenzae, выделенных в Москве с 2002 по 2004 г. Антибиотики и химиотерапия 2004;49:14–21.
7. Peric M, Bozdogan B, Jacobs MR, Appelbaum PC. Effects of an Efflux Mechanism and Ribosomal Mutations on Macrolide Susceptibility of Haemophilus influenzae Clinical Isolates. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:1017–22.
8. Drusano GL, Craig WA. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics in the selection of antibiotics for respiratory tract infections. J Chemother 1997;9 Suppl 3:38–44.
9. Dagan R, Leibovitz E, Fliss DM, et al. Bacteriologic efficacies of oral azithromycin and oral cefaclor in treatment of acute otitis media in infants and young children. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:43–50.
10. Dunne MW, Khurana C, Mohs AA et al. Efficacy of Single-Dose Azithromycin in Treatment of Acute Otitis Media in Children after a Baseline Tympanocentesis. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:2663–5.
11. Сидоренко СВ, Иванов ДВ. Результаты изучения распространения антибиотикорезистентности среди внебольничных возбудителей инфекций мочевыводящих путей в Москве. Фаза I. Антибиотики и химиотерапия 2005;3–10.
12. Rafal'skii VV, Strachunskii LS, Krechikova OI, et al. [Resistance of ambulatory urinary infection pathogens according to the data of multicenter microbiological studies UTIAP-I and UTIAP-II]. Urologiia 2004;13–7.
13. Gazouli M, Sidorenko SV, Tzelepi E, Kozlova NS, Gladin DP, Tzouvelekis LS. A plasmid-mediated beta-lactamase conferring resistance to cefotaxime in a Salmonella Typhimurium clone found in St Petersburg, Russia. J Antimicrob Chemother 1998;41:119–21.



В начало
/media/consilium/07_01/75.shtml :: Saturday, 28-Apr-2007 18:06:14 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster