Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 09/N 1/2007 БОЛЕЗНИ КОЖИ: ВИРУСНЫЕ БОЛЕЗНИ

Клинико-иммунологическая характеристика больных и подходы к терапии папилломавирусной инфекции кожи в детском возрасте


Л.П.Мазитова, Л.С.Намазова, Л.К.Асламазян

ГУ НЦЗД РАМН, Москва

Отношение, сложившееся у многих специалистов к папилломавирусной инфекции (ПВИ) кожи как к редко встречающейся кожной патологии, является одним из факторов значительного увеличения числа таких пациентов в последнее десятилетие. Кроме того, участились случаи появления на коже папиллом, обусловленных вирусом папилломы человека высокого онкогенного риска. В то же время наряду с многочисленными публикациями, посвященными ПВИ с локализацией в гортани и на гениталиях, в зарубежной и отечественной литературе встречаются лишь единичные работы, посвященные данной инфекции с локализацией на коже.
   В общей структуре дерматологической патологии ПВИ у детей занимает одно из лидирующих мест наряду с такими заболеваниями, как аллергодерматозы, облысение и акне [1]. Многочисленные эпидемиологические исследования, проведенные за рубежом в школах и больницах, обнаруживают наличие клинических проявлений вируса папилломы человека (ВПЧ) у детей с частотой более 20% [2].
   Возбудителем ПВИ является ВПЧ, относящийся к семейству паповирусов (Papoviridae), к группе ДНК-содержащих вирусов с двухцепочечной ДНК. Эти вирусы содержат капсидные белки трех типов и комплексы замкнутой кольцевидной ДНК с клеточными гистонами. Нуклеиновая кислота, выделенная из многих типов папилломавирусов, обладает инфекционными и трансформирующими свойствами. Репродукция ВПЧ происходит в ядре, где синтезируется его ДНК. ВПЧ обладает тропностью к эпителиальным клеткам и обнаруживается в коже, а также в слизистой оболочке рта, конъюнктивы, пищевода, бронхов, прямой кишки, половых органов [3–5]. ВПЧ в отличие от многих других вирусов не растет в культуре клеток и не может быть получен в виде массы вирусных частиц вирионов. Однако с помощью электронного микроскопа вирионы этого вируса обнаруживаются в пораженных тканях. Вирус также может быть обнаружен с помощью современных молекулярно-биологических методов, которые основаны на обнаружении ДНК, являющейся геномом вируса. Процесс воссоздания второй нити по образцу одиночной называют молекулярной гибридизацией [6]. Благодаря молекулярно-гибридизационным методам стало известно, что существует много типов папилломавирусов, каждый из которых обусловливает специфическое клиническое проявление заболевания.
   В лабораторной диагностике ВПЧ используются исключительно ДНК-методы, представленные в табл. 1.   

Диагностика
   
Для диагностики ВПЧ-инфекции важно проведение гистологических исследований, с помощью которых можно видеть цитопатический эффект ВПЧ. О репликации вируса известно очень мало. Полагают, что вирус заражает базальные клетки эпителия, трансформирует их, клетки начинают делиться, в результате чего образуется папиллома. В этих пролиферирующих клетках вирусные частицы либо не образуются, либо находятся в небольшом количестве. ВПЧ интенсивно размножаются в кератинизирующихся клетках по мере оттеснения их к поверхности эпителия [3]. При изучении препаратов, окрашенных по Папаниколау, определен специфический комплекс признаков, характеризующих ядро и цитоплазму эпителиальных клеток (койлоцитарная атипия клеток), обусловленных цитопатическим действием. Специфической клеткой-мишенью для этой инфекции является койлоцит, представляющий собой оксофильно окрашенную клетку эпителия с четкими границами, ясно выраженной перинуклеарной зоной просветления и многочисленными вакуолями в цитоплазме. Предполагается, что изменения этих клеток являются следствием репродукции вируса, вызывающего нарушения метаболизма, приводящих к их частичному некрозу с образованием баллоноподобных клеток [3]. В гистологических препаратах при данной инфекции также отмечаются акантоз, пролиферация базальных клеток, метаплазия, гиперкератоз, паракератоз, дискератоз поверхностных слоев эпителия, наличие митозов.   

Клинико-иммунологическая характеристика больных
   
Клиническая картина проявления ПВИ на коже разнообразна и представлена в виде пятнистых, гиперпигментированных очагов высыпания с умеренной или незначительной инфильтрацией (плоские бородавки), опухолевидными образованиями с ворсинчатой поверхностью (вульгарные бородавки), опухолевидными образованиями на ножке (папилломы, кондилломы) и образованиями в виде натоптышей с локализацией на подошвах (подошвенные). Проявления ПВИ обусловлены типом вируса и представлены в табл. 2.
   Наиболее часто у детей встречаются плоские и вульгарные бородавки, реже – подошвенные. Исключительно редко наблюдаются остроконечные кондилломы и папилломы, которые часто локализуются на слизистых оболочках гениталий и гортани.

Таблица 1. Лабораторные методы обнаружения ДНК ВПЧ

Категория методов

Название методов

Неамплификационные

Дот-блот, саузерн-блот-гибридизация, гибридизация in situ

Амплификационные

Полимеразная цепная реакция, линейная цепная реакция

Сигнальные амплификационные

Система гибридной ловушки

Таблица 2. Локализация клинических проявлений ВПЧ-инфекции в зависимости от типа вируса

Клинические проявления

Типы ВПЧ

Кожные проявления

 

Подошвенные бородавки

1, 2, 4

Обычные бородавки

2, 4, 26, 27, 29, 57

Плоские бородавки

3, 10, 28, 49

Бородавки Бютчера

7

Бородавчатая эпидермодисплазия

5, 8, 9, 10, 12, 15, 19, 36

Небородавчатые кожные поражения

37, 38

Поражение слизистых

6, 11, 16, 18, 33, 35, 39, 42–45, 54–59,

оболочек гениталий

66–70

Поражение слизистых оболочек негениталий

2, 6, 11, 16, 18, 30

Рис. 1. Вульгарная бородавка и папиллома.

 

Рис. 2. Вульгарные бородавки.

Рис. 3. Подошвенная бородавка.

Рис. 4. Подошвенная бородавка.

Рис. 5. Плоские бородавки

Рис. 6. Средние показатели уровней a- и g-ИФН у детей с ПВИ.


   Обычные (вульгарные) бородавки: локализуются чаще на тыльной поверхности кистей, пальцев, ладоней, реже на стопах, лице, веках, красной кайме губ, волосистой части головы. Представляют собой плоские или возвышающиеся над кожей узелки невоспалительного характера от 2 до 10 мм. Поверхность неровная, бугристая, гиперкератотическая, покрыта сосочками или ворсинками. Имеет цвет нормальной кожи или грязно-серый. Бородавки обычно безболезненны (рис. 1, 2).
   Подошвенные бородавки: представляют собой ограниченный гиперкератоз с четкими границами, желто-серого цвета. В центральной части обнаруживают ворсинчатый стержень. При надавливании и ходьбе появляется сильная боль. Локализуются чаще всего на подошвах (рис. 3, 4).
   Плоские бородавки: локализуются чаще на лбу, щеках, вокруг рта, на шее, конечностях, реже на других частях туловища. Они имеют вид множественных или диссеминированных плоских чечевицеподобных или полигональных папул бледно-розового или желтовато-коричневого цвета, иногда темно-коричневого цвета, плотноватой консистенции. Поверхность гладкая. Встречаются также нитевидные и плоские бородавки на слизистых оболочках (рис. 5).
   Этиопатогенез ПВИ окончательно не выяснен и неоднозначен. Научные исследования, проведенные в данном направлении, указывают на доминирующее значение в развитии заболевания нарушения иммунных механизмов и снижения иммунной реактивности организма ребенка [7, 8].   

Оценка интерферонового статуса
   
Важным звеном оценки состояния противовирусной защиты является оценка состояния интерферонового статуса, однако данный аспект у детей с ПВИ кожи в доступной литературе практически не освещен.
   На базе ГУ Научный центр здоровья детей РАМН нами проведено обследование и оценка интерферонового статуса у 80 детей, страдающих ПВИ кожи, в возрасте от 1 года до 17 лет.
   Интерфероновый статус определяли в соответствии с методическими рекомендациями МЗ РФ "Определение интерферонового статуса в цельной крови у людей при массовых обследованиях". С этой целью проводили количественное измерение:
   • циркулирующего в крови сывороточного интерферона (ИФН),
   • уровень спонтанной продукции интерферона лейкоцитами (СПИЛ),
   • уровень продукции лейкоцитами g-ИФН при его индукции in vitro фитогемагглютинином Р (ФГА),
   • уровень продукции a-ИФН при его индукции in vitro вирусом болезни Ньюкасла (ВБН).
   Анализ полученных результатов выявил, что уровень общего ИФН в сыворотке крови больных детей был несколько повышен по сравнению с нормальными показателями (N<4 Ед/мл), однако эти различия были статистически недостоверными (p>0,05). Нами была установлена средняя корреляция между уровнем сывороточного ИФН и длительностью заболевания (r=0,49). Наиболее повышенные показатели отмечались у детей с длительностью заболевания не более 3 мес, т.е. в острую стадию заболевания. По мере увеличения длительности заболевания уровень сывороточного ИФН уменьшался.
   Это, по-видимому, обусловлено тем, что в период манифестации заболевания мобилизуется защитная реакция организма в ответ на внедрение вируса и идет повышенный выброс ИФН в кровь, однако по мере хронизации патологического процесса уровень сывороточного ИФН снижается. Зависимости между тяжестью патологического процесса и уровнем повышения сывороточного ИФН у детей наблюдаемой группы не выявлено.
   Уровень спонтанной продукции ИФН лейкоцитами у детей с ПВИ был несколько выше нормального уровня (N<4) и в среднем составил 4,7±1,4, однако это повышение являлось статистически недостоверным (p>0,05). Не выявлено корреляции между уровнем повышения СПИЛ и длительностью заболевания. Также не была установлена зависимость повышения СПИЛ от тяжести инфекционного процесса.
   Основные нарушения были выявлены в продукции g- и особенно a-ИФН (рис. 6).
   Данные, представленные на рис. 6 показывают, что у детей наблюдаемой группы значительно снижена способность лейкоцитов продуцировать a- и g-ИФН. У детей наблюдаемой группы уровень a-ИФН составил 7,4±2,6 ед/мл (при норме 64–256 ед/мл), а g-ИФН – 8,7±2,8 (при норме 16–64 ед/мл). При этом средние значения этих показателей у детей наблюдаемой группы были достоверно ниже (p<0,0001) средних показателей в группе здоровых детей (a-ИФН – 128 ед/мл, g-ИФН – 48 ед/мл). Наибольшее снижение показателей продукции a- и g-ИФН отмечено у детей со средней и тяжелой степенью тяжести заболевания.
   Таким образом, в крови большинства детей, инфицированных ПВИ кожи, не отмечено достоверного изменения уровня сывороточного ИФН и СПИЛ. Наряду с этим было выявлено достоверное подавление способности лейкоцитов продуцировать a-ИФН и g-ИФН, что указывает на значительное снижение противовирусной защиты у детей с ПВИ по сравнению с группой здоровых детей.   

Лечение ПВИ
   
Терапия ПВИ, особенно в детском возрасте, представляет определенные трудности. Учитывая тот факт, что специфических противовирусных препаратов, проникающих сквозь вирусную оболочку и разрушающих его структуру, на сегодняшний день не существует, принято считать, что полного устранения вируса из организма достичь невозможно. Единственным методом системного лечения ПВИ является применение иммунокорригирующих препаратов, которые позволяют повысить защитные функции собственного организма и тем самым устранить клинические и субклинические проявления заболевания. В последние годы в лечении вирусных заболеваний широко используются экзогенные ИФН, но в связи с токсичностью и склонностью к гиперсенсибилизации применение их в педиатрической практике противопоказано.
   Целесообразно и патогенетически обоснованно включение в комплексное лечение данной группы пациентов рекомбинантных (Р) ИФН, механизм действия которых направлен на коррекцию нарушений в системе ИФН. Одним из таких препаратов является Виферон, который разрешен к применению с первых дней жизни, безопасность и эффективность которого хорошо изучены. Виферон представляет собой комбинированный препарат, разработанный в лаборатории ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Гамалеи РАМН, выпускаемый фирмой ООО “Ферон” в свечах, в состав которого входит человеческий Р-ИФН a2b, витамины Е и С в терапевтически эффективных дозах. Использование Р-ИФН с антиоксидантами (витамины С и Е) оказывает синергидное действие на противовирусный эффект ИФН. Ректальное введение Р-ИФН позволяет достичь более высокой концентрации ИФН и более длительного его нахождения в крови, чем при парентеральных методах введения (В.В.Малиновская, 1998). Препарат обладает антивирусной, антипролиферативной и иммуномодулирующей активностью. Препарат применяется по следующей схеме: по 1 свече 2 раза в день с 12-часовым интервалом в течение 10 дней, затем по 1 свече 2 раза в день 3 раза в неделю в течение 1–2 мес. При этом детям до 7 лет назначался Виферон 1 (содержание ИФН a2b 150 000 МЕ), а детям после 7 лет – Виферон 2 (содержание ИФН a2b 500 000 МЕ).
   У детей наблюдаемой группы комбинированный метод лечения включал в себя использование Р-ИФН (Виферона) по вышеуказанной схеме и удаление образований двухэтапным методом: предварительное криораспыление с последующей лазерной деструкцией. Предварительное криораспыление помогает четко выявить границы пораженного участка кожи за счет характерной сосочковой поверхности, которая при этом белеет и позволяет избежать диссеминации вирусных частиц в соседние здоровые ткани и, следовательно, предотвращает распространение патологического процесса на коже. Кроме того, криозамораживание оказывает местное обезболивающее действие, что очень важно в педиатрической практике.
   Таким образом, применение комбинированного метода терапии ПВИ кожи у детей позволяет избежать осложнений и уменьшает количество рецидивов.   

Литература
1. Schachner L, Ling NS, Press S. A statistical analysis of a pediatric dermatology clinic. Pediatr Dermatol 1983; 1: 157–64.
2. Kilkenny M, Marks R. The descriptive epidemiology of warts in the community. Australas J Dermatol 1996; 37 (2): 80–6.
3. Васильев М.М., Богатырева И.И., Котова Л.К. Современные аспекты папилломавирусной инфекции урогенитального тракта. М., 1999.
4. Вознесенская И.А. Папилломы верхних дыхательных путей. 1974; 63–91.
5. Gross G, Jablonska S, Pfister H, Stegner HE. Genital Papillomavirus Infections Modern Diagnosis and Treatment. Spinger. Verlag, 1990.
6. Башмакова М.А., Савичева А.М. Папилломавирусная инфекция. Пособие для врачей. М., 2003.
7. Дубенский В.В., Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Слюсарь Н.Н. Эффективность иммунокоррекции цитокинами при лечении папилломавирусной инфекции. Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2001; 5: 54–8.
8. Цветков Э.А., Савенко И.В. Структура иммунологического дефекта при папилломатозе у детей. Вестн. оториноларингол. 1996; 4: 9–11.



В начало
/media/consilium/07_01c/31.shtml :: Wednesday, 10-Oct-2007 22:53:56 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster