Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 09/N 2/2007 НЕВРОЛОГИЯ / ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

Депрессия как фактор, сопутствующий цереброваскулярной болезни


О.В.Воробьева

Кафедра нервных болезней ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова

Цереброваскулярная болезнь наносит значительный ущерб здоровью населения вследствие большой распространенности, высокого риска развития опасных для жизни осложнений, плохой выявляемости и малоэффективного лечения. Принято выделять острые (инсульты, транзиторные ишемические атаки) и хронические (хроническая ишемия мозга, в отечественной литературе используется термин "дисциркуляторная энцефалопатия") формы цереброваскулярной болезни. Эти формы объединены общими этиологическими причинами и могут рассматриваться, скорее всего, как стадии церебральной сосудистой недостаточности. Основными этиологическими причинами цереброваскулярной болезни являются:
   • артериальная гипертензия;
   • атеросклероз;
   • стенозирующее поражение магистральных артерий головы, а также артерий мелкого калибра;
   • расстройства системы гемостаза;
   • кардиогенная патология;
   • метаболический синдром;
   • комбинация перечисленных факторов.
   Острый мозговой инсульт, как правило, развивается на фоне хронической ишемии мозга.
   Физическое и психологическое неблагополучие пациента, страдающего цереброваскулярной болезнью, чрезвычайно негативно отражается на качестве жизни. Психологическое неблагополучие в значительной степени зависит от сопутствующей цереброваскулярному заболеванию депрессии.
   Связь между цереброваскулярными заболеваниями и нарушениями настроения мультифакторна и сложна. Можно предположить по крайней мере три категории причинно-следственных связей:
   • депрессия – прямое следствие цереброваскулярного заболевания;
   • депрессия – психологическая реакция на болезнь;
   • депрессия – следствие побочных эффектов терапии, проводимой в связи с основным заболеванием.
   Существуют достаточно убедительные данные, подтверждающие последние две гипотезы. Любое заболевание с плохим или возможным фатальным прогнозом, в том числе инсульт, нередко становится психотравмирующим фактором, с которым связано возникновение реактивной депрессии. Как правило, депрессия, начавшись как реактивная, в дальнейшем может утратить связь с вызвавшим ее событием и протекать по собственным законам, нанося существенный вред пациенту, утяжеляя прогноз основного заболевания. Также депрессия может быть ответом на лекарственную терапию. Пациенты с цереброваскулярной недостаточностью часто длительно принимают гипотензивные средства. Некоторые группы гипотензивных препаратов (резерпин и его производные, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов), влияя на нейромедиаторные процессы в центральной нервной системе (ЦНС), могут приводить к развитию депрессивных состояний.
   Однако наибольший интерес вызывает первая гипотеза. В настоящее время широко обсуждается возможность прямого влияния цереброваскулярной недостаточности на развитие депрессии, т. е. концепция "сосудистой" депрессии [1]. "Сосудистая" (васкулярная) депрессия – депрессия, которая возникает у пациентов с цереброваскулярными или ишемическими изменениями в мозге. Концепция "сосудистой" депрессии основана на эпидемиологических исследованиях, демонстрирующих жесткую связь между цереброваскулярными нарушениями и депрессией, дебютирующей в позднем возрасте. Согласно цереброваскулярной модели депрессии, обозначаемой как "сосудистая", клинически латентное сосудистое заболевание мозга вносит определенный вклад в патогенез депрессии, развивающейся в позднем возрасте. У пациентов с началом аффективных нарушений (большая депрессия и дистимия) в возрасте 60 лет или старше чаще обнаруживаются значимые кардиоваскулярные нарушения и реже в их семьях встречаются родственники, имеющие аффективные заболевания, по сравнения с пациентами той же возрастной категорией, но с более ранним началом депрессии [2]. Таким образом, для депрессии с дебютом в позднем возрасте в большей степени этиологически значимыми являются внешние факторы, возможно частично цереброваскулярная недостаточность и в меньшей степени эндогенные (наследственная предиспозиция). Большинство пожилых людей, имеющих депрессию, впервые дебютирующую в позднем возрасте, как правило, имеют "скрытое" цереброваскулярное заболевание (например, "молчащие" инсульты, обычные в пожилой популяции людей).
   Клинически "сосудистая" депрессия отличается от депрессии, дебютирующей в молодом и среднем возрасте, большей представленностью когнитивных нарушений и худшим терапевтическим ответом на антидепрессанты. Некоторые исследователи склонны считать, что цереброваскулярное заболевание может лежать в основе патогенеза депрессии с выраженной когнитивной дисфункцией.
   Другим серьезным аргументом в пользу концепции "сосудистой" депрессии являются МРТ-находки у пациентов с поздним дебютом депрессии. С помощью нейровизуализационных методик (магнитно-резонансная томография – МРТ) обнаружено два вида структурных поражений мозга у пациентов с депрессией, преимущественно пожилого возраста [3]. Во-первых, было обращено внимание на более частую встречаемость поражения глубинного белого вещества (зоны гиперинтенсивности сигнала от белого вещества в Т2 режиме МРТ) головного мозга у пожилых пациентов с депрессией по сравнению со здоровыми пациентами соответствующего возраста. Во-вторых, пациенты с депрессией позднего возраста имеют более выраженную атрофию мозга, особенно лобных долей [4]. Связанное с возрастом изменение белого вещества головного мозга коррелирует с гипертензией, эти изменения также могут быть ассоциированы с разными заболеваниями, такими как мигрень, транзиторные ишемические атаки, ишемические инсульты и болезнь Альцгеймера. Следовательно, можно рассматривать структурное повреждение головного мозга ишемического происхождения как фактор, подтверждающий гипотезу, согласно которой в основе депрессии определенных пациентов частично лежит васкулярное заболевание.
   В то же время нейропсихологические исследования демонстрируют зависимость некоторых симптомов так называемого депрессивного круга от поражения белого вещества перивентрикулярных и субкортикальных областей головного мозга. Пациенты с лейкоареозом имеют когнитивные нарушения, апатию или низкую мотивированность и показывают худшие результаты нейропсихологического тестирования по сравнению с пациентами той же возрастной группы, но без структурных патологических изменений головного мозга. Похожие результаты выявлены у пациентов, имеющих только поражение белого вещества лобных долей [5]. Возможно, превалирование когнитивных симптомов и мотивационных нарушений "сосудистой" депрессии обусловлено специфическими структурными поражениями мозга в результате васкулярной недостаточности.
   Возникает вопрос, в какой степени и по каким механизмам "сосудистая" депрессия влияет на цереброваскулярное заболевание. Депрессия усугубляет социальные последствия цереброваскулярной недостаточности: увеличивает длительность пребывания в стационаре, снижает работоспособность, повышает вероятность инвалидизации. Депрессия может влиять на функциональное восстановление и риск смертности после инсульта. Факторами, потенциально влияющими на социальную адаптацию в постинсультный период [6], являются:
   • возраст;
   • пол;
   • социоэкономический статус;
   • прием алкоголя;
   • подтип инициального инсульта;
   • тяжесть инициального инсульта;
   • физическое состояние спустя 2 года после инсульта;
   • уровень депрессии;
   • уровень тревоги;
   • повторный инсульт.
   Анализ потенциальных факторов, влияющих на социальную адаптацию в отдаленный постинсультный период (через 2 года после инсульта), показал, что возраст, физическое состояние, а также наличие депрессии или тревоги более значимы, чем другие демографические факторы или тяжесть инициального инсульта [6].
   В целом депрессия ухудшает прогноз цереброваскулярных заболеваний. Увеличивается число сообщений о том, что депрессия может повышать риск инсульта, но патофизиологические механизмы, лежащие в основе этой ассоциации, еще не ясны.
   В воздействии депрессии на течение цереброваскулярного расстройства можно предположить участие двух механизмов. Первый из них поведенческий: больные депрессией в силу снижения мотивационных возможностей хуже относятся к лечению, плохо соблюдают режим терапии основного заболевания. Стойко пониженное настроение, пессимизм, сосредоточение на болезненном самочувствии приводят к ипохондрическому самонаблюдению с тенденцией к самощажению, минимизации нагрузок. Изменение жизненной позиции приводит к отказу от профессиональной деятельности, сокращению круга общения. Депрессия нарушает коммуникационные возможности пациентов, в том числе мешает созданию доверительного терапевтического альянса между пациентом и врачом. Нарушения пищевого поведения, сопутствующие депрессии, могут влиять на аппетит и массу тела пациента. Как правило, неглубокие и средней степени выраженности депрессии, характерные для пожилого возраста, протекают с повышенным аппетитом, что приводит к увеличению массы тела. Увеличение массы тела и снижение физической активности в свою очередь ухудшают прогноз сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты с депрессией склонны к злоупотреблению алкоголем и табакокурением – привычкам, являющимся факторами риска возникновения и прогрессирования кардиоваскулярных заболеваний.
   Второй механизм реализуется при участии патофизиологических факторов, связанных с депрессией. Механизмы прямого влияния депрессии на церебральный кровоток активно изучаются. Лучше изучено влияние депрессии на системный кровоток на популяции больных с кардиальной патологией. В основном предполагаются нарушение баланса периферического звена вегетативной нервной системы и изменение функции тромбоцитов.
   У пациентов с депрессией и верифицированной коронарной патологией обнаружено снижение вариабельности сердечного ритма [7]. Подобные нарушения у больных депрессией определяются в первую очередь по изменению вариабельности высокочастотных или вагальных спектральных волн. Подобные изменения в вегетативном балансе могут повышать риск развития фатальной аритмии у больных депрессией с коронарной патологией. Сердечные аритмии – основной фактор риска развития микроэмболизации головного мозга и эмболических инсультов. Кардиальная эмболия – причина 1/5 части ишемических инсультов и транзиторных атак.
   Вегетативная симпатическая нервная система – важнейший компонент поддержания константы артериального давления. Недавно получены доказательства, свидетельствующие о нарушении вазомоторной реактивности сосудов головного мозга под влиянием депрессии. Вазомоторная реактивность сосудов головного мозга – важный механизм поддержания постоянства церебральной перфузии. У пациентов с депрессией вазомоторная реактивность сосудов головного мозга достоверно редуцирована. Исследование церебральной перфузии с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии показали очевидное изменение (редукцию) кровотока в левой лобной доле у пожилых пациентов с большим депрессивным расстройством, которое было обратимо и нормализовалось после исчезновения симптомов депрессии [8]. Функциональные нейровизуализационные исследования также свидетельствуют о нарушении церебральной перфузии и метаболизма глюкозы в лимбических и кортикальных структурах головного мозга.
   Также предполагается, что влияние депрессии на сосудистую патологию реализуется через изменения в агрегационных свойствах тромбоцитов. Все больше накапливается доказательств того, что серотонин не только играет ведущую роль в нейробиологии депрессии, но и влияет на процессы тромбообразования. Логично предположить, что у больных депрессией имеется дисбаланс серотонинергических систем как в ЦНС, так и на периферии (периферические серотонинергические системы тромбоцитов). Роль серотонина в процессах тромбообразования не вызывает сомнений. Известно, что серотонин, не обладающий прямым тромбогенным эффектом, значительно усиливает реакцию тромбоцитов на другие тромбогенные вещества. Подавление активности серотонина тромбоцитов повышает их агрегацию и снижает фибринолиз, а также способствует развитию коронароспазма. Отдельные исследования демонстрируют значительное усиление подобных реакций у больных депрессией [9]. При депрессии определяется сдвиг в регуляции имидазолиновых и серотониновых рецепторов тромбоцитов и увеличение мобилизации внутриклеточного кальция, что указывает на повышение уровня активации тромбоцитов. Следовательно, можно предположить повышение риска тромбогенных эффектов сосудистого русла у больных депрессией.
   Последние достижения в области нейронаук приоткрывают завесу над клеточными церебральными механизмами, вовлеченными в патофизиологию депрессии. Некоторые экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что депрессия может усиливать процессы некроза и апоптоза (генетически программируемая гибель клетки) в ЦНС. Связанное с депрессией повышение уровня глюкокортикоидов приводят к глутаматной эксайтотоксичности, нарушению кальциевого гомеостаза, ингибиции транспорта глюкозы и повышению уровня свободных радикалов, что инициирует некроз и апоптоз нейронов [10]. Гистологические патологоанатомические исследования обнаруживают процессы апоптоза в лимбических структурах, дентальной извилине и отдельных гиппокампальных субрегионах [11]. Логично предположить, что процессы гибели клеток, индуцируемые депрессией, будут активнее протекать в старческом возрасте. В дополнении к активации некротического и апоптотического каскадов депрессия снижает экспрессию трофических факторов в мозге, которые необходимы для дифференцировки и развития нейронов, а также играют важную роль в функциях зрелого мозга. Гипотетически нарушением нейрорегуляторной функции нейротрофических факторов может объясняться столь частая ассоциация между депрессией и нейродегенеративными заболеваниями, в том числе сосудистой деменцией.
   Каковы же возможности антидепрессивной терапии "сосудистой" депрессии? В настоящее время нет каких-либо специфических терапевтических подходов к "сосудистой" депрессии, выходящих за рамки терапии классической депрессии. Депрессия с дебютом в позднем возрасте характеризуется плохим прогнозом, включая не только малый процент ремиссий, но и развитие осложнений, связанных с соматическими заболеваниями. Кроме того, прогноз депрессии у пожилых людей со структурными изменениями мозга хуже, чем у депрессивных пациентов без структурных изменений мозга. Возможно, эти пациенты нуждаются в дополнительных терапевтических стратегиях.
   Пока неясно, способствует ли профилактическая терапия, направленная на уменьшение факторов риска цереброваскулярного заболевания, улучшению исхода депрессии с дебютом в позднем возрасте, но, безусловно, лечение депрессии улучшает прогноз цереброваскулярного заболевания. Учитывая, что депрессия и тревога независимо ассоциированы с нарушением социальной адаптации больных, антидепрессивная терапия может потенциально улучшить качество жизни больных. Коррекция поведенческих изменений, связанных с депрессией, позволяет пациенту рациональнее проводить превентивную терапию цереброваскулярной недостаточности. Также обсуждается возможность антидепрессантов воздействовать на депрессию через триггерные клеточные механизмы, противостоящие структурным повреждениям мозга.
   Поскольку депрессия потенциально влияет на восстановление после инсульта и в целом на течение цереброваскулярной болезни, лечение антидепрессантами может быть весьма обоснованным. Препаратами первого выбора для лечении депрессии у пожилых лиц, страдающих цереброваскулярной болезнью, являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС обладают наиболее благоприятным спектром переносимости, легко дозируются и, что крайне важно для этой категории пациентов, не влияют на эффективность гипотензивной терапии. Группа СИОЗС представлена пятью препаратами: флуоксетин, пароксетин, эсциталопрам, сертралин и флувоксамин. Флуоксетин редко используется при лечении лиц пожилого возраста, поскольку обладает ярко выраженным активирующим эффектом и может в инициальном периоде лечения спровоцировать или усугубить имеющуюся тревогу. Остальные препараты СИОЗС обладают сбалансированным эффектом в отношении тревоги, уменьшают ее и не вызывают седации или поведенческой токсичности.
   Все представители СИОЗС, помимо блокады обратного захвата серотонина, в значительно меньшей степени блокируют и другие биологические амины. Среди представителей СИОЗС сертралин значительно больше других препаратов блокирует обратный захват дофамина, т. е. является слабым ингибитором обратного захвата дофамина. Эта особенность механизма действия дает сертралину определенные преимущества, особенно при лечении депрессии, ассоциированной с цереброваскулярной болезнью у пожилых людей. Например, сертралин улучшает мыслительные возможности пациента: память, ориентацию в пространстве, обучаемость, счет и др. Трициклические антидепрессанты ухудшают когнитивный статус пациентов за счет седативного и дополнительного холинергического эффекта. Дополнительный эффект сертралина – позитивное влияние на когнитивный статус – позволяет рассматривать этот препарат как весьма перспективный для лечения "сосудистой" депрессии, часто протекающей с нарушением когнитивных функций. СИОЗС, особенно сертралин, эффективны, помимо депрессии, в отношении таких крайне негативных патологических феноменов, как насильственный смех и плач, сопровождающих цереброваскулярную болезнь [12]. Кроме того, у этой категории пациентов наблюдается улучшение сна, облегчается прием пищи, улучшаются возможности коммуникации, повышаются возможности реабилитации. В литературе имеются описания клинических случаев использования сертралина в терапии редчайшего синдрома – баллизма, который в редких случаях может быть осложнением инсульта. Патогенез баллизма сложен и может реализовываться через разные механизмы. Лечение этого синдрома – трудоемкая задача. Сертралин, воздействующий на серотонинергические системы, а также обладающий дофаминергическими эффектами, успешно используется для лечения баллизма. Действие сертралина на симптомы баллизма развивается в течение 48 ч от начала приема. В настоящее время сертралин рассматривается как препарат, альтернативный блокаторам дофаминовых рецепторов при терапии баллизма. Благодаря лучшему спектру переносимости некоторые авторы считают сертралин наиболее предпочтительным лекарством [13].
   Клинический опыт использования сертралина у пациентов пожилого возраста огромен. Проведено значительное количество исследований, в которых подтвержден значительный эффект сертралина в отношении постинсультной депрессии [14, 15]. Более 80% пациентов отмечают регресс симптомов депрессии через 12 нед лечения. Сертралин используется в дозировке 50 мг/сут и в этой дозе хорошо переносится. Улучшение наблюдается в среднем на 13±6-й день лечения. Средняя продолжительность лечения составляет от 12 до 24 нед.   

Литература
1. Lyness JM. The cerebrovascular model of depression in late life. CNS Spectr 2002; 7 (10): 712–5.
2. Devanand DP, Adorno E, Cheng J et al. Late onset dysthymic disorder and major depression in elderly outpatients. J Affect Disord 2004; 78 (3): 259–67.
3. Van Straaten ICW, Scheltens P. Imaging abnormalities and depression in the elderly. Medicographia 2003; 25: 68–71.
4. Kumar A, Schweizer E, Jin Z et al. Neuroanatomical substrates of late-life minor depression. A quantitative magnetic resonance imaging study. Arch Neurol 1997; 54: 613–7.
5. Thomas P, Hazif-Thomas C, Saccardy F, Vandermarq P. Loss of motivation and frontal dysfunction. Role of the white matter change. Encephale 2004; 30 (1): 52–9.
6. Sturm JW, Donnan GA, Dewey HM et al. Determinants of handicap after stroke: the North East Melbourne Stroke Incidence Study (NEMESIS). Stroke 2004; 35 (3): 715–20.
7. Carney RM, Rich M, TeVelde A et al. The relationship between heart rate, heart rate variability and depression in patients with coronary artery disease. J Psychosom Res 1988; 32: 159–64.
8. Navarro V, Gasto C, Lomena F et al. Normalization of frontal cerebral perfusion in remitted elderly major depression: a 12-month follow-up SPECT study. Neuroimage 2002; 16: 781–7.
9. Kusumi I, Koyama T, Yamashita I. Serotonin-stimulated Ca2+ response in increased in the blood platelets of depressed patients. Biol Psychiatry 1991; 30: 310–2.
10. Sapolsky RM. Glucocorticoids and hippocampal atrophy in neuropsychiatric disorders. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 925–35.
11. Lucassen PJ, Muller MB, Holsboer F et al. Hippocampal apoptosis in major depression is a minor event and absent from subareas at risk for glucocorticoid overexposure. Am J Pathol 2001; 158: 453–68.
12. Mukand J, Kaplan M, Senno RG, Bishop DS. Pathological crying and laughing: treatment with sertraline. Arch Phys Med Rehabil 1996; 77 (12): 1309–11.
13. Okun MS, Riestra AR, Nadeau SE. Treatment of ballism and pseudobulbar affect with sertraline. Arch Neurol 2001; 58 (10): 1682–4.
14. Zifko UA, Rupp M, Schwarz S. Sertralin in the treatment of post-stroke depression – results of an open multicenter study. Wien Med Wochenschr 2002; 152 (13–14): 343–8.
15. Murray V, Arbin M, Bartfai A et al. Double-blind comparison of sertraline and placebo in stroke patients with minor depression and less severe major depression. J Clin Psychiatry 2005; 66 (6): 708–16.



В начало
/media/consilium/07_02/129.shtml :: Wednesday, 23-May-2007 12:16:03 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster